Všeobecne lineárna šumivá perorálna dávkovacia forma fentanylu a spôsoby jej podávania

Číslo patentu: E 9537

Dátum: 30.12.2004

Autori: Moe Derek, Habib Walid, Agarwal Vikas

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Fentanyl (reg. č. CAS 437-38-7), N-fenyl-N-1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl-propánamid, a jeho soli, obzvlášť jeho citráty (reg. č. CAS 990-73-8), predstavujú opiáty, kontrolované látky a extrémne silné narkotické analgetiká. Fentanyl a jeho citráty sú V súčasnosti dodávané na trh radom spoločností v mnohých rôznych formách na podávanie. Napr. fentanyl-citrát je dostupný ako injekčná látka alebo perorálna pastilka na tyčinke, ktorá sa predáva pod obchodným názvom ACTIQ®. V publikácii FDA Schválené liečivé prípravky s hodnotením terapeutickej ekvivalencie (tu ďalej uvádzané ako Oranžová kniha) sú uvedené tri patenty, ktoré sa týkajú ACTIQ® patenty USA č. 4 671 953, 4 863 737 a 5 785 989. K dispozícii môže byť aj druhá forma ACTIQ®. Touto formou môže byť lisovaná tableta na tyčinke. Podobne ako pri originálnej pastilke ACTIQ® sa pri tejto forme predpokladá, že má rovnakú rýchlosť dezintegrácie, Tmax a AUC ako pôvodná pastilka. V súlade s tým sa tu o nich bude hovoriť spoločne, okrem toho, kde výslovne nie je uvedené inak alebo ako predpisuje kontext.Prehľad informácií z príbalového letáku pre ACTIQ® predávaného firmou Cephalon, Inc.,145 Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380, ktorý je k dispozícií v príručke Physiciaďs Desk Reference, 57. vyd. 2003 na str. 1184, priamo vyzdvihuje závažnosť postihnutia pacientov,ktorí ich užívajú. Podľa tejto klasifikácie sa ACTIQ® indikuje iba na tíšenie neznesiteľných bolestí u pacientov s malígnym ochorením, ktorí sú už liečení opiátmí a ktorí sú k tejto liečbe tíšiacej trvalé bolesti vyyolané nádorovým ochorením tolerantní. (Id., zvýraznenie v origináli).V klinických štúdiách s ACTIQ® sa neznesiteľné bolesti vyvolané nádorovým ochorením defmovali ako prechodné záchvaty strednej až veľmi silnej bolesti objavujúcej sa u pacientov s nádorovým ochorením, ktorí inak trvale užívajú udržovacie dávky opiátov, ktoré zahŕňajú aspoň 60 mg morña/deň, 50 mikrogramov transdennálneho fentanylu/hod alebo ekvivalentnú analgetickú dávku iného opiátu počas jedného týždňa alebo dlhšie. Pacienti, ktorí dostávajú ACTIQ®, sú teda takí pacienti s náhle sa objavujúcou neznesiteľnou bolesťou, ktorá ich zasiahne,aj keď sú pod stálou liečbou analgetikami. Poskytnutie úľavy od takýchto neznesiteľných bolestíje nevyhnutne spojene s pacientovou bezprostrednou kvalitou života. A pre týchto pacientov môžebyť poskytnutie úľavy od neznesiteľných bolestí jedinou vecou, ktorú im môže medicína ponúknuť.Ako pri mnohých ďalších záležitostiach, je V medicíne stále čo zlepšovať. Fentanyl je drahý liek, ktorý stojí výrobcu až 100 US dolárov na gram alebo viac. Aj ked cena nepochybne nie je prvoradým problémom, je treba brať do úvahy aj náklady na liečbu. Formulácia, ktorá umožňuje znížiť množstvo fentanylu by mohla viesť k celkovému zníženiu nákladov na pacientovu liečbu.