Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka nových polymérnych konjugàtov K-252 a a ich derivátov a ich použitia na prípravu farmaceutickej kompozície užitočnej na prevenciu, zmiemenie a liečenie s kinázou spojených patológil. Konkrétne sa tento vynález týka zlúčenín vzorca (I) na použitie na prevenciu, zmiemenie a liečenie s HMGB 1 ~spojených patológii. V konkrétnom aspekte sa tento vynález týka použitia nových polymérnych konjugátov K-252 a a ich derivátov pri príprave farmaceutickej kompozície užitočnej na prevenciu, zmiemenie a liečenie neurologických ponlch, neuropatií a neurodegeneratívnych porúch centrálneho a perifémeho nervového systému. V ďalšom výhodnom aspekte sa tento vynález týka použitia polymémych konjugátov pri príprave farmaceutickej kompozície užitočnej na prevenciu. zmiemenie a liečenie kožných patológií. konkrétne kožných patológii spojených s nadmemou keratinocytovou proliferáciou. zvlášť psoriázy. V ešte ďalšom aspekte sa tento vynález týka polymérnych konjugátov určených na prevenciu, zmiemenie a liečenie s NGF-súvisiacej bolesti. Konkrétnejšie sa tento vynález týka polymémych konjugátov K-252 a a ich derivátov. kde polymérom je polyetylénglykol alebo metoxy-polyetylénglykol.0002 K-252 a je lipofilný alkaloid prvýkrát lzolovaný z podnej plesne Nocardiopsis sp (W 0 97/38120), ktorý má indolokarbazolovú kostru reprezentovanú nasledujúcim vzorcom0003 K-252 a silne inhibuje proteínkinázu C (PKC). ktorá hrá ústrednú úlohu pri regulácii bunkových funkcii a má rôzne aktivity, ako napriklad inhiblcia kontrakcie hladkého svalstva (Jpn. 3. Pharmacol. 43(suppl.) 284, 1987), inhibicia vylučovanie serotoninu (Yamada et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 144235 - 40, 1987), inhibicia predlžovania neuraxónov (Koizumi et al., J. Neurosci. Res. 82715, 1988), inhiblcia uvoľňovaniahistaminu (Morita et al., Allergy 43100 - 104, 1988), inhibicia myozinkinázy s ľahkým retazcom hladkého svalstva (Nakanishi et al., J. Biol. Chem. 26326215 - 6219, 1988). protizápalové pôsobenie (Papp et al ActaPhysiol. Hung. 80 423 - 425, 1992). aktivita na bunkové prežitie (Glicksman et al J. Neurochem. 6421502 - 1512,1995). atď. V práci Grove et al., Exp. Cell Res., 193 175 - 182, 1991 bolo tiež oplsané, že K-252 a má schopnost inhibicie produkcie IL-2. Dosiahla sa tiež úplná syntéza K-252 a (Nood et al J. Am. Chem. Soc. 11710413 10414. 1995).0004 Nervový rastový faktor (NGF) je najlepšie charakterizovaný neurotropin a je nevyhnutný pre nonnálny vývoj a funkciu niektorých zmyslových a cholinergických neurónov (Levi-Montalcini, Annu. Rev. Neurosci. 51341- 362. 1982). Vysoko-añnítné neurotrotické receptory, Trk-y, zahrnujú rodinu protelnov pozostávajúcu z Trk A, Trk B a Trk C (Knusel et al., J. Neurochem. 592715-722, 1992). Členy tejto receptorovej rodiny sú s membránou2 spojené proteiny, ktoré vykazujú tyrozínkinázovú aktivitu. Interakcia neurotroplnového Iigandu s Trk-mi indukuje fosforyláciu špecifických tyrozínových zvyškov na receptore. Fosforylácia Trk-ov je bezprostredná odozva na viazanie neurotroflnu. Je absolútnou požiadavkou pre aktiváciu enzymatických mechanizmov regulujúcich funkčné odozvy bunky na neurotrofiny (Klein et al., Cell 65 189 - 197, 1991 Lamballe et al., Cell 661967 - 979,1991). K-252 a je inhibítor viacerých enzýmov. vrátane trk-ov. V súlade s týmto účinkom K-252 a blokuje s NGF-sprostredkované bunkové prežlvanie v niektorých in vitro bunkových skúškach (Koizumi et al., J. Neurosci. 