Hemifumarátová soľ kyseliny 1-(4-{1-[(E)-4-cyklohexyl-3-trifluórmetylbenzyloxyimino]etyl}-2- etylbenzyl)azetidín-3-karboxylovej

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka novej formy soli kyseliny 1-(4-í 1-(E)-4-cyklohexyl-3-trifluónnetylbenzyloxyiminoktyl) -2-etylbenzy 1)azetidín-3-karboxylovej (ďalej označovanej ako zlúčenina I),farmaceutickej kompozície obsahujúcej túto formu soli, spôsobov prípravy tejto formy soli a jej použitia pri medicínskom liečení. Navyše sa predkladaný vynález týka aj konkrétnych polymorfných foriem tejto novej formy soli zlúčeniny Iopísanej v tomto dokumente, rovnako ako farmaceutických kompozícii obsahujúcich tieto polymorfné formy, spôsobov ich získania a ichpoužitia pri medicínskom liečení.Je dôležité, aby sa identifikovali formy liečiva, ktoré sa môžu výhodne vyrobiť, formulovať aOkrem toho je pri výrobe perorálnych liečivých kompozícii dôležité, aby liečivo bolo vo forme, ktorá po podaní pacientovi poskytne spoľahlivé a reprodukovateľné plazmatické koncentrácie.Obzvlášť dôležitýmí faktormi sú aj chemická stabilita, stabilita V tuhom stave a skladovateľnosť(shelf life) liečivej látky. Liečivá látka a kompozície, ktore ju obsahujú, by ideálne mali byť schopné skladovania počas značných časových úsekov bez toho, aby došlo k významnej zmene fyzikálne-chemických charakteristík aktívnej zložky (napr. jej chemického zloženia, hustoty, hygroskopickosti a rozpustnosti).Okrem toho je dôležité aj to, aby sa liečivo mohlo poskytnúť vo forme, ktorá je chemicky čo naj čistejšia.Je známe, že amorñié liečivé materiály môžu z tohto hľadiska predstavovať niektoré problémy. Napríklad, s takýmito materiálmi sa typicky ťažko manipuluje a takéto materiály sa typicky ťažko formulujú, majú nespoľahlivú rozpustnosť a veľakrát sa zistí, že sú nestabilné a chemickyPre odborníka je teda zrejmé, že ak sa liečivo môže ľahko získať v stabilnej kryštalickej forme,môžu sa tým vyriešiť problémy uvedené vyššie. Pri výrobe komerčne realizovateľných a farmaceutický prijateľných liečivých kompozícii je teda dôležité poskytnúť, tam kde je to možné, lie čivo V podstate V kryštalickej a stabilnej forme. Je však potrebné uviesť, že tento cieľ nie je vždydosiahnuteľný. Skutočne, na základe samotnej molekulovej štruktúry typicky nie je možné predpovedať, aké bude kryštalické správanie zlúčeniny bud ako takej alebo vo forme soli. Môže sa toV dokumente W 0 2004/103306 je zverejnená skupina zlúčenín schopných inhíbovať EDG receptory. V dokumente W 0 2004/103306 sa uvádza, že zlúčeniny zverejnené vňom sú potenciálne užitočnými činidlamí na použitie na terapiu množstva medicínskych stavov sprostredkovaných lymfocytmi, ako sú napriklad odmietnutie transplantátu, autoimunitné stavy a rakovina. Úplný zoznam možných stavov sa uvádza na strane 13, riadok 14 až strane 14, riadok3 dokumentu W 0 2004/103306. Jednou konkrétnou zlúčeninou zverejnenou v dokumente W 0 2004/103306 je kyselina l-(4-fl-(E)-4-cyklohexyl-3-tritluórmetylbenzyloxyiminoetylł-2-ety 1 benzyl)azetidín-3-karboxylová (zlúčenina I), štruktúra ktorej sa uvádza ďalej.V dokumente WO 2004/103306 však nie je žiadna zmienka o akejkoľvek soli alebo o kryštalických formách Zlúčeniny I.Podľa prvého aspektu sa poskytuje hemiñąmarátová soľ Zlúčeniny I.Podľa ďalšieho aspektu sa poskytuje kryštalická forma A hemifumarátovej soli zlúčeniny I. Podľa ďalšieho aspektu sa poskytuje kryštalická forma B hemifumarátovej soli zlúčeniny I. Podľa ďalšieho aspektu sa poskytuje kryštalická forma C hemifumarátovej soli zlúčeniny I. Podľa ďalšieho aspektu sa poskytuje kryštalická forma D hemifumarátovej soli zlúčeniny I. Podľa ďalšieho aspektu