Ďaleko dôležitejšie je to, že zníženie dávky tohto silného opiátu a pritom dosiahnutie úspešného utlmenia neznesiteľnej bolesti u pacientov s nádormi má ďalekosiahle a žiaduce dôsledky pri celkovej starostlivosti o pacienta. Agonisty -receptorov pre opiáty, vrátane fentanylu, vyvolávajú respíračnú depresiu závislú od dávky. K závažnej alebo fatálnej respiračnej depresii môže dôjsť u citlivých pacientov aj pri doporučených dávkach. Ako je to aj pri iných silných opiátoch, fentanyl bol u jedincov s intolerancoiu k opiátom spájaný s prípadmi závažnej a fatálnej respiračnej depresie. Východisková dávka ACTIQ® použitá na liečbu epizodickej neznesiteľnej bolesti u pacientov s nádorovým ochorením by teda mala byť 200 mikrogramov a u každého pacienta by mala byť uskutočnená individuálna titrácia, aby dostal zodpovedajúcu dávku analgetika s minimálnymi vedľajšími účinkami. A tieto vedľajšie účinky, dokonca aj tie, ktoré nie sú život ohrozujúce, môžu byť významné.Okrem toho môže fentanyl ako -opiátový agonista vyvolať závislost a toleranciu. Závislosť od lieku sama o sebe nepredstavuje u tohto typu pacientov s nádorovým ochorením problém. Fentanyl sa však môže tiež použiť na liečbu iných typov bolesti. Pri týchto liečebných protokoloch môže závislosť a tolerancia predstavovať závažné problémy. Navyše pacienti s nádormi berú obyčajne veľké množstvo liekov. Čím ďalej môžu brať nižšie množstvá liekov, tým lepšie.Patent USA č. 6 200 604, ktorý bol zverejnený 13. marca 2001 firmou CIMA LABS INC.,10000 Valley View Road, Eden Prairie, MN 55344, uvádza ako príklad dve forrnulácie fentanylu,z ktorých každá obsahuje 36 šumivej zložky a 1,57 miligramov soli fentanylu. Pozri jeho príklad I, stĺpec 5, r. 60 až stĺpec 6, r. 30. Patent 604 opisuje použitie šumivosti ako jedného z prostriedkov na zlepšenie penetrácie s cieľom lepšej perorálnej absorpcie lieku. Pozri tiež patenty USA č. 6 759 059 a 6 680 071. Pozri tiež Brendenberg, S., 2003 New Concepts in Administrationof Drugs in Tablet Form Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for RapidAbsorption, a Presentation of an lndividualized Dose Administration System, Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensíve Summaríes of Uppsala Díssertatíons from the Faculty of Pharmacy,287, 83 pp. Uppsala ISBN 91-554-5600-6.Ak by bolo možné dosiahnuť zníženie dávok fentanylu, ktoré by však zaistili podobnú úľavu od bolesti, pacienti by mohli získať podobný účinok s oveľa nižšími množstvami lieku,s nižšími nákladmi a nižším rizikom vedľajších účinkov. Zlepšenie aplikácie fentanylu je tedaPredložený vynález sa týka perorálne dezintegrovateľnej/rozpustnej dávkovej formy,spôsobov prípravy týchto dávkových foriem, spôsobov použitia týchto dávkových foriem na utlmenie bolesti a na prípravu lieku, pričom fentanyl, alebo jedna alebo viac jeho farmaceutický prijateľných solí (pokiaľ sa tu zmieňuje fentanyl, ide o všetky jeho farmaceutický prijateľné soli okrem prípadov, keď z kontextu vyplýva inak), sa podáva perorálne v dávkach, ktoré obsahujú aspoň o 45 menej fentanylu ako súčasne dostupné nešumivé lízankové formulácie (tobolky aj lisované tablety). Napriek nižšej dávke by tieto perorálne dezintegrovateľné dávkové formy podľa tohto vynálezu mali mať Cmax porovnateľnú s inými dávkovými formami obsahujúcimi oveľa viac, napr. asi dvakrát toľko tohto liečiva. Porovnateľná v tomto kontexte znamená to, že Cmax dávkovej formy tohto vynálezu je okolo 75 Cmax prípravku ACTIQ®, ktorý obsahuje dvakrát toľko fentanylu. Pokiaľ by sa teda porovnala 400 mikrogramová tableta podľa tohto vynálezu so 400 mikrogramovou lízankou ACTIQ®, a obidve tieto formy sa porovnali s 800 míkrogramovou lízankou ACTIQ®, tableta podľa tohto vynálezu by mala Cmax, ktoré je aspoň 75 až 125 Cmax 800 mikrogramovej formulácie ACTIQ®. 