82715 -7 21. 1988 Doherty et al Neurosci. Lett. 961 - 6, 1989 Matsuda et al., Neurosci. Lett. 8711 - 17, 1988),pretože ovplyvňuje fosforylačný stav trk-ov.0005 V literatúre bol ukázaný terapeutický potenciál K-252 a a ich derivátov. ako napriklad bis-etyl-tiometylový analog CEP-1347. pri neurodegeneratívnych chorobách (Annu Rev Pharmacol Toxicol. 200444451 - 74 Neurochem Int. 2001 Nov-Dec 39(5 - 6)459-68 Neuroport. 2000 Nov 911 (16) 3453 - 6 Neuroscience. 1998 Sep 86(2) 461 - 72 Brains Rss. 1994 Jul 4650(1) 170 - 4).0006 Keratinocyty. klúčová bunková zložka aj homeostázy aj patofyziologických procesov pokožky, vylučujú početné cytoklny a sú stimulované pomocou viacerých rastových faktorov. NGF je syntetizovaný v pokožke a významne stimuluje proliferáciu normálnych ľudských keratinocytov pri kultivácii dávkovo závislým spôsobom. Tomuto účinku sa môže zabrániť pomocou pridania K-252 a, ktorý je špeciñcký inhibítor pre vysoko afinitný NGF receptor (Trk), čo potvrdzuje, že NGF účinok na ľudské keratinocyty je sprostredkovaný pomocou vysoko añnitného NGF receptora. Teda NGF by mohol pôsobiť ako cytokln v ľudskej koži a spoluúčinkuje pri poruchách keratinocytovej proliferácia (Pincelli et al., J. Invest. Derrnatol. 103113 - 18, 1994). Neurogenický zápal a úloha NGF sa rozsiahle študovali pri psoriáza. V kutánnych nervoch psoriatických plakov sú zvýšené hladiny NGF V keratlnocytoch a nadregulácia NGF receptora. NGF môže ovplyvňovať všetky nápadne patologické prejavy zaznamenané pri psoriáze, ako napríklad proliferácia keratinocytov, angiogenéza, aktivácia T buniek, expresia adhéznych molekúl, proliferácia kutánnych nervov a nadregulácia neuropeptidov. V dvojito-slepej placebom kontrolovanej štúdii bola priradené úloha NGF a NGF receptora pri psoriáze v in vivo systéme použitím modelov psoriázy na silne kombinovanom systéme imunodelicientné (SCID) myši-ľudská koža. Transplantované psoriatické plaky na SCID myšiach sa ošetrovali s K-252 a. Psoriáza sa významne zlepšila po 2 týždňoch terapie.0007 Ďalej sa uvádza. že NGF má rozhodujúcu úlohu pri generovanl bolesti a hyperalgézie v viacerých akútnych a chronických bolestivých stavoch. Expresia NGF je vysoká v poranených a zapálených tkanivách. a aktivácia NGF receptorovej tyrozínkinázy TrkA na nociceptívnych neurónoch spúšťa a podporuje prenos bolesti paralelnými mechanizmami. Predpokladá sa. že NGF antagonizmus je vysoko účinný terapeutický pristup pri mnohých bolestivých stavoch a nemá nepriaznivé účinky tradičných analgetických liečiv Hefti FF et al. Trends Pharmacol. Sci. (2006) 2785 - 91. Dôkazy ukazujú, že TrkA receptory sú nevyhnutné pre nociceptívne pôsobenie NGF. Väčšina inhibitorov receptora tyrozinkinázy blokuje viazanie ATP na katalytickú tyrozinkinázovú doménu Madhusudan S et al. Clin. Biochem. (2004) 37 618 - 635. Alkaloid K-252 a inhibuje Trk prenos s vysokou účinnosťou a zoslabuje hypercitlivosť pri modeloch na zvieratách pankreatickej bolesti Winston JH et al. J. Pain (2003) 42329 - 337. Avšak K-252 a je nedostatočne selektivny pre TrkA, pretože je silným inhibítorom pre viaceré kinázy. To znamená, že K-252 a pravdepodobne má mnohé nepriaznivé účinky,ktoré nie sú súvisiace s