Farmaceutická dávková forma obsahujúca 6′-fluór-(N-metyl- alebo N,N-di-metyl-)-4-fenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyklohexán-1,1'- pyrano[3,4,b]indol]-4-amín

Číslo patentu: E 20460

Dátum: 04.08.2011

Autori: Hemani Ashish, Schiller Marc, Grüning Nadja

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka farmaceutickej dávkovej formy na ústne podávanie dvakrát denne, raz denne alebo menej často, ktorá obsahuje farmakologicky aktívne činidlo podľa všeobecného vzorca lkde substituent R je -H alebo -CH 3, alebo fyziologicky prijateľnú soľ tohto činidla a povrchovo aktívnu látku, kde povrchovo aktívna látka má hodnotu HLB aspoň 10.0002 Farmakologicky aktívne činidlá podľa všeobecného vzorca Isa môžu vzťahovať na 6-f|uór-(N-metyl- alebo N,N-dimetyl-)-4-fenyl-4,9-dihydro-3 HspirocykIohexán-1,1-pyrán 3,4,bindoI-4-amín. Pokiaľ nie je výslovne uvedenéinak, tento výraz taktiež zahŕňa fyziologické prijateľné soli tejto zlúčeniny.0003 Farmakologicky aktívne činidlá podľa tohto vynálezu sú v odbore známe a je možné ich podávať ústne, perorálne, parenterálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na kožu, mukózne membrány alebo do očí. Uvedené zlúčeniny majú analgetické vlastnosti a sú obzvlášť vhodné na liečbu akútnej, visoe rálnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti (viď napr. W 0 2004/043967 a WO 2008/040481 ).0004 Dokument W 0 2006/082099 sa týka formy podávania, ktorá je poskytnutá s minimálnou medzou pevnosti 400 N za uvoľnenia fyziologicky účinnej látky (A) oneskoreným (aspoň čiastočne) spôsobom za fyziologických podmienok.0005 Bežné analgetika sú zvyčajne dostupné ako liekové formy poskytujúce okamžité uvoľnenie alebo ako liekové formy poskytujúce dlhodobé uvoľňovanie. 0006 Na druhej strane liekové formy poskytujúce okamžité uvoľnenie po ústnom podaní majú tú výhodu, že rýchlo uvoľnia analgetiká v gastrointestinálnom trakte. Výsledkom je absorpcia pomerne vysokej dávky analgetika a v krátkej dobe potom dôjde kvysokému nárastu plazmatických hladín daného analgetika. Vdôsledku toho je nástup uvoľnenia bolesti rýchly, t.j. analgetický účinok začína krátko po podaní. To je žiaduce obzvlášť v prípadoch akútnej bolesti. 0007 Súčasne je však zvyčajne pozorované rýchle zníženie analgetického účinku, pretože metabolické procesy a/alebo vylučovanie analgetika spôsobí zníženie jeho plazmatických hladín. Z tohto dôvodu je treba analgetické liekové formy poskytujúce okamžité uvoľnenie zvyčajne podávať často, napr. osemkrát denne. To nielenže znižuje komplianciu pacienta, ale môže dôjsť taktiež k vzniku pomerne vysokých maximálnych plazmatických koncentrácii lieku a vysokej tluktuácii medzi maximálnymi a minimálnymi plazmatickými koncentráciami lieku, čo potom môže narušiť tolerovatelnosť.0008 Na druhej strane liekové formy poskytujúce dlhodobé uvoľňovanie po ústnom podaní majú tú výhodu, že je nutné ich podávať menej často, zvyčajne raz alebo dvakrát denne. To zlepšuje komplianciu pacienta a taktiež môže znížiť maximálnu plazmatickú koncentráciu lieku a fluktuáciu medzi maximálnou a minimálnou