Protilátky proti interleukínu-10

Číslo patentu: E 6202

Dátum: 09.11.2004

Autor: Presta Leonard

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa vo všeobecnosti týka protilátok špecifických proti interIeuklnu~ 10 (IL-10) a ich použitia. Konkrétnejšie sa vynález týka humanizovaných protilátok, ktoré rozoznávajú humánny IL-10 a modulujú jeho aktivitu, najmä pri autoimunitných poruchách.0002 Interleukín-10 (lL-10), ktorý bol najprv známy ako faktor inhibujúci syntézu cytokínu alebo CSIF, je účinným imunomodulátorom hernatopoetických buniek, najmá imunitných buniek. lL-10 produkujú bunky, ako naprlldad Th 2 bunky. B bunky, keratinocyty, monocyty alebo makrofágy. Pozri napr. Moore a spol., Annu. Rev. lmmunol. 11165 (1993). IL-10 inhibuje aktiváciu a efektorové funkcie množstva buniek, ktoré zahŕňajú T bunky, monocyty amakrofágy. IL-10 konkrétne inhibuje syntézu cytokinov, vrátane lL-1, IPM a TNF,prostrednictvom buniek, akými sú napríklad Th 1 bunky, prirodzené zabijačské bunky, monocyty a makrofágy. Pozri napr. Fiorentina a spol., J. Exp. Med., 1702081-2095 (1989) Fiorentino a spol., J. lmmunol. 14623444(1991 ) Hsu a spol., Int. lmmunol. 4563 (1992) Hsu a spol., lnt. lmmunol. 4563 (1992) DAndrea a spol., J. Exp. Med. 178 1041 (1993) de Waal Malefyt a spol., J. Exp. Med. 174915 (1991) Fiorentino a spol., J. lmmunol. 14713815 (1991).0003 Viaceré rôzne patogény, najmä intracelulárne patogény, vyvolávajú produkciu lL-10, aby spomalili alebo úplne odstavili efektívne odstraňovanie patogénu prostredníctvom imunitnej reakcie. Moore a spol., Annu. Rev. lmmunol. 112165 (1993). Naprlldad v krvných lymfocytoch od pacientov s HlV, leprou alebo tuberkulózou sú periférne krvné lymfocyty typicky anergické alebo nereagujú in vitro, keď sú vystavené patogénu. Avšak neutralizácia IL-10 u týchto buniek demonštrovala, že je v nich prítomná aktívna efektorová reakcia, tzn. Th 1 reaktivita. Takže sa verí, že patogén si efektívne uzurpuje lL-10, aby napomáha svojmu infekčnému štádiu. 0004 lL-10 je asocíovaný aj s autoimunitou in vivo. Autoimunita je výsledkom vývoja autoprotilátok, autoreaktlvnych T buniek alebo nejakej ich kombinácie, ktoré sú zacielené na normálne tkanivo. Jedným príkladom autoimunitného ochorenia je systémový Iupus erythematosus (SLE), chronická reumatická choroba, pri ktorej sa zapaluje spojivové tkanivo v celom tele. Autoprotilátky, ktoré atakujú normálne tkanivo tela, ako keby to bolo tkanivo prichádzajúce zvonku, vedú ku charakteristíckému zápalu. Hoci presná príčina nie je plne pochopená,výskumnlci veria, že má tak genetickú, ako aj environmentálnu zložku. Konkrétne pre SLE je charakteristická B-bunková hyperaktivita a prítomnost rôznych autoprotilátok. Typicky sú u pacientov so SLE zvýšené lgG autoprotilátky reaktívne voči dvojvláknovej DNA (lgG anti-dsDNA abs). 60 až 70 SLE pacientov produkuje lgG anti-dsDNA abs, z ktorých niektoré sú nefrotoxické. SLE má desatnásobne vyššiu prevalenciu u žien ako u mužov, so symptómami v rozsahu od tvárových vyrážok po ínvaliditu a potenciálne život ohrozujúcu dysfunkciu orgánov. Rozvinúf sa môže v akomkolvek veku, ale najbežnejšie u mladých dospelých.0005 Množstvo štúdií podporuje určitú rolu IL-10 v patológii asociovanej so SLE. Napríklad zatial čo lL-1 O sa typicky neprodukuje vbunkách bez vhodnej stimulácie, tak B bunky, ako aj makrofágy od SLE pacientov spontánne produkujú vysoké hladiny IL-10 in vitro. Uorente, a spol., Arthritis Rheum. 