5-Substituované chinazolinónové deriváty ako protinádorové látky

Číslo patentu: E 12257

Dátum: 25.09.2007

Autori: Man Hon-wah, Muller George

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Poskytnuté sú tu 5 ~substituované chinazolinónové deriváty. Opisujú sa tiež farmaceutické prostriedky. zahrnujúce zlúčeniny a použitia na liečbu, prevenciu a riadenie rozličných ochorení.0002 Rakovina sa primáme charakterizuje nárastom počtu abnormálnych buniek odvodených od daného normálneho tkaniva, napadnutlm susedných tkanív týmito abnormálnymi bunkami, alebo šírením nádorových buniek lymfaticky alebo krvou do regionálnych lymfatických uzlln a do vzdialených miest (metastázy). Klinické dáta a štúdie molekulárnej biológie índikujú, že rakovina je multikrokový proces, ktorý začína menšími preneoplastickými zmenami, ktoré môžu za istých podmienok postúpiť do neoplázii. Neoplasticltá lézia sa môže vyvinúť klonovo a môže rozvíjať narastajúcu kapacitu na inváziu. rast, metastázovanie a heterogenitu, najmä v podmienkach, v ktorých nádorové bunky unikajú imunitnému dozoru hosütela. Roitt, l, Brostoff, J a Kale, D.,Immunology, 17.1 - 17.12 (3. vydanie, Mosby, St. Louis, Mo., 1993).0003 Existuje enormné množstvo rakovln, ktoré sú detailne oplsané v medicínskej literatúre. Príklady zahrnujú rakovinu pľúc hrubého čreva, konečnika, prostaty, prsníka, mozgu a čriev. Výskyt rakoviny neustále stúpa s vekom celkovej populácie, s vývojom nových druhov rakoviny a nárastom citlivej populácia (napr. ludia infikovanl AIDS alebo ľudia nadmerne vystavení slnečnému žiareniu). Avšak možnosti liečby rakoviny sú obmedzené. Napríklad v prípade rakoviny krvi (napr. mnohopočetný myelóm) je dostupných málo liečebných možností, obzvlášť, ked nezaberá konvenčná chemoterapia a nie je možná transplantácia kostnej drene. Existuje preto obrovský dopyt po nových metódach a prostriedkoch, ktoré sa môžu použiť na liečbu pacientov s rakovinou.0004 Množstvo typov rakoviny sa spája s tvorbou nových krvných ciev, procesom známym ako angiogenéza. Boli objasnené mnohé z mechanizmov, týkajúcich sa angiogenézy vyvolanej tumorom. Najpriamejším ztýchto mechanizmov je sekrécia cytoklnov s angiogenetickými vlastnosťami tumorovými bunkami, Príklady týchto cytoklnov zahrnujú kyslý a zásaditý tibroblastický rastový faktor (a,b-FGF), angiogenín, vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) a TNF-o. Alternatívne môžu nádorové bunky uvoľňovať angiogenetické peptidy prostredníctvom tvorby proteáz a následným zrútením extracelulámej matrix, kde sú uložené niektoré cytokíny(napr. b-FGF). Angiogenéza môže byť tiež vyvolaná nepriamo cez nábor zápalových buniek (najmä makrofágov) a následným uvoľnenlm angiogenetických cytoklnov (napr. INF- o, b-FGF) z nich.0005 Množstvo iných chorôb a ochorení sa tiež spája alebo sa vyznačuje neželanou angiogenézou. Napriklad zvýšená alebo neregulovaná angiogenéza má za následok mnohé ochorenia a zdravotné ťažkosti vrátane, avšak neobmedzujúc sa na okulárne neovaskulárne ochorenia, choroidné neovaskulárne ochorenia, retínálne neovaskulárne ochorenia, rubeosis (neovaskularizácia uhla), vírusové ochorenia, genetické ochorenia, zápalové ochorenia, alergické ochorenia a autoimunitné ochorenia. Príklady takýchto ochorení a zdravotných ťažkostí zahrnujú, avšak nie sú obmedzené len na diabetickú