400 mikrogramová formulácia ACTIQ® by mala oveľa nižší Cm To platí pre dávky do okolo 800 mikrogramov v závislosti od hmotnosti voľnej fonny fentanylu. Treba si všimnúť, že okolo v tomto kontexte (dávky) znamená i 10 . Okolo 100 až okolo 800 g je teda 90 až 880 g. Výhodnejšie môže porovnateľná v kontexte tohto vynálezu tiež znamenať, že Cmx dávkovej formy tohto vynálezu je medzi 80 a 120 Cmax prípravku ACTIQ®, ktorý obsahuje dvojnásobnú hmotnosť fentanylu. To sa dá tiež označiť ako veľmi porovnateľná. Ešte výhodnejšie môže porovnateľná v kontexte tohto vynálezu tiež znamenať, že Cmax dávkovej formy tohto vynálezu je medzi 85 a 115 Cmax prípravku ACTIQ®, ktorýobsahuje dvojnásobnú hmotnosť fentanylu. To sa tiež dá označiť ako veľmi vysoko porovnateľná.Dávková (líeková) forma podľa predloženého vynálezu zahŕňa 90 až 880 mikrogramov fentanylu, vypočítaných ako voľná báza fentanylu alebo ekvivalentné množstvo jej soli, dvojicu šumivých látok V množstve 5 až 85 hmotnostných dávkovej formy, látku upravujúcu pH v množstve 0,5 až 25 hmotnostných dávkovej formy, škrobový glykolát V množstve 0,25 až 20 hmotnostných dávkovej formy a manitol, pričom táto dávková forma je vhodná na podávanie fentanylu cez sliznicu pacienta podaním ústami (bukálne), na ďasno (gingiválne) alebo pod jazykDávková forma podľa predloženého vynálezu na použitie pri tlmení bolesti zahŕňa 90 až 880 mikrogramov fentanylu, vypočítaných ako voľná báza fentanylu alebo ekvivalentné množstvo jej soli, dvojicu šumivých látok, látku upravujúcu pH, pričom táto látka je vybraná a poskytnutá v množstve schopnom zaistiť zmenu lokálneho pH o aspoň 0,5 jednotky pH, manitol a škrobový glykolát, pričom táto dávková forma je vhodná na prenos fentanylu cez ústnu sliznicu pacienta podaním ústami, na ďasno alebo pod jazyk a schopná zaistiť pomer Cmx voči dávke medzi 2,0 a 4,0 pikogramov/ml/mikrogram, pričom táto dávková forma sa má udržať v tesnom kontakte s ústnou sliznicou po dobu potrebnú na prenesenie terapeuticky účinného množstva fentanylu cez ústnu sliznicu.Spôsob prípravy tablety na podávanie fentanylu ústami, na ďasno alebo pod jazyk podľa predloženého vynálezu zahŕňa kroky poskytnutie fentanylu alebo jeho soli V množstve medzi 90 a 880 mikrogramami na dávku meranom ako báza fentanylu, alebo ekvívalentné množstvo jej soli,poskytnutie dvojice šumivých látok v množstve 5 až 85 hmotnostných dávkovej formy, látky upravujúcej pH v množstve 0,5 až 25 hmotnostných dávkovej formy, škrobového glykolátu v množstve 0,25 až 20 hmotnostných dávkovej formy a plnivo v množstve medzi 10 a 80 hmotnostných dávkovej formy, pričom toto plnivo zahŕňa manitol zmiešanie uvedeného fentanylu, dvojice šumivých látok, látky upravujúcej pH, škrobového glykolátu a plniva a lisovanie takto vzniknutej zmesi do aspoň jednej tablety.Perorálna dávková forma V kontexte predloženého vynálezu výhodne vylučuje lízankové pastilky, ako je ACTIQ®, a miesto toho zahŕňa perorálne dezintegrovateľné rozpustné tablety,kapsuly, tobolky, gély, krémy, vrstvy a pod. Výhodne sú týmito dávkovými formami šumivetablety. Tieto môžu navyše zahŕňať látku, ktorá upravuje pH a dezintegračné činidlo. Obyčajne sa

MPK / Značky

MPK: A61K 9/46, A61K 9/20

Značky: podávania, dávkovacia, lineárna, všeobecné, spôsoby, fentanylu, forma, šumivá, perorálna

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/55-e9537-vseobecne-linearna-sumiva-peroralna-davkovacia-forma-fentanylu-a-sposoby-jej-podavania.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Všeobecne lineárna šumivá perorálna dávkovacia forma fentanylu a spôsoby jej podávania</a>

Podobne patenty