Analgetické kompozície obsahujúce antagonisty NMDA receptora a benzalkóniumchlorid

Číslo patentu: E 4124

Dátum: 25.09.2003

Autori: Mermelstein Fred, Albin Randi

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Analgetické kompozície obsahujúce antagonisty NMDA receptora aPredložený vynález sa týka zníženia toxicity formulácie antagonistov NMDA receptora. Vynález sa týka najmä kompozície antagonistov NMDA receptora, ktorá sa podáva kvôli jej analgetickým a anestetickým účinkom a ktorá sa vyhýbavýznamným neurotoxickým vedľajším účinkom.NMDA receptor je postsynaptický ionotropný receptor,ktorý je medzi iným citlivý na excitačné aminokyseliny glutamát a glycín a syntetickú zlúčeninu NMDA. NMDA receptor kontroluje tok dvojmocných a taktiež jednomocných iónov do postsynaptickej nervovej bunky prostredníctvom kanála spojeného s receptorom (Foster et al., Nature 1987, 329395396 Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, l 1254 ~ 260). Aktivácia NMDA receptora sa ukázala ako hlavný jav,ktorý vedie k excitotoxicite a zániku neurónov pri mnohých chorobných stavoch, ako aj následok hypoxie a ischémie po poranení hlavy, mŕtvici a po zástave srdca. NMDA receptor bol zapojený v priebehu vývoja V špecifikujúcej neurónovej štruktúre a synaptickej prepojiteľnosti a môže byť zapojený do synaptických modifikácií závislých od pocitov. Okrem toho sa tiež predpokladá, že NMDA receptory sú zapojené v dlhodobejpotenciácii a poruchách centrálnej nervovej sústavy.Je známe v tomto odbore, že NMDA receptor hrá hlavnú úlohu v synaptickej plastickosti, ktorá je základom mnohýchvyšších kognitívnych funkcií, ako je napríklad pamäťovéosvojovanie, zapamätávanie a učenie sa, ako aj V určitých nocicepčných dráhach a pri vnímaní bolesti (Collingridge et al., NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). Okrem toho určité vlastnosti NMDA receptorov naznačujú, že môžu byťAntagonisty NMDA receptora sú terapeuticky cennéz mnohých dôvodov. Okrem anestézie určite antagonisty NMDA receptora udeľujú silnú analgeziu, Veľmi potrebnú súčasť celkovej anestézie a podávania sedatív. Antagonisty NMDA receptora sú taktiež neuroprotektívne za mnohých klinicky relevantných okolností (vrátane stavov neuropatických bolesti, ischémie, poranenia mozgu a určitých typov kŕčov).Avšak 2 doterajšieho stavu techniky je jasné, že existuje mnoho nevýhod spojených s obvyklými antagonistami NMDA receptora. Tieto zahŕňajú produkciu nechcených pohybov,stimuláciu sympatickej nervovej sústavy, indukciu neurotoxicity pri vysokých dávkach (ktorá je relevantná,pretože antagonisty NMDA receptora majú malé účinky ako všeobecné anestetiká), depresiu myokardu a prokonvulzie V niektorých epileptogenických modeloch, napríklad vzplanutie(Wlaz et al., Eur. J. Neurosci. 1994 617 lO-1719). Značné problémy existovali vo vývoji nových antagonistov NMDA receptora, ktoré sú schopné prekonať hemato-encefalickúbariéru, čo má za následok potrebu vyššej účinnej dávky.Komerčne dostupné NMDA antagonisty majú širokú rozmanitosť použitia. Napríklad memantin poskytuje rýchle a trvalé zlepšenie pri kognitívnych, psychologických, sociálnych a motorických zhoršeniach demencie dextrometorfán sa používa na zmiernenie kašľa amantadín je antivírusová látka aketamín je anestetický prostriedok. Určité opiáty, akonapríklad metadón, dextropropoxyfén a ketobemidón sú tiež klasifikované ako NMDA antagonisty. MK-801 (dizocilpín-maleát) a fencyklidín sa nevyužívajú komerčne a dextrofán,ktorý sa komerčne využíva, sú ďalšími príkladmi. Avšak stupeň toxicity, ktorý sprevádza tieto antagonisty, sa ukázal akoMnoho potenciálnych komerčných uplatnení formulácií NMDA antagonistov bez neurotoxicity existuje V kontrolovanej lekárskej praxi. Indikácie zahŕňajú, ale bez obmedzenia,liečenie demencie, supresiu kašľa (antitusikum), antivirusovú liečbu, liečenie vôľou neovládateľných svalových činností,antidepresívum, supresiu závislosti a liečenie abstinenčných príznakov. Napríklad ketamín sa môže používať ako analgetikum pri nárazovej bolesti, na anestéziu a upokojenie. Ďalšie indikácie pre ketamín zahŕňajú traumatickú ortopedickú bolesť po úraze, migrénu, pôrodnícke použitie pri záverečných pôrodných bolestiach, centrálnu bolesť, bolesť zubov a veľké množstvo ďalších stavov spojených s akútnou a chronickou, miernou až silnou bolesťou.Konkrétnejšie ketamín, antagonista NMDA receptora, sa klinicky používal viac ako dvadsaťpäť rokov ako disociačne anestetikum a ukazoval široké rozpätie bezpečnosti, keď sa používal akútne ako anestetický prostriedok. Štúdie ukazujú analgetickú účinnosť ketamínu pri rôznych odlišných indikáciách, vrátane ošetrenia bolesti samotným pacientom (US patenty č. 6,248,789 a č. 5,543,434, Weg), pooperačnej analgézie (Naquib et al., Can. Anaesth. Soc. J. 1986, 3316 Dich-Nielsen et al., Acta Anaesthesiol. Scand. 1992, 36583 Battacharya et al., Ann. Acad. Med. Singapore 1994, 23456),analgézie na pohotovosti pre pacientov s fraktúrami a úrazmi mäkkých tkanív (Hirlinger and Pfenninger, Anaesthsist 1987, 36 l 40), muskuloskeletárneho úrazu (Gurnani et al., Anaesth.Intens. Care 1996, 2432), procedúry pri ošetrovaní rán ĽBookwalter, Plastic Surg. Nursing 1994, 1443 Humphries et al., J. Burn Care Rehabil. 1997, 1834), ošetrenia akútnych záchvatov neuropatickej bolesti prisudzovaných postherpetickej neuralgii (Eide et al., Pain 1994