Ligandy pre glukokortikoidový receptor na liečenie metabolických porúch

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález sa týka nových zlúčenin, ktoré sú selektivnymi antagonistami pre glukokortikoidový receptor pečene, spôsobov prípravy takýchto zlúčenin a spôsobov použitia takýchto zlúčenin na reguláciu metabolizmu, zvlášť na zníženie hladín sérovej glukózy a/alebo zníženie telesnej hmotnosti.Hlavný problém pri oboch typoch diabetu, typu 2 a typu 1, je vtom, že pri nich existuje nadmerná a nevhodná produkcia glukózy pečeňou. Táto abnormalíta je primámou príčinou hyperglykémie pri hladovaní a vyskytuje sa okrem porúch regulácie vylučovania inzulínu aj pri perifémej citlivosti na inzulín. Preto by boli užitočné látky, ktore znižujú tvorbu glukózy v pečení,na liečenie oboch typov diabetu, typu 2 aj typu l.Zistílo sa, že intenzívne liečenie hyperglykémíe diabetu mellitus typu 1 znižuje vývoj očných, obličkových a neuropatických komplikácii a existuje dôkaz, že liečenie je tiež užitočné pre typ 2 diabetu. Dostupné údaje tiež indikujú, že väčšina pacientov s diabetom typu 2 alebo typu l nedostáva vhodné liečenie. Táto neprimeranosť existuje napriek dostupnosti viacerých rôznych typov prípravkov inzulínu, ako aj napriek početným ďalším liečeniam, ktoré zahmujú látky, ktoré stimulujú vylučovanie inzulínu (napríklad sulfonylmočoviny) ktoré ovplyvňujú tvorbu glukózy v pečení (napríklad metformín) ktore ovplyvňujú citlivosť na inzulín (napríklad troglitazón) a absorpciu glukózy (napríklad inhibítory oL-glukozidázy). Napriek dostupnosti viacerých rôznych perorálnych aktívnych látok, ktoré znižujú hladiny glukózy v krvi, mnoho pacientov s diabetom typu 2 tiež vyžaduje inzulín na riadenie hladiny cukru v krvi. Celkovo spotreba inzulínu pri type diabetu 2 presahuje spotrebu pri type diabetu l a plati všeobecná zhoda v tom, že sú potrebné ďalšie perorálne aktívne látky na liečenie diabetu typu 2 a iných s obezitou súvisiacich chorôb.Glukokortikoidové vylučovanie nadobličkových žliaz (dominantne kortízolu u ľudí) bolo takto nazvané pre svoju schopnost regulovať metabolizmus glukózy. Tieto steroidy stimulujú tvorbu glukózy v pečení podporovaním glukoneogenézy, ktorá je biosyntézou novej glukózy (t.j. nie glukózy z glykogénu). Pri glukokortikoidovej nedostatočnosti teda existuje tendencia k hypoglykémii so zníženou tvorbou glukózy v pečení. Ďalší vývoj Addisonovej choroby u diabetikov všeobecne vedie k zníženým hladínám glukózy. Naopak, prebytok glukokortíkoidu môže provokovat klinické prejavy diabetu u jedincov s latentným diabetom mellitus a všeobecne zhoršuje glykemickú kontrolu u evidentných diabetikov. Podobne vplyvy boli pozorované na rôznych modeloch na zvieratách.Zvýšená tvorba glukózy ako odozva na glukokortíkoidy je dôsledkom účinkov na mnohé proteíny. Medzi nimi sú dôležité účinky na rôzne transaminázy, ktoré konvertujú aminokyseliny na prekurzory glukózy, a na indukcíu kľúčových glukoneogenických enzýmov, ako napríklad glukózaó-fosfatázy a fosfoenolpymvát karboxy-kinázy (PEPCK). Dokonca aj mierny vzrast PEPCK, ako sa to dosiahlo u transgenických myší, vyvolá vznik hyperglykémie. Genetický model na myšiach diabetu typu 2 vykazoval zvýšené hladiny kortikosterónu (endogénny glukokortikoid tohto kmeňa) a súčasne zvýšenú expresiu PEPCK. Táto nadexpresia PEPCK môže byt potlačená pomocou liečenia s GR antagonistickou látkou RU-38486, v dôsledku čoho sa zníži hyperglykémia. Podobne sú regulované pomocou glukokortikoidov ďalšie pečeňové proteíny. Napriklad hepatický enzým tyrozin aminotransferàza (TAT) je indukovaný pomocou pôsobenia s GR agonistickým prednizolónom alebo dexametazónom zvýšené hladiny tohto enzýmu sa normalizujú pomocou liečenia s RU-38486.