IH-chinolin-4-ónové zlúčeniny s afinitou na receptor GABA, postupy, použitie a kompozície

Číslo patentu: E 10039

Dátum: 09.08.2007

Autori: Palomer Albert, Guglietta Antonio, Falcó José Luis

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

1 H-chinolin-4-ónové zlúčeniny s afinitou na receptor GABA, postupy, použitieTento vynález sa týka novej triedy prostriedkov s afinitou na receptor GABAA. Vynález sa konkrétne týka nových 1 H-chinoIin-4-ónových zlúčenín, ktoré sú vhodné na liečbu alebo prevenciu úzkosti, epilepsie a porúch spánku vrátane nespavostiReceptor GABAA (kyseliny y-aminobutánovej) je pentamérny protein, ktorý tvori membránový iónový kanál. Receptor GABAA je implikovaný vregulácii sedatívnych účinkov, úzkosti, svalového tonusu, epileptogénnej aktivity apamätových funkcií. Tieto účinky sú dôsledkom definovaných podjednotiekSedativne účinky moduluje podjednotka on. Zolpidem je charakteristický vysokou afinitou na receptory o, jeho sedatívny ahypnotický účinok in vivo sprostredkujú tieto receptory. Hypnotický účinok zaleplonu tiež sprostredkujúAnxiolytický účinok diazepamu sprostredkuje zvýšenie GABAergického prenosu vpopulácii neurónov exprimujúcich receptory G 2. To naznačuje, žereceptory az sú vysoko špecifickými cieľmi pre liečbu úzkosti.Uvolňovanie svalov spôsobené diazepamom je zväčša sprostredkovanéreceptormi 02, keďže tieto receptory vykazujú vysoko špeciñckú expresiu v mieche.Antikonvĺilzívny účinok diazepamu je čiastočne zabezpečovaný receptormi 01. Pri diazepame, čo je zlúčenina narušujúca pamäť, je anterográdna amnéziaO receptore GABAA a jeho podjednotkách a, a a existujú rozsiahle prehľadné články H. Möhler a kol. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002) H. Möhler a kol.Diazepam a ďalšie klasické benzodiazepíny majú rozsiahle využitie ako anxiolytické prostriedky, hypnotické prostriedky, antikonvulzíva a svalové relaxans. Medzi ich vedľajšie účinky patrí anterográdna amnézia, zníženie motorickej aktivityVtomto kontexte sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu Iigandmi receptora G 1 a az-GABAA na klinickú aplikáciu pri poruchách spánku, s výhodou nespavosti, úzkostiNespavosť je choroba s vysokou prevalenciou. V chronickej forme postihuje 10 populácie a ked sa započíta aj prechodná nespavosť, je to 30 . Nespavosť je stav, pri ktorom má postihnutý problém zaspat alebo zotrvať v stave spánku, aje spojená s následnými účinkami na druhý deň, ako je napríklad únava, nedostatok energie, nízka koncentrácia a podráždenosť. Toto ochorenie má významnéspoločenské a zdravotné dopady a spôsobuje evidentné socioekonomické následky.Farmakologická terapia pri manažmente nespavosti spočiatku zahŕñala barbituráty a chloralhydrát, ale tieto liečivá vyvolávajú početné známe nepriaznivé účinky, napríklad toxicitu pri predávkovaní, metabolickú indukciu a zvýšenú závislost atoleranciu. Okrem toho ovplyvňujú architektúru spánku znížením predovšetkým trvania a počtu REM fáz spánku. Neskôr benzodiazepíny predstavovali významný terapeutický pokrok vzhľadom na svoju nižšiu toxicitu, ale napriek tomu vykazovali vážne problémy závislosti, svalovej relaxácie, amnézie a vracajúcej sa nespavosti poNajnovším známym terapeutickým prístupom bolo zavedenie nebenzodiazepínových hypnotík, ako sú napríklad pyrolo 3,4-bpyraziny (zopiklón),ímídazo 1,2-apyridíny (zolpidem) anapokon pyrazolo 1,B-ajpyrimidíny (zaleplon). Neskôr vstúpili do vývoja dva nové pyrazolo 1,ä-ajpyrimidíny - indiplon atiež ocinaplon, ktorý má nezanedbateľný anxiolytický účinok. Všetky tieto zlúčeniny vykazujú rýchle navodenie spánku a majú menej následných účinkov na druhý deň, nižší potenciál zneužívania anižšíe riziko vracajúcej sa nespavosti nežbenzodiazepíny. Mechanizmom pôsobenia týchto zlúčenín je alostérická aktivácia receptora GABAA prostredníctvom viazania na benzodiazepínové miesto viazania(C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623 - 1626, 2001). Zatiaľ čo benzodiazepíny sú na mieste viazania receptora GABAA nešpecifickými ligandmi, zolpidem a zaleplon vykazujú vyššiu selektivitu pre podjednotku Ch. Napriek tomu tieto zlúčeniny stáleovplyvňujú architektúru spánku a pri dlhodobých Iiečbach môžu vyvolávať závislosť.Výskum nových aktívnych zlúčenín vmanažmente nespavosti reaguje na základnú zdravotnícku potrebu, pretože aj nedávno zavedené hypnotiká stáleovplyvňujú architektúru spánku a pri dlhodobých Iiečbach môžu vyvolávať závislosť.Preto je potrebné zamerať sa na vývoj nových hypnotických prostriedkovs nižším rizikom vedľajších účinkov.Predložený vynález je zameraný na novú triedu 1 H-chinoIin-4-ónových zlúčenín, konkrétne nový chemotyp pozostávajúci z fenylsubstituovaného N-acetyl 1 H-chinolin-4-ónu, ktorý je aktívny voči receptoru GABAA anajmä voči jeho podjednotkám a 1 a G 2. Doposiaľ neboli objavené žiadne príbuzné zlúčeniny patriace do tohto chemotypu saktivitou súvisiacou sligandmi receptora GABAA aniakoukoľvek inou aktivitou súvisiacou s centrálnym nervovým systémom.Zlúčeniny obsahujúce 1 H-chinoIin-4-ónovú základnú štruktúru boli publikované na iné účely. EP 856255 publikuje použitie niektorých 1 H-chinoIin-4 ónov ako prostriedkov proti zanášaniu morských zariadení, W 0 2001012607 publikuje niektoré iné 1 H-chinolin-4-óny, ktoré zvyšujú aktivitu cytotoxických prostriedkov, anapokon W 0 2002022074 publikuje prípravu niektorých 1 H-3 fenylchinolin-4-ónov ako inhibítorov intimálnej neoproliferácie. Traxler a kol., J. Med. Chem. 1999. 42, 1018 - 1026 a W 0 98/17662 publikujú izoflavóny a 3-fenyl-4(1 H)chinolóny, ktore majú inhibičnú aktivitu proti EGFR kináze. Majú potenciál pri liečbe malígnych a nemalígnych epitelových chorôb. EP 719 764 publikuje 3 fenylizochinolin-1(2 H)-óny ako ligandy receptorov GABA. WO 03/097564 sa týka 6 aminosubstituovaných chinolónov, ktoré pôsobia ako urýchľovače toku Cl uľahčovaného kyselinou GABA prostredníctvom GABAa receptorového komplexuZlúčeniny podľa pred|oženého vynálezu majú vysokú afinitu na receptory ona az-GABAA. Aktivity in vitro, ktoré vykazujú tieto zlúčeniny, sú konzistentnés výsledkami in vivo ziskanými v testoch sedatívno-hypnotických účinkov.Vdôsledku toho sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné na liečbu a prevenciu všetkých chorôb sprostredkovaných receptorom GABAA a podjednotkami G 1 a az. Rozsah vynálezu neobmedzujúcimi príkladmi takých chorôb sú poruchy spánku, svýhodou nespavosť, úzkosť aepilepsia. Rozsah vynálezu neobmedzujúcimi príkladmi relevantných indikácií zlúčenín podľa tohto vynálezu sú všetky také choroby alebo stavy, napríklad nespavost alebo anestézia, pri ktorých jepotrebné navodenie spánku, navodenie sedatívneho účinku alebo navodeniePredložený vynález sa týka zlúčeniny vzorca lajej farmaceuticky prijatelných solí a hydrátov, ktoré sú Iigandmi receptoraĎalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť syntetické postupy na prípravu zlúčenín vzorca l. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú aj nové metódy liečby alebo prevencie chorôb súvisiacich smoduláciou receptora GABAA, napríklad úzkosti,epilepsie a porúch spánku vrátane nespavosti a navodenla sedatívno-hypnotického účinku, anestézie, spánku asvalovej relaxácie podaním terapeuticky účinného

MPK / Značky

MPK: C07D 215/06, A61K 31/47, C07D 405/06, C07D 417/06, C07D 215/18, C07D 401/06, C07D 409/06, A61P 25/22, A61P 25/20, C07D 401/14, C07D 413/06

Značky: receptor, postupy, kompozície, ih-chinolin-4-ónové, použitie, zlúčeniny, afinitou, gaba

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/54-e10039-ih-chinolin-4-onove-zluceniny-s-afinitou-na-receptor-gaba-postupy-pouzitie-a-kompozicie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">IH-chinolin-4-ónové zlúčeniny s afinitou na receptor GABA, postupy, použitie a kompozície</a>

Podobne patenty