plazmatickou koncentráciou lieku, čo môže potom zlepšiť tolerovateľnosť.0009 Súčasne je však treba poznamenať, že uvoľňovanie analgetík v gastrointestinálnom trakte tNá dlhšiu dobu. Výsledkom je, že pomerne nízka dávka analgetika je rýchlo absorbovaná za vzniku nízkych plazmatických hladín analgetika. V dôsledku toho dôjde k spomaleniu nástupu uvoľnenia bolesti, t.j. analgetický účinok začína až nejakú chvíľu po prvom podaní.0010 Keďže liekové formy poskytujúce dlhodobé uvoľňovanie zvyčajne obsahujú vyššie dávky analgetík než liekové formy poskytujúce okamžité uvoľnenie,nesú so sebou vysoké riziko nesprávneho použitia. Obzvlášť starší pacienti majú problémy pri užívaní pevných farmaceutických dávkových foriem. Bol vyvinu tý rad prístrojov, ktoré pomáhajú tento problém riešiť. Pomocou týchto prístrojovmôžu byť pevné farmaceutické dávkové formy rozdrvené alebo rozomleté (drviče tabliet). Tieto prístroje sú používané napríklad zdravotným personálom v domovoch dôchodcov. Farmaceutické dávkové formy sú potom podané pacientom namiesto vo forme tabliet a podobných foriem vo forme práškov. Vyriešia sa tým napríklad problémy s prehĺtaním tabliet. Aj ked drvenie farmaceutických dávkových foriem pomocou týchto prístrojov je problematické pokiaľ sa jedná o farmaceutické dávkové formy s dlhodobým uvoľňovaním. Výsledkom drvenia je potom spravidla poničenie vnútornej štruktúry farmaceutickej dávkovej formy, ktorá je zodpovedná za dlhodobé uvolňovanie, a rozdrvená forma potom už nemá účinok formy s dlhodobým uvoľňovaním. Vdôsledku toho sú často všetky fyziologicky aktívne látky pôvodne obsiahnuté vo farmaceutickej dávkovej forme uvolnenej vrelatívne krátkej dobe po podaní, a teda náhle vzniknú veľmi vysoké plazmatické koncentrácie na relatívne krátku dobu (nekontrolované okamžité uvoľnenie dávky, tzv. dose dumping). Týmto spôsobom sa z pôvodnej Iiekovej formy sdlhodobým uvoľňovaním stane Iieková forma s okamžitým uvoľňovaním. Vzávislosti na fyziologickej aktivite danej látky to však môže spôsobiť značné vedľajšie účinky, a v extrémnych prípadoch to môže nakoniec viesť k smrti pacienta (viď napr. články J. E. Mitchell, Oral Farmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed 2000 Updat, Hospital Pharmacy, 2000 H. Miller a kol., To Crash alebo Not to Crush, Nursing 2000 R. Griffith a kol., tablet Crushing a the law the implications for nursing Prof. Nurse 2003). Zámerné žuvanie Iiekových foriem s dlhodobým uvoľňovaním môže taktiež spôsobiť predávkovanie látkou obsiahnutou v Iiekovej forme. Niekedy pacienti žujú farmaceutické dávkové formy neúmyselne, často bez znalostí o type a účele Iiekovej formy s dlhodobým uvoľňovaním, pretože dúfajú v rýchly účinok.0011 Známe sú taktiež liekové formy poskytujúce duálny režim uvoľňovania,t.j. kombináciu okamžitého uvoľnenia s dlhodobým uvoľňovaním (viď napr. článek C. M. Lopez a kol., Compressed Matrix Core tablet as a Quick/Slow DualComponent Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007 8(3), E 1-E 8). Základom týchto Iiekových foriem sú však jednotky s okamžitým uvoľňovaním a jednotky