Úvahy uvedené vyššie naznačujú, že ak by pôsobenie endogénnych glukokortíkoidov na tvorbu glukózy v pečení bolo blokované špecifickým spôsobom, zlepšila by sa glykemická kontrola, čo by bolo užitočné pre pacientov s cukrovkou. Avšak doteraz všetky prostriedky na-2 blokovanie glukokortikoidového pôsobenia boli systemické. Tieto postupy spôsobujú nežiaduce vedľajšie účinky V dôsledku potlačenej systemickej glukokortikoidovej signalizácie. Pacienti po adrenalektómii mávajú klinicky zrejmú nadobličkovú nedostatočnosť a problémy s Addisonovou chorobou. Blokâda tvorby nadobličkových steroidov, napriklad pomocou metyrapónu, alebo pôsobenie glukokortikoidov, napríklad RU-3 8486, je obyčajne obmedzená trvaním účinku a ked je účinná, tiež spôsobuje zovšeobecnenú nadobličkovú nedostatočnosť. Počas dlhej doby kompenzačné ACTH hypersekrécia a zvýšené uvoľňovanie konizolu napokon preváži nad blokovaním a prevládne nad týmto pôsobením. Zvýšené periféme hladiny kortizolu môžu spustiť nežiaduce vedľajšie účinky, ako napríklad hypokalémiu. Naproti tomu pečeňovo špecifické GR antagonisticke látky by nemali mat tieto problémy, mali by pôsobiť proti zvýšenej tvorbe glukózy v pečení pri diabetes mellitus a mali by byt užitočné na liečenie diabetu typu 2.Doterajšie úsilie blokovať glukokortikoidové pôsobenie ako spôsob liečenia diabetu a obezity bolo brzdené faktom, že použité zlúčeniny by všeobecne blokovali glukokortikoidové pôsobenie vo všetkých tkanivách a viedli by k potenciálnym problémom glukokortikoidovej nedostatočnosti, ako napríklad nízky tlak, šok a napokon smrť, ak je organizmus exponovaný podmienkam dostatočne silného stresu. Naproti tomu pečeňovo selektívne GR-antagonistické látky s minimálnymi účinkami mimo pečene by mohli byt použité ako prvosledová terapia pre diabetes typu 2, alebo by mohli byt použité v spojení s ďalšími existujúcimi terapiami.Pečeňovo selektívne GR antagonistické látky poskytujú početné výhody. Po prvé, mali by znižovať tvorbu glukózy v pečení. Toto pôsobenie bude mat význačný účinok na glykemickú kontrolu. Neúmemá tvorba glukózy v pečení môže byť hlavnou poruchou pri diabete typu 2. Po druhé, takéto liečivo by malo zvyšovať citlivosť na inzulín v dôsledku celkového zlepšenia metabolického prostredia a zlepšenia hyperglykémiou indukovaných porúch v pôsobení a vylučovaní inzulínu. Znížená potreba sekrécie B-buniek, ako výsledok zníženia glykémie, by mali spomaliť postupujúcu B-bunkovú dysfunkciu charakteristickú pre diabetes typu 2. Ďalšou výhodou týchto pečeňovo selektívnych GR antagonistických látok vporovnaní so sulfonylmočovinovým alebo inzulínovým liečením je, že pacient by mal podstupovať menšie riziko hypoglykémie.Tento vynález je zameraný na zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú užitočné na liečenie diabetu typu II, obezity, Syndrómu X, hyperglykémie, hypertenzie, neprimeraného glukózového klírensu,hyperinzulinémíe, hyperlipídémie a zvýšenej hladiny hepatických glukokortikoidov,alebo ich farmaceuticky vhodne soli alebo prekurzory, kde A je člen vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -O- alebo -NRA, kde RA je člen vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a alkylu-3 R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 a R 7 sú nezávislé členy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Cl-Og)alkylu, alkenylu, alkínylu, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyalkylu, hydroxyalkylu a halogénu aR 3, R 9 a R 10 sú nezávislé členy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu,alkinylu, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, halogénu, a -NRBRC, kde RB a RC sú nezávisle členy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a alkylu.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú použitie pri spôsobe selektívnych antagonizujúcich účinkov na glukokortikoidové receptory u cicavcov, ktorý zahmuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (l).Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú použitie pri spôsobe selektívnych antagonizujúcich účinkov na pečeňove glukokortíkoidové receptory u cicavcov, ktorý zahmuje podávanie terapeuticky účinného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca (l).Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú použitie pri spôsobe liečenia diabetu, hyperglykémie, hyperinzulínémie, neprimeraného glukózového klirensu, obezity, Syndrómu X, hyperlipidémie, díabetickej hypertenzie a zvýšených hladín hepatických glukokottikoidov, ktorý zahmuje podávanie jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca (I).Tento vynález zahmuje nasledujúce uskutočneniai) zlúčenina podľa tohto vynálezu určená na použitie ako liečivoii) zlúčenina podľa tohto vynálezu určená na použitie ako liečivo na liečenie stavov vybraných z diabetu, obezity alebo Syndrómu X u cicavcoviii) zlúčenina podľa tohto vynálezu určená na použitie ako liečivo na liečenie stavov vybraných z hyperglykémie, nevhodného glukózového klirensu, hyperinzulinémie, hyperlipidémie, diabetickej hypertenzie alebo zvýšenej hladiny hepatických glukokortikoidov u cicavcoviv) zlúčenina podľa tohto vynálezu určená na použitie ako liečivo na liečenie stavov, pre ktoré sú užitočné selektívne antagonizujúce účinky na pečeňove glukokortikoídove receptory u cicavcovv) použitie zlúčeniny podľa tohto vynálezu na výrobu lieku na liečenie stavov vybraných z diabetu,obezity alebo Syndrómu X u cicavcovvi) použitie zlúčeniny podľa tohto vynálezu na výrobu lieku na liečenie stavov vybraných z hyperglykémie, nevhodného glukózového klirensu, hyperinzulinémie, hyperlipidémie, diabetickej hypertenzie alebo zvýšenej hladiny hepatických glukokortikoidov u cicavcovvii) použitie zlúčeniny podľa tohto vynálezu na výrobu lieku na liečenie stavov, pre ktoré sú užitočné selektívne antagonizujúce účinky na pečeňové glukokortikoidové receptory u cicavcov a viii) farmaceutický prípravok, ktorý zahmuje terapeuticky účinne množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu v spojeni s farmaceutický vhodným nosičom.V ešte ďalšom uskutočnení je tento vynález zameraný na farmaceutické prípravky, ktore obsahujú zlúčeniny vzorca (l).Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu je zamerané na farmaceutický vhodné prekurzory zlúčenín vzorca (l).Pojem alkenyl označuje monovalentnú priamu alebo rozvetvenú reťazcovú skupinu z dvoch až dvanástich uhlíkov odvodených od uhľovodíka, ktorý má najmenej jednu uhlík-uhlík dvoj itú väzbu.Alkenylové skupiny podľa tohto vynálezu môžu byt voliteľne substituované s l až 5 substituentami vybranými zo substituentov alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkoxykarbonyl,aminoskupína, azidoskupina, karboxamidoskupina, karboxyskupina, kyanoskupína, halogén,hydroxyskupína, nitroskupina, perfluóralkyl, perfluóralkoxyskupina, oxoskupina, tíoalkoxyskupina,nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl a nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklus. Substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl a-4 substituovaná heterocyklická skupina substituujúce alkylové skupiny podľa tohto vynálezu sú substituované najmenej jedným substituentom vybraným zo substituentov alkyl, alkoxyskupina,karboxyskupina, azidoskupína, karboxaldehyd, halogěn, hydroxyskupina, perfluóralkyl a perfluóralkoxyskupina.Pojem alkoxyskupinať označuje alkylovú skupinu navíazanú na základnú molekulovú skupinu cez kyslikový atóm.Pojem alkoxyalkyl označuje alkoxyskupinu naviazanú na základnú molekulovú skupinu cez alkylénovú skupinu.Pojem alkyl označuje monovalentnú priamu alebo rozvetvenú reťazcovú skupinu z jedného až dvanástich uhlíkov odvodenú od nasýteného uhľovodíka. Alkylově skupiny podľa tohto vynálezu môžu byť voliteľne substituované 1 až 5 substituentami vybranými zo substituentov alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkoxykarbonyl, aminoskupina, azidoskupina, karboxamido~ skupina, karboxyskupina, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupína, perfluóralkyl,perfluóralkoxyskupina, oxoskupina, tioalkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl,nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, a nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklus. Substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl a substituovaná heterocyklická skupina substituujúca alkylové skupiny podľa tohto vynálezu sú substituované najmenej jedným substituentom vybraným zo skupiny alkyl, alkoxyskupina, karboxyskupina, azidoskupina,karboxaldehyd, halogén, hydroxyskupina, perfluóralkyl a perfluóralkoxyskupina.Pojem alkínyl označuje monovalentný priamy alebo rozvetvený reťazec uhľovodíka z dvoch až dvanástich uhlíkov najmenej s jednou uhlík-uhlík trojitou väzbou. Alkinylové skupiny podľa tohto vynálezu môžu byť voliteľne substituovanć 1 až S substituentami vybranými zo substituentov alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkoxykarbonyl, aminoskupina, azidoskupina,karboxamidoskupina, karboxyskupina, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina,perfluóralkyl, perfluóralkoxyskupina, oxoskupina, tioalkoxyskupína, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl a nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklus. Substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl a substituovaná heterocyklická skupina substituujúca alkylové skupiny podľa tohto vynálezu sú substituované najmenej s jedným substituentom vybraným zo skupín alkyl, alkoxyskupina, karboxyskupína,azidoskupina, karboxaldehyd, halogén, hydroxyskupina, perfluóralkyl a perfluóralkoxyskupína.Pojem aryl označuje mono- alebo bicyklický karbocyklický kruhový systém, ktorý má jeden alebo dva aromatické kruhy. Arylové skupiny môžu tiež byt kondenzované na cyklohexánový, cyklohexénový, cyklopentánový alebo cyklopenténový kruh. Arylové skupiny podľa tohto vynálezu môžu byť voliteľne substituované 1 až 5 substituentami nezávislé vybranými zo skupiny alkyl, alkoxyskupina, alkoxyalkyl, alkoxyalkenyl, alkanoyl, alkanoyloxyskupina, alkanoyloxyalkyl, alkanoyloxyalkenyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkenyl,alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylalkenyl, aminoskupina, aminoalkyl, aminoalkenyl,aminosulfonyl, aminosulfonylalkyl, aminosulfonylalkenyl, azidoskupína, karboxaldehyd,(karboxaldehyd)alkyl, (karboxaldehyd)alkenyl, karboxamidoskupina, karboxamidoalkyl, karboxamidoalkenyl, karboxyskupina, karboxyalkyl, karboxyalkenyl, kyanoskupina, kyanoalkyl,kyanoalkenyl, halogén, halogénalkyl, halogénalkenyl, hydroxyskupina, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, nitroskupina, oxoskupina, perfluóralkyl, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkoxyalkyl,perñuóralkoxyalkenyl tioalkoxyskupina, tioalkoxyalkyl, tioalkoxyalkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl a nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklus. Substituovaný aryl, heteroaryl a heterocyklická skupina substituujúca arylové skupiny podľa tohto vynálezu sú substituované najmenej sjedným substituentom vybraným zo skupiny alkyl, alkoxyskupina, karboxyskupina, azidoskupina, karboxaldehyd, halogén, hydroxyskupina, perfluóralkyl a perfluóralkoxyskupina.Pojem kyanoskupíneť označuje -CN.Pojem halo alebo halogén označuje F, Cl, Br, alebo l.Pojem heterocyklus, ako sa používa v tomto dokumente, označuje cyklický,nearomatícký, štyri-, pätľ, šesti, alebo sedem-členný kruh, ktorý obsahuje najmenej jednej atóm

MPK / Značky

MPK: C07J 41/00, A61P 5/00, A61K 31/575

Značky: metabolických, poruch, ligandy, glukokortikoidový, receptor, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/54-e1553-ligandy-pre-glukokortikoidovy-receptor-na-liecenie-metabolickych-poruch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Ligandy pre glukokortikoidový receptor na liečenie metabolických porúch</a>

Podobne patenty