inhibíciou TrkA.0008 Patentová prihláška W 0 2005/014003 opisuje použitie tyrozinkinázových inhibitorov mikrobiálneho pôvodu patriacich do K-252 rodiny na prlpravu topikálnych medikamentov schopných inhibovať nadmerné keratinocytové proliferačné charakteristiky porúch, ako napríklad psoriáza a kožné tumory.0009 B.H. Long a B.N. Balasubramanian (Non-camptothecin topoisomerase I active compounds as potential anticancer agents, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2000, United Kingdom Vol. 10, č. 5, strany 635 - 666)zistili, že indokarbazoly sa môžu použiť ako prechodné stabílizátory topoizomerázy l pri chemoterapii rakoviny. Medzi inými je opísaná zlúčenina K 252 a.0010 Európska patentová prihláška EP 0303697 A 1 opisuje nove deriváty K 252. medzi nimi K 252 a. Opísané zlúčeniny sú fyziologicky aktívne látky, ktoré majú proteínkinázovú C-inhibičnú aktivitu a onkostatickú aktivitu. 0011 Medzinárodná patentová prihláška PCT/EP 2005/008258 opisuje použitie K-252 a a jej derivátov pri prevencii a liečení s HMGB 1-spojených patológií. HMGB 1 je pro-zápalový chemokín uvoľňovaný nekrotickými alebo zomierajúcimi bunkami, čo vedie k zápalovej cytokinovej kaskáde u viacerých ľudských patológií. Vo výhodnom uskutočnení vyššie zmienených US Patentových prihlášoksa opisuje nové použitie K-252 a a jej derivátov ako terapeutických činidiel na prevenciu a liečenie restenózy. K-252 a má schopnosť blokovať/ inhibovať HMGB 1-indukovanú migráciu a proliferáciu buniek arteriàlneho hladkého svalstva, čo sú deje, ktoré sú oba základom tvorby restenózy. Pre tento ciel sa K-252 a a ich deriváty nanášajú ako pokrytie povrchunaviazaním, vložením alebo adsorpciou na medicínske zariadenie, konkrétne na stent. s cielom, aby sa aktívne činidlo uvoľňovalo in situ.0012 Okrem K-252 a samotnej sa rôzne deriváty K-252 a syntetizovali a testovali z hľadiska biologickej aktivity.Napriklad CEP 1347, derivát K 252 a. si uchováva neuroprotektívne vlastnosti, ale neinhibuje TrkA. CEP 1347 sa ukázal ako priamo inhibujúci MAPKKK-látky. vrátane MLK 3 (Roux et al., J. Biol. Chem. 27749473 - 49480,2002). Ďalší K-252 a derívát. KT 5926, sa skúmal proti replikácíi vírusu vezikulámej stomatitídy (VSV) v BHK-21 bunkách (Kim et al., Biol. Pharm. Bull. 21498 - 505, 1998). Je známe, že analógy K-252 a s konzervatívnymi substitúciami na C 3 si uchovávajú účinnost proti viacerým z kináz (Schneider et al Org. Lett. 71695 - 1698. 2005)0013 Účinnosť systémovo podávaných liečiv môže byt obmedzená in vivo pomocou faktorov, ako napriklad nízka rozpustnosť pri fyziologických pH a rýchla eliminácia glomerulárnou tiltrácíou. bunkovým klírensom a metabolizmom. Vmnohých prípadoch takéto nevýhodné účinky bránia účinněmu lerapeutickému použitiu takýchto činidiel. Úspešnou stratégiou na zlepšenie aj účinnosti aj trvania účinkov činidla a na zmenšenie potenciálnych toxikologických účinkov je kovalentné naviazanie biologicky aktívneho činidla na rôznych polyméroch. Jedným z polymérov, ktorý sa najčastejšie používa na zlepšenie farmakologických a toxikologických vlastnosti aktívneho činidla je polyalkyíénoxid polyetyléngylkol. v krátkosti PEG.0014 Polyetylénglykolové (PEG) polyméry, ktoré sú amñtilické, netoxické a imunologicky inertné, môžu byt konjugované na farmaceutiká na ovplyvňovanie mnohých fannakokinetických a toxikologických vlastností. V oblasti dodávania liečiv sa PEG deriváty široko používajú na kovalentné naviazanie (t.j. PEGyláciu) proteínov,aby sa znížila imunogenicita, proteolýza a obličkový klirens a na zlepšenie rozpustnosti (Zalipsky, Adv. Dmg Del. Rev. 162157 - 182. 