s dlhodobým uvoľňovaním, ktoré sú lokálne od sebaoddelené a preto je možné tieto farmaceutické dávkové formy pripraviť len špecifickými a nákladnými spôsobmi.0012 Cieľom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutické dávkové formy obsahujúce 6-fluór-(N-metyI- alebo N,N-dimetyl-)-4-fenyl-4,9-dihydro-3 H-spirocyklohexán-1,1-pyrán 3,4,b-indol-4-amín, ktorá je výhodnejšia v porovnaní s farmaceutickými dávkovými formami známymi v odbore. Farmaceutické dávkové formy by konkrétne mali poskytnúť dobrú biologickú dostupnosť a rýchle uvoľnenie bolesti po prvom podaní, súčasne by však mali mať vysokú tolerovateľnosť, dobrú komplianciu a bezpečnosť.0013 Tento cieľ bol dosiahnutý predmetom patentových nárokov.0014 Prekvapivo bolo zistené, že 6-fluór-(N-metyI- alebo N,N-dimetyl-)-4 fenyl-4,9-di-hydro-3 H-spirocyklohexán-1,1-pyrán 3,4,bindoI-4-amín má pomerne malú rozpustnosť vo vode. Ďalej bolo prekvapivo zistené, že i cez uvedenú nízku rozpustnosť vo vode je možné pripraviť farmaceutickú dávkovú formu, ktorá poskytuje okamžité uvoľnenie 6-fluór-(N-metyl- alebo N,N-dimetyI-)4-fenyl-4,9-dihydro-3 H-spirocyklohexán-1 ,1-pyrán 3,4,b-indoI-4-amínu a poskytuje dobrú biologickú dostupnosť. Ďalej bolo prekvapivo zistené, že 6 fluór-(N-metyI- alebo N,N-dimetyl-)-4-fenyl-4,9-dihydro-3 H-spirocyklohexán 1,1-pyrán 3,4,bindoI-4-amin má relatívne veľký farmakokinetický biologický polčas (tm) a preto má farmakologickú aktivitu pomerne dlhú dobu po podaní. 0015 Bolo tak prekvapivo zistené, že po ústnom podaní farmaceutickej dávkovej formy obsahujúcej farmakologicky aktívne činidlo podľa tohto vynálezu je možné dosiahnuť rýchly nástup uvoľnenia bolesti, po ktorom nasleduje dlhodobý analgetický účinok, a to dokonca aj v prípade, kedy farrnakologická dávková forma poskytuje okamžité uvoľnenie. Farmaceutická dávková forma podľa tohto vynálezu tak kombinuje výhodné vlastnosti bežných liekových foriem poskytujúcich okamžité uvoľnenie - rýchle uvoľnenie bolesti, ktoré je výsledkom adekvátne vysokej koncentrácie aktívnej látky hned po podani farmaceutického prostriedku - svýhodnými vlastnosťami bežných liekových foriem poskytujúcich dlhodobé uvoľňovanie - dlhodobý analgetický účinok, ktorý je výsledkom dlhodobo adekvátnej vysokej hladiny aktívnej látky -, a súčasne dokonca prekonávanedostatky uvedených bežných liekových foriem. Užívanim farmakologicky ak EP 2 600 646 35 684 M

MPK / Značky

MPK: A61K 9/16, A61K 31/407, A61K 9/20

Značky: obsahujúca, dávková, pyrano[3,4,b]indol]-4-amín, n,n-di-metyl-)-4-fenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyklohexán-1,1, farmaceutická, forma, 6'-fluór-(n-metyl

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/54-e20460-farmaceuticka-davkova-forma-obsahujuca-6-fluor-n-metyl-alebo-nn-di-metyl-4-fenyl-49-dihydro-3h-spirocyklohexan-11-pyrano34bindol-4-amin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická dávková forma obsahujúca 6&#8242;-fluór-(N-metyl- alebo N,N-di-metyl-)-4-fenyl-4&#8242;,9&#8242;-dihydro-3&#8242;H-spiro[cyklohexán-1,1'- pyrano[3,4,b]indol]-4-amín</a>

Podobne patenty