402249-60 (1997). Vo viacerých štúdiách výskumníci demonštrovali koreláciu medzi sérovými hladinami IL-10 a aktivitou ochorenia. Okrem toho tak in vivo, ako aj in vitro štúdie demonštrovali, že blokovanie lL-10 produkcie môže zlepšit klinické manifestácia SLE. Pozri napr. González-Amara, a spol. J. Autoimmunity 11395-402 (1998).0006 Doteraz sa jedna z manifestácii SLE, Iupus nefritis. lieči prostredníctvom užívania imunosupresivnych terapii. napr. kortikosteroidov a cyklofosfamidov. Hoci sú tieto terapie účinné, sú nešpeciñcké a dochádza pn nich k podstatným toxicitám. ktoré bránia dlhodobej terapii. Takže špeciñcké neutralizujúce protilátky by mohli byt účinnými antagonistami IL-10, pričom by umožňovali odstránenie supresivnyoh účinkov IL-10, a zároveň by nemali vplyv na zvyšok imunitnej reakčnej siete.DE 19529 026 opisuje myšacie protilátky proti IL-10.Najvýznamnejším obmedzením pn užívaní terapeuückých protilátok ako terapeutického agens in vivo je imunogénnost protilátok. Keďže väčšina monoklonálnych protilátok je odvodených z hlodavcov, ich opakované užívanie ľudmi vedie ku generovaniu imunitnej reakcie voči terapeutickej prctilátke. Takáto imunitná reakcia vedie minimálne k strate terapeutíckej účinnosti a prinajhoršom k potenciálne fatálnej anafylaktickej reakcii. Počiatočné snahy redukovat imunogénnost hlodavčich protilátok zahŕňali produkciu chimérnych protilátok,v ktorých boli myšacie variabilné oblasti fúzované s humánnymi konštantnými obIastami. Liu a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 843439 (1987). Avšak u myši, ktorým boli injektcvané hybridy humánnych variabilných oblastí a myšacích konštantných oblastí, sa vyvinula silná anti-protilátková reakcia nasmerovaná proti humánnej variabilnej oblasti, čo naznačuje, že retencía celej hlodavčej Fv oblasti vtakýchto chimémych protilátkach ešte stále može viesť k neželanej imunogénnosti u pacientov.0007 Vo všeobecnosti sa verí, že slucky komplernentaritu deterrninujúcich oblastí (CDR) variabilných domén zahŕňajú vázobné miesto protilátkových molekúl. Preto sa ako další pokus o ešte väčšiu minimalizáciu hlodavčich sekvencií zaštepili hlodavčíe CDR slučky do humánnych kostier (tzn. numanizácia). Jones a spol.,Nature 321522 (1986) Verhoeyen a spol., Science 2391534 (1988). Avšak výmeny CDR slučiek nie vždy vedú k protilátke s rovnakými vázobnými vlastnosťami ako má pôvodná prctílátka. Na zachovanie antigénovej väzobnej afinity vhumanizovaných protilátkach sú nutné aj zmeny vkostrových zvyškoch (FR), ato vo zvyškoch podieíajúcich sa na podpore CDR slučky. Kabat a spol., J. lmmunol. 14721709 (1991). Hoci bolo.2 publikované používanie CDR štepenia azachovanie kostrových zvyškov vmnožstve humanizovaných protilátkových konštruktov, je ťažké predpokladať, či konkrétna sekvencia bude viesť k protilátke s požadovanými väzobnými a niekedy bíologickými vlastnosťami. Pozri napr. Queen a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8610029(1989), Gorman a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 884181 (1991), a Hodgson,Bio/Technology 92421 (1991). Okrem toho väčšina predchádzajúcich štúdií využíva rozličné humánne sekvencia pre zvieracie ľahké a ťažké variabilné sekvencie, a tým je možnosť predpovedať na základe týchto štúdií otázna. Boli použité sekvencie známych protilátok, typickejšie tých protilátok, ktoré majú známe röntgenové štruktúry. protilátok NEW a KOL. Pozri napr. Jones a spol., supra Verhoeyen a spol., supra a Gorman a spol., supra. Presné sekvenčné informácie boli zverejnené len pre niekolko humanizovaných0008 Predložený vynález sa týka humanizovaných rekombinantných protilátkových molekúl, ktoré viažu lL-10 