retinopatiu retinopatiu nedonosených odmietnutia štepu rohovky neovaskulámy glaukóm retrolentálnu ñbropláziu artritíclu a proliferativnu vitreoretinopatiu.0006 Zlúčeniny, ktoré riadia angiogenézu a inhibujú tvorbu určitých cytoklnov vrátane TNF-o, môžu teda byť užitočné v liečbe a v prevencii rozličných ochorení alebo zdravotných ťažkostí.0007 Súčasná liečba rakoviny može zahŕňať chirurgický zákrok, chemoterapiu, hormonálnu terapiu a/alebo radiačnú liečbu na eradikáciu nádorových buniek u pacientov (pozrite napr. Stockdale, 1998, Medicine, zv. 3,Rubenstein a Federman, eds., Kapitola 12, Časť IV). V poslednej dobe môže terapia liečby rakoviny zahŕňať aj biologickú terapiu alebo imunoterapiu. Všetky tieto prístupy predstavujú podstatné nevýhody pre pacienta. Operácia môže byť napríklad kontraindikovaná kvôli zdraviu pacienta alebo môže byť neprijateľné pre pacienta. Navyše, chirurgický zákrok nemusí úplne odstrániť neoplastické tkanivo. Radiaćná liečba je účinná len vtedy, ked nádorové tkanivo vykazuje vyššiu citlivosť na žiarenie než normálne tkanivo. Radiačná terapia môže tiež často vyvolať závažné nežiaduce účinky. Hormonálna liečba je zriedka podávané ako jediná látka. Hoci hormonálna terapia môže byť účinná, často sa používa na zabránenie alebo oddialenie recidívy rakoviny potom, ako iné liečebné postupy odstránili väčšinu nádorových buniek. Biologické terapie a imunoterapie sú obmedzené z hladiska počtu a môžu spôsobiť nežiaduce účinky, ako sú opuchy a vyrážky alebo chrlpkové príznaky vrátane horúčky, zimnice a únavy, problémy zaživacieho traktu alebo alergické reakcie.0008 V súvislosti s chemoterapiou je dostupný celý rad cytostatík na liečbu rakoviny. Väčšina rakovinových chemoterapeutlk pôsobí tak, že ínhibuje syntézu DNA. a to buď priamo, alebo nepriamo inhiblciou biosyntézy deoxyribonukleotidových trifosfátových prekurzorov, čo zabráni replikácii DNA a sprievodnému bunkovému deleniu. Gilman a kol., Goodman a Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. vyd. (McGraw Hill,New York).0009 Aj napriek dostupnosti roznych chemoterapeutík má chemoterapia mnoho nevýhod. Stockdale, Medicine,zv. 3, Rubenstein a Federman, vyd., kapitola 12, časť 10, 1998. Takmer všetky chemoterapeutické látky sú toxické a chemoterapia sposobuje významné a často nebezpečné vedľajšie účinky vrátane ťažkej nevolnosti,depresie kostnej drene a imunosupresiu. Navyše aj pri podaní kombinácie chemoterapeutlk sú mnohé nádorové bunky odolné alebo si vyvinú rezistenciu na chemoterapeutické látky. V skutočnosti sa tieto bunky odolné na konkrétne chemoterapeutické látky používané v protokole liečby často ukážu ako odolné voči iným liekom, a to aj v prípade, že tieto látky pôsobia iným mechanizmom ako tie látky liekov, ktoré sa používajú pri špecifickej liečbe.Tento jav sa označuje ako pleiotropná Iieková alebo multilieková rezlstencia. Z dôvodu rezistencie na lieky sa mnohe druhy rakoviny javia ako odolné alebo sa stávajú odolnými voči štandardným chemoterapeutickým liečebným protokolom.0010 Iné choroby alebo ochorenia, spojené s neželanou neželanou angiogenézou alebo vyznačujúce sa neželanou angiogenézou sú taktiež náročné na liečenie. Avšak niektoré zlúčeniny, ako protamín, hepain a steroidy sa navrhli ako užitočné v liečbe určitých špecifických ochorení. Taylor a kol., Nature 2972307 (1982) Folkman a kol., Science 221719 (1983) a U.S. Pat. č 5 001 116 a 4 994 443.0011 Ešte stále tu existuje signiñkantná potreba bezpečných a účinných spôsobov liečby, prevencie a riadenia rakoviny a iných chorôb a ochorení vrátane ochorení, ktoré sú odolné voči štandardným Iiečbam, akými sú operácie, radiačná terapia a hormonálna terapia, zatiaľčo sa zníži alebo sa zabráni toxicite a/alebo vedľajším účinkom spojeným s bežnými terapiami.0012 Poskytnuté sú tu 5- substituované chinazolinčnové zlúčeniny, ich farmaceuticky prijateľné soli, solváty0013 Taktiež poskytnuté sú tu použitia zlúčenín na liečbu a riadenie rozličných chorôb alebo ochorení.0014 Taktiež poskytnuté sú tu použitia predkladaných zlúčenín na predchádzanie rozličným chorobám a ochoreniam.0015 Taktiež poskytnuté sú tu farmaceutické prostriedky, jednoduché jednotkové dávkové formy, dàvkové režimy a kity, ktoré zahmujú tu poskytnutú zlúčeninu alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ, solvát, prekurzor,klatrát alebo stereoizomér.0016 V jednom uskutočnení sú poskytnuté S-substituované chinazolinónové zlúčeniny. ich farmaceuticky prijateľné soli, solváty, prekurzory, klatráty a stereoizoméry.0017 V inom uskutočnení sú poskytnuté použitia predkladaných zlúčenín na liečbu, riadenie alebo predchádzanie rozličným chorobám a ochoreniam. pričom choroby a ochorenia sú tu opísané.0018 V iných uskutočneniach sa tu poskytnutá zlúčenina alebo jej farmaceuticky prijateľné soľ, solvát. prekurzor, klatrát alebo stereoizomér podáva v kombinácii a s iným liekom (druhá účinná Iátka) alebo liečbou. Druhé účinné látky zahmujú malé molekuly a veľké molekuly (napr. proteíny a protilátky), príklady ktorých sú tu poskytnuté, ako aj kmene bunky. Spôsoby alebo terapie, ktoré sa môžu použiť v kombinácii s podávaním tu poskytnutých zlúčenín, zahmujú, avšak nie sú obmedzené len na operácie, krvné transfúzie, imunoterapiu,biologickú terapiu, radiačnú terapiu a iné terapie nezaložené na liekoch, ktoré sa v súčasnosti používajú na liečbu, prevenciu alebo riadenie tu opísaných rozličných ochorení.0019 Taktiež poskytnuté sú farmaceutické prostriedky (napr. jednoduché jednotkové dávkové formy), ktoré môžu byt použité v tu poskytnutých použitiach. Vjednom uskutočnení farmaceutické prostriedky zahmujú tu poskytnutú zlúčeninu alebo jej farmaceuticky prijateľnú sol, solvát, prekurzor, klatrát, alebo stereoizomér a voliteľne druhú účinnú látku.0020 Vjednom uskutočnení sú poskytnuté zlúčeniny vzorca (II)a ich farmaceuticky prijateľné soli, solváty a stereoizoméry, kdeR 5 je halo -(CH)n 0 H (C 1-Ca)alkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej halo alebo (C 1-Cs)aIkoxy, voliteľne substituovanýjedným alebo viacerými substituentami,vybranými zo skupiny, zahmujúcej haloR 5 je vodík -(CH 2)OH fenyl -O(C 1-C 3)alkyí alebo (C 1-Cs)aIkyI, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej haloR 5 je vodík alebo (C 1-Cs)alkyI, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej halo a0021 V jednom uskutočnení R je halo. V inom uskutočnení R 4 je (C 1-Ce)aIkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej halo. V inom uskutočnení R je -(CH 2)0 H alebo hydroxyl. V inom uskutočnení R 4 je (Cą-Cąalkoxy, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej halo.0022 V jedným uskutočnení R 5 je vodík. V inom uskutočnení R 5 je -(CH 2)OH alebo hydroxyl. V inom uskutočnení R je fenyl. V inom uskutočnení R 5 je -O-(Cq-Cçgalkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej halo. V inom uskutočnení R 5 je (C 1-Cs)alkyI, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej halo.0023 Vjednom uskutočnení R 5 je vodík. V inom uskutočnení R 5 je (C 1-Cs)aIkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej halo.