sa poskytuje kryštalická forma E hemifumarátovej soli zlúčeniny I.Podľa ďalšieho aspektu sa poskytuje spôsob výroby kryštalickej formy C hemifumarátovej soli zlúčeniny I zahŕňajúci nasledujúce kroky(i) poskytnutie roztoku obsahujúceho hemífumarátovú soľ zlúčeniny I a(ii) podrobenie tohto roztoku podmienkam zníženej teploty a/alebo zníženého tlaku počas určitého času, takže dôjde k tvorbe kryštálov fonny C hemifumarátovej soli zlúčeniny I.Obrázok l znázorňuje reprezentatívny XRPD dífraktogram kryštalickej formy A hemifumaráto vej soli zlúčeniny I.Obrázok 2 znázorňuje XRPD difraktogram kryštalickej formy B hemifumarátovej soli zlúčeniny I.Obrázok 3 znázorňuje reprezentatívny XRPD difraktogram kryštalickej formy C hemifumaráto vej soli zlúčeniny I.Obrázok 4 znázorňuje XRPD difraktogram kryštalickej formy D hemifumarátovej solí zlúčeniny I.Obrázok 5 znázorňuje reprezentatívne FT Ramanovo spektrum kryštalickej formy A hemifuma rátovej soli zlúčeniny I.Obrázok 6 znázorňuje reprezentatívne FT Ramanovo spektrum kryštalickej formy B hemifuma rátovej soli zlúčeniny I.Obrázok 7 znázorňuje reprezentatívne FT Ramanovo spektrum kryštalickej formy C hemifuma rátovej soli zlúčeniny I.Obrázok 8 znázorňuje reprezentatívne FT Ramanovo spektrum kryštalickej formy D hemifuma rátovej soli zlúčeniny I.Obrázok 9 znázorňuje FT Ramanovo spektrum kryštalickej formy E hemífumarátovej soli zlú čeniny I.Hemifumarátová soľ zlúčeniny IPráve sme zistili, že zlúčenina I sa môže získat ako hemifumarátová soľ, ktorá má množstvo vý hodných farmaceutických vlastností (vrátane napríklad príaznivej stability a nízkej hygroskopic kosti), ktoré umožňujú, že sa s ňou dá pohodlne manipulovať a môže sa výhodne spracovať aformulovať na podávanie pacientovi.Z tohto dôvodu podľa prvého aspektu predkladaný vynález poskytuje hemifumarátovú soľ zlúče niny I.Hemiñimarátová sol zlúčeniny I môže existovať v amorfnej forme alebo môže existovať v jed nej alebo vo viacerých kryštalických formách, ako sa opisuje ďalej.Vhodne je hemifumarátová soľ zlúčeniny I v podstate kryštalická. Výrazom v podstate kryštalická sa rozumie to, že stupeň kryštalinity, ako sa stanoví na základe údajov röntgenovej práškovej difrakcie, je výhodne väčší ako asi 20 , výhodnejšie väčší ako asi 60 , ešte výhodnejšieväčší ako asi 80 a najvýhodnejšie väčší ako asi 90 .Kryštalické fonny podľa predkladaného vynálezu sa môžu charakterizovať röntgenovou práškovou difrakciou (XRPD). Môžu sa použit aj iné techniky, ako napríklad FT Ramanova spektroskopia, diferenčná skenovacia kalorimetria (DSC) a dynamická sorpcía vodnej pary.Kryštalická forma A hemifumarátovej soli zlúčeniny IPodľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje kryštalickú formu A hemífumarátovejKryštalická forma A hemifumarátovej soli zlúčeniny I sa vyznačuje tým, že poskytuje v podstatetaký práškový rtg. difrakčný záznam, ako je znázomený na obrázku l.Najvýznamnejšie píky röntgenovej práškovej difrakcie pre kryštalickú formu A hemifumarátovejštalicke form A hemifumarátove soli zlúčenin I

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, A61K 31/397, A61P 37/00, C07D 205/04

Značky: 1-(4-{1-[(e)-4-cyklohexyl-3-trifluórmetylbenzyloxyimino]etyl}-2, hemifumarátová, kyseliny, etylbenzyl)azetidín-3-karboxylovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/54-e15218-hemifumaratova-sol-kyseliny-1-4-1-e-4-cyklohexyl-3-trifluormetylbenzyloxyiminoetyl-2-etylbenzylazetidin-3-karboxylovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Hemifumarátová soľ kyseliny 1-(4-{1-[(E)-4-cyklohexyl-3-trifluórmetylbenzyloxyimino]etyl}-2- etylbenzyl)azetidín-3-karboxylovej</a>

Podobne patenty