1995). Podobne sa PEG pripája na nlzkomolekulové, relatívne hydrofóbne liečivá, aby sa znížila toxicíta, zmenila biodistribúcía a zlepšila rozpustnosť. Pegylované farrnaceutiká môžu byt účinnejšie, než ich nemoditikované materské liečivá na základe vlastnosti PEG. ktoré sa prenesú na konjugáty (Molíneux,Farmakotherapy 23 38-83. 2003).0015 Cielom tohto vynálezu je využitie zvláštnych charakteristík niektorých polymérov, konkrétne polyetylénglykolu (PEG), na vývoj terapeuticky užitočných foriem podávania členov indolokarbazolovej rodiny. Cielom autorov tohto vynálezu bolo pomocou PEG modifikácie získanie zlepšenej farrnakokinetickej a toxikologickej účinnosti polymémych konjugovaných indolokarbazolových zlúčenín. Naviac bola zameraním tohto vynálezu tiež zmena profilu aktivity a/alebo toxicity nových konjugovaných zlúčenín.0016 Jedným zo špecifických problémov, ako základ pre tento vynález, bolo využitie zvláštnych charakteristík niektorých polymérov, konkrétne PEG, na vývoj foriem podávania K-252 a, ktoré umožňujú zlepšenú farmakokinetickú a toxikologickú účinnosť, dosiahnutie najlepšej biologickej dostupnosti K-252 a alebo jej derivátu pri rôznych možných aplikačných cestách. V konkrétnom aspekte tohto vynálezu bolo v pripadetopikálneho podávania týmto problémom využitie charakteristík polymérov na dosiahnutie zníženej absorpcia K-252 a alebo jej derivátov a tým zníženie a dokonca elimináciu možnej systémovej toxicity a/alebo vedľajších účinkov.0017 Tento vynález je preto zameraný na nové polymérne konjugáty členov indolokarbazolových zlúčenin a konkrétne K-252 a alebo jej derivátov. ich prípravy a ich použitia, kde polymémy konjugát má zvýšenú rozpustnosť vo vode, zlepšenú farmaceutickú ovládatelnosť, zlepšenú fannakokinetiku a biologickú dostupnosť a/alebo zníženú toxicitu a/alebo imunogenicitu v porovnani s nekonjugovanými indolokarbazolovými zlúčeninami alebo zlúčeninou K-252 a alebo jej derivátmi.001 B V konkrétnom výhodnom aspekte je tento vynález zameraný na polymémy konjugát K-252 a alebo jej derivátov, ich pripravu a ich použitie, kde je po topikálnom podávaní systémová absorpcia obmedzená, a preto sú systémová toxicita a/alebo vedľajšie účinky znížené alebo dokonca eliminované.0019 Tento vynálezje deñnovaný pomocou pripojeného súboru patentových nárokov.0020 Prvým aspektom tohto vynálezu je preto polymémy konjugát indolokarbazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I)a výhodne všeobecného vzorca (ll)kde R a R sú nezávisle vodík alebo organický zvyšok vybratý zo skupiny pozostávajúcej zo substituentov substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkinyl, hydroxyl, nižšia alkoxyskupina. karboxyskupina alebo alkoxykarbonyl alebo

MPK / Značky

MPK: A61P 17/00, A61P 35/00, A61K 31/765, A61P 19/00, A61K 47/48, C08G 73/06, C08G 61/12, A61P 25/00

Značky: deriváty, polymérne, konjugáty, k-252

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/54-e16150-polymerne-konjugaty-k-252-a-ich-derivaty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Polymérne konjugáty K-252 a ich deriváty</a>

Podobne patenty