-3 0024 Vjednom uskutočnení nje 0. V inom uskutočnení nje 1. V inom uskutočnení n je 2. 0025 Tu poskytnuté zlúčeniny zahrnujú akekolvek kombinácie R, R 5, R a n opísané vyššie. 0026 V jednom špeoitickom uskutočnení R 4 je metyí. V inom uskutočnení Rje metoxy. V inom uskutočnení R0027 V inom špeciñckom uskutočnení R 5 je metyl. V inom uskutočnení R 5 je -CF 3. Špecifické príklady zahmujú. avšak nie sú obmedzené len nadi ~~ ćĺčĺÚ° 5(I 5 °0028 V inom uskutočnení sú poskytnuté zlúčeniny vzorca (Ill)a ich farmaceutický prijateľné soli. solváty a stereoizoméy, pričom R je vodík(Ci-Cejalkyl, voíiteíne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny,zahrnujúoej halo -C(0)-(Ci-Ca)aíkyl. pričom aíkyl je voliteíne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahrnujúcej halo(C 1-Ce)aIkyl. voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúoej halo alebo(C 1-Ce)aIko×y, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny zahrnujúcej halo aleboR 7 je vodík -(CH 2)0 H fenyl -0-(C 1-Ce)alkyl alebo (Cj-Cgalkyl, voliteíne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej haloR je vodík alebo (C 1-Ca)alkyl. volítelne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami. vybranými zo skupiny, zahrnujúcej halo a0029 v jednom uskutočnení R je vodík. v inom uskutočnení R je (Ct-Ce)alkyl, volitelne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúcej halo. V inom uskutočnení R je -C(O)-(CíCo)alkyI. V inom uskutočnení R je -C(O)-(CH 2)-(C 3-C 1 o-cykIoalkyl). V inom uskutočnení R je -C(0)-(CH 2)NR°R. pričom R° a R sú také, ako sú opísaná vyššie. V inom uskutočnení R je - C(O)-(CH 2)n-O-(CH 2)-(CtCs)alkyI.0030 v jednom uskutočnení R 7 je vodík. v inom uskutočnení R 7 je -(CH 2)OH alebo hydroxyl. v inom uskutočnení R 7 je fenyl. V inom uskutočnení R 7 je -O-(C 1-Cs)a|kyI, voliterne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny. zahrnujúoej halo. V inom uskutočnení R 7 je (Ct-Šaalkyl. voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny. zahrnujúcej halo.0031 Vjednom uskutočnení R je vodík V inom uskutočnení R°je (C 1-Cs)alkyl, volíteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, zahmujúoej halo.0033 Tu poskytnuté zlúčeniny zahrnujú akékoľvek kombinácie R, R 7, R a n opísané vyššie.0034 Vjednom špecifíckom uskutočnení R 7 je metyl. V inom uskutočnení R je -C(O)-(C 1-Ce)alkyl. V inom uskutočnení Rje NH. V inom uskutočnení R°je -C(O)-CH 2-O-(Cą-Cs)aIkyI.0035 Špecifické príklady zahrnujú, avšak nie sú obmedzené len nana. o° NH ovzlĺf y NH 331) bud NN NQQ

MPK / Značky

MPK: C07D 401/14, C07D 401/04, A61K 31/517, A61K 31/45

Značky: deriváty, chinazolinónové, protinádorově, látky, 5-substituované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/55-e12257-5-substituovane-chinazolinonove-derivaty-ako-protinadorove-latky.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">5-Substituované chinazolinónové deriváty ako protinádorové látky</a>

Podobne patenty