alebo jeho fragmenty. ktoré zahŕňajúnajmenej jednu variabilnú oblasť protilátkového ľahkého reťazca, alebo jej väzobný fragment, zahŕňajúca polypeptid majúci variabilnú oblasť zo SEQ ID N 024 anajmenej jednu variabilnú oblasť protilátkového ťažkého reťazca alebo jej väzobný fragment, zahŕňajúca polypeptid majúci variabilnú oblasť zo SEQ lD N 09.0009 Protilátky môžu dalej zahŕňať konštantnú oblasť ťažkého reťazca, pričom konštantné oblasť ťažkého reťazca zahŕňa konštantnú oblasť y 1, v 2, 73 alebo 74 humánneho ťažkého reťazca, alebo ich variant0010 vynález poskytuje aj izolované nukleové kyseliny kódujúca príslušné polypeptidy, ako aj expresné vektory zahŕňajúca nukleokyselinové sekvencia operatívne spojené s kontrolnými sekvenciami rozoznávanými hostiteľskou bunkou, ktorá je transfekovaná vektorom, a hostiteIskú bunku obsahujúcu tieto vektory.0011 Podla jedného aspektu sa tieto hostiteľské bunky môžu použit v spôsoboch výroby polypeptidu, pričom tieto spôsoby zahŕňajú kultivovanie hostiteIskej bunky in vitro v podmienkach, v ktorých sa exprimuje nukleokyselinové sekvencia, čím sa produkuje polypeptid, a izoláciu polypeptidu z hostitelskej bunky.0012 V ďalšom aspekte vynález poskytuje kompozície zahŕňajúce protilátku, alebo jej väzobný fragment, vkombinácii sfarmaceuticky prijateľným nosičom alebo nedidlom, pričom protilátkou je vyššie definovaná0013 Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje použitie protilátky špecifickej voči lL-10, alebo jej vazobného fragmentu, vmnožstve účinnom na blokovanie biologickej aktivity IL-10, na výrobu lieku na suprimovanie imunitnej reakcie uhumánneho subjektu. pričom protilátkou je vyššie definovaná protilátka, a subjekt má systémový lupus erythematosus alebo lupus nephritis.V 0014 Vjednom uskutočnení vyššie oplsané protilátky obsahujú aj konštantnú oblasť ťažkého reťazca, pričomtáto zahŕňa konštantnú oblasť y 1, y 2, 73 alebo v 4 humánneho ťažkého reťazca, alebo ich variant. V jednom uskutočnení vyššie oplsané protilátky obsahujú aj konštantnú oblast ľahkého reťazca, pričom táto zahŕňa konštantnú oblasť Iambda alebo kappa humánneho ľahkého reťazca. V niektorých uskutočneniach je väzobným fragmentom týchto protilátok protilátkový fragment vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje Fab, Fab,Fab-SH, Fv, scFv, F(ab)2 a diabody.0015 Poskytnutá je tu aj kompozicia obsahujúca protilálku, alebo jej väzobný fragment, vkombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom, pričom protilátkou jejedna z vyššie opísaných protilátok. 0016 Ďalej je tu poskytnutá izolovaná nukleová kyselina kódujúca polypeptid vyššie opísaných protilátok. Poskytnutý je tu aj expresný vektor zahŕňajúci izolovanú nukleokyselinovú sekvenciu operatívne spojenú s kontrolnými sekvenciami, ktoré sú rozoznávané hostiteľskou bunkou transfekovanou vektorom. Ešte je tu poskytnutý aj spôsob produkcie polypeptidu, ktorý zahŕňa kultivovanie hostiteIskej bunky obsahujúcej Vektor vpodmienkach, pri ktorých sa táto nukleokyselinové sekvencia exprimuje, atým sa produkuje polypeptid,a izoláciu polypeptídu z hostitelskej bunky.0017 Poskytnutá je tu aj izolovaná nukleokyselinové sekvencia kódujúca protilátku špecítickú voči IL-10 zahŕňajúca ľahký reťazec majúci nukleokyselinovú sekvenciu SEQ ID N 0219 a ťažký reťazec majúci nukleokyselinovú sekvenciu SEQ lD N 0120. Vďalších uskutočneniach má ľahký reťazec v American Type Culture Collection (ATCC) depozitné číslo PTA-5923 a ťažký reťazec má v ATCC depozitné číslo PTA-5922. 0018 Poskytnutá je tu aj izolovaná nukleokyselinová sekvencia kódujúca protilátku špeciiickú voči lL-10, ktorá zahŕňa ľahký reťazec majúci nukleokyselinovú sekvenciu SEQ ID N 0121, aťažký reťazec majúci nukleolo/selínovú sekvenciu SEQ lD N 0122. Vdalšíd uskutočneniach má ľahký reťazec V ATCC depozitné číslo PTA-5925 a ťažký reťazec má v ATCC depozitné číslo PTA-5924.0019 Poskytnutá je tu aj izolovaná nukleokyselinové sekvencia kódujúca väzobný fragment protilátky kčdovanej vyššie uvedenými nukleokyselinovými sekvenciami. Vjednom uskutočnení je väzobným fragmentom protilátkový fragment vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje Fab, Fab, Fab-SH, Fv, scFv a F(ab)2.Prehľad obrázkov na výkresoch0020 Obrázok 1 A znázorňuje priradenie čísel zvyškov anumerických skóre do sekvencia potenciálnej akceptorovej zárodočnej línie, vo vzťahu k variabilnému lahkému reťazcu anti-humánnej IL-10 protilátky, 12 GB.0021 Obrázok 1 B znázorňuje priradenie čísel zvyškov a numeriokých skóre do sekvencie potenciálnej akceptorovej zárodočnej línie, vo vzťahu k variabilnému ťažkému reťazcu anti-humánnej lL-10 protilátky, 12 G 8. 0022 Obrázok 1 C znázorňuje priradenie čísel zvyškov a numeríokých skóre do sekvencie potenciálnej akceptorovej zárodočnej línie, vo vzťahu k variabilnému ľahkému reťaze. anti-humánnej lL-10 protilátky, 11 D 8. 0023 Obrázok 1 D znázorňuje priradenie čísel zvyškov a numerických skóre do sekvencie potenciálnej akceptorovej zárodočnej linie, vo vzťahu k variabilnému ťažkemu reťazcu anti-humánnej lL-10 protilátky, 12 D 8. 0024 Obrázok 2 A znázorňuje koncentračný časový profil pre 12 GB protilátku podávanú i.v., ako je opísané v príklade lll.0025 Obrázok 2 B znázorňuje koncentračný časový profil pre 12 G 8 protilátku podávanú s.c., ako je oplsané v príklade IIl.0026 Obrázok 3 A ilustruje, že podávanie humanizovanej anti-IL-10 protilátky, SCH 708980, poskytuje rezistenciu voči infekcii s Leishmania major u lL-10 transgénnych myší. Infekcia sa stanovoval prostrednictvom merania opuchu chodidlá s posuvným meradlom v uvedených časoch. 12 GB protilátka sa podávala ako je opísane v príklade Vl.0027 Obrázok 3 B ilustruje, že podávanie potkanej anti-IL-10 protilátky, 12 G 8, poskytuje rezistenciu voči infekcii s Leishmania major u IL-10 transgénnych myší. Infekcia sa stanovoval prostredníctvom merania opuchu chodidla s posuvným meradlom v uvedených časoch. 12 GB protilátka sa podávala ako je opísanéPodrobný opis gnálezu 0028 Kvôli jasnosti opisu, a nie ako obmedzenie, je podrobný opis vynálezu rozdelený na nasledujúce časti.0029 Pokiaľ nie je deñnované inalç všetky technické avedecké termíny, tak ako sa tu používajú, majú rovnaký význam, ako ich bežne chápe priemerný odborník v oblasti, do ktorej spadá tento vynález. Ak definícia uvedená v tejto časti je v rozpore alebo sa inak nezhoduje s deñníciou uvedenou v patentoctl, prihláškaclw,zverejnených prihláškach a iných publikáciách, ktoré sú tu zahrnuté prostredníctvom ich citácie, má definícia uvedená v tejto časti prednosť pred deñnlciou, ktorá je začlenená v citácii.0030 Ak sa pri vymenúvaní používa podstatné meno vjednotnom čísle (s členom .a alebo an), znamená to, že ide o najmenej jedno alebo jedno alebo viac.0031 Tak ako sa používa tu, znamená výraz protilátka akúkoľvek formu protilátky alebo jej fragmentu, ktorá vykazuje požadovanú biologickú aktivitu, Takže sa používa v najširšom zmysle a špeciñcky zahŕňa monoklonálne protilátky (vrátane kompletných monoklonálnych protilátok), polyklonálne protilátky, multišpeciñcké protilátky (napr. bíšpecitické protilátky) a protilátkové fragmenty, pokial vykazujú požadovanú biologickú aktivitu.0032 Tak ako sa používajú tu, výrazy IL-10 viažuci fragment alebo jeho viažuci fragment zahŕňajú fragment alebo derivát protilátky, ktoré si stále vpodstate zachovávajú svoju biologickú aktivitu, ktorou je inhibovanie lL-10 aktivity. Takže výrazy protilátkový fragment alebo IL-10-viažuci fragment označujú časť kompletnej protilátky, vo všeobecnosti jej antigén viažucu oblasť alebo variabilnú oblasť. Príklady protilátkových fragmentov zahŕňajú Fab, Fab, F(ab)g a Fv fragmenty diabody lineáme protilátky jedno reťazcové protilatkové molekuly, napr. sc-FV a multišpecifické protilátky vytvorené z protilátkových fragmentov. Typicky si vázobný fragment alebo derivát zachováva najmenej 50 svojej IL-10 inhibičnej aktivity. Výhodne si väzobný fragment alebo derivát zachováva najmenej 60 , 70 , 80 , 90 , 95 , 99 alebo 100 svojej IL-10 inhibičnej aktivity. Do úvahy prichádza aj to, že lL-10 vázobný fragment môže zahŕňať konzervatívne aminokysellnové substitúcie, ktoré podstatne nemenia jeho biologickú aktivitu.0033 Tak ako sa používa tu, označuje výraz monoklonálne protilátka protilátku získanú zpopulácie vpodstate homogénnych protilátok, tzn., že jednotlivé protilátky, ktoré populácia obsahuje, sú identické s výnimkou možných prirodzene sa vyskytujúcich mutácil, ktoré môžu byť prítomné v minoritných množstvách. Monoklonálne protilátky sú vysoko špecifické, sú nasmerované proti jedinému antigénnemu epitopu. Na rozdiel od toho, bežné (polyklonálne) protilátkové prípravky typicky zahŕňajú množstvo rôznych protilátok nasmerovaných proti (alebo špeciñckýoh pre) odlišné epitopy. Prídavné meno ,monoklonálny označuje charakter protilátky, teda to, že je získaná zvpodstate homogénnej populácie protilátok, anemá byt považované ako detinujúce produkciu protilátky akýmkoľvek konkrétnym spôsobom. Napríklad monoklonálne protilátky na použitie v predloženom vynáieze môžu byť vyrobené hybridómovou metódou, ktorú po prvýkrát opísal Kohler a spol., Nature 256 495 (1975), alebo môžu byt vyrobené rekombinantnými DNA metódami(pozri napr., US. Pat. č 4816567), Monoklonálne protilátky sa tiež dajú aj izolovat z fágových protilátkových knižníc s použitím techník opísaných napriklad v Clackson a spol., Nature 352 624-628 (1991) a Marks a spol., J. Mol. Biol. 222 581-597 (1991).0034 Monoklonálne protilátky tu konkrétne zahŕňajú aj ,chimérnď protilátky (imunoglobuliny), v ktorých je časť ťažkého a/alebo ľahkého reťazca identioká alebo homologická so zodpovedajúcimi sekvenciami v protilatkach odvodených od určitého druhu alebo patriacich do určitej triedy alebo podtriedy protilátok, pričom zvyšok reťazca (reťazcov) je identický alebo homologický so zodpovedajúcimi sekvenciami vprotilátkach odvodených z iného druhu alebo patriacich do inej triedy alebo podtriedy protilátok, ako aj fragmenty takýditoprotilátok, pokiaľ vykazujú požadovanú biologickú aktivitu (US patent č. 4816567 a Morrison a spol., Proc.0035 Tak ako sa používajú tu, označujú výrazy ,jednoreťazcová Fv alebo scFv protilátka protilátkovéfragmenty zahŕňajúce VH a VL domény protilátky, pričom tieto domény sa nachádzajú vjedinom poly peptidovom reťazci. Vo všeobecnosti Fv polypeptid dalej zahŕňa polypeptidový spojovnik medzi VH a VLdoménami, ktorý umožňuje, aby sFv vytvorila štruktúru potrebnú pre naviazanie antigénu. Prehľad sFvjeuvedený v Pluckthun, THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES, zv. 113, Rosenburg and0036 Tak ako sa používa tu, výraz diabodies označuje malé protilátkové fragmenty s dvoma antigén viažucimi miestami. ktoré zahŕňajú variabilnú doménu ťažkého reťazca (VH) spojenú s variabilnou doménouľahkého reťazca (Vi.) v rovnakom polypeptidovom reťazci (va-VL). Použitím spojovnlka, ktorý je príliš krátky na to, aby umožnil párovanie medzi týmito dvoma doménami na rovnakom reťazci, sú domény nútené párovať sa s komplementárnymi doménami na inom retazci a vytvárať dve antigén viažuce miesta. Diabodies sú podrobnejšie opisané napr. v EP 404097 W 0 93/11161 a Hollinger a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 900037 Tak ako sa používa tu, výraz ,humanizovaná protilátka označuje formy protilátok, ktoré obsahujú sekvencie z nehumánnyoh (napr. myšaclch) protilátok, ako aj z humánnyoh protilátok Takéto protilátky sú chimérnymi protilátkami, ktoré obsahujú minimálnu sekvenciu odvodenú z nehumánneho imunoglobulinu. Vo všeobecnosti bude humanizovaná protilátka zahŕňať vpodstate kompletnú najmenej jednu, atypicky dve,variabilnú (variabilné) doménu (domény), vktorej všetky alebo vpodstate všetky hypervariabilné slućky zodpovedajú hypewanabilným slučkám nehumánneho imunoglobullnu avšetky alebo v podstate všetky FR oblasti sú humánnymi imunoglobulínovými sekvenciami. Humanizované protilátka môže voliteľne zahŕňať aj aspoň časť imunoglobullnovej konštantnej oblasti (Fc), typicky z konštantnej oblasti humánneho imunoglobulínu.0038 Tak ako sa používa tu, výraz ,hypervariabilná oblast označuje aminokyselinové zvyšky protilátky, ktoré sú zodpovedné za viazanie antigénu. Hypervariabilná oblasť zahŕňa aminokyselinové zvyšky z komplementaritu determinujúcej oblasti alebo CDR (tzn. zvyšky 24-34 (L 1), 50-56 (L 2) a 89-97 (L 3) vo variabilnej doméne ľahkého reťazca a zvyšky 31-35 (H 1), 50-65 (H 2) a 95-102 (H 3) vo variabilnej doméne ťažkého reťazca Kabal a spol., Sequences of Proteins of Immunological interest, 5. vyd. Public Health Service, National Institutes of Health. Bethesda, Md. (1991. a/alebo zvyšky z hypervariabilnej slučky (tzn. zvyšky 26-32 (L 1), 50-52 (L 2) a 91-96 (L 3) vo variabilnej doméne ľahkého reťazca a 26-32 (H 1), 53-55 (H 2) a 96-101 (H 3) vo variabilnej doméne ťažkého reťazca Chothia a Lesk, J. Mol. Biol. 196 901-917 (1987. Tak ako sa používajú tu, znamenajú výrazy kostrové alebo FR zvyšky tie zvyšky variabilných domén, ktoré nie sú zvyškami hypervariabilnej oblasti, tu deñnovanými ako CDR zvyšky.0039 Tak ako sa používa tu, znamená výraz konzervatívna substitúcia také substitúcia aminokyselín, ktoré sú zname priemernému odborníkovi v oblasti a môžu byť realizované vo všeobecnosti bez zmeny biologickej aktivity výslednej molekuly. Priememému odbomlkovi v oblasti je zrejmé, že vo všeobecnosti jedno-aminokyselinové substitúcie v neesenciálnych oblastiach polypeptidu podstatne nemenia biologickú aktivitu (pozri napr. Watson, a spol., Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., str. 224 (4. vydanie 1987. Takéto prllladné substitúcie sa výhodne realizujú v súlade so substitúciami uvedenými v nasledujúcejTabuľka 1 Pôvodný zvyšok Konzervatívna substitúciaAla (A) Gly Ser Arg (R) Lys Asn (N) Gin His Cys (C) Ser Gin (Q) Asn Giu (E) Asp Gly (G) Ala Pro His (H) Asn GinIle (I) Leu Val Leu (L) lie Val Lys (K) Arg Gin Giu Met (M) Leu Tyr lie Phe (F) Met Leu Tyr Ser (S) Thr Thr (T ) Ser

MPK / Značky

MPK: C07K 16/18, G01N 33/68, C07K 16/46

Značky: proti, interleukínu-10, protilátky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/55-e6202-protilatky-proti-interleukinu-10.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Protilátky proti interleukínu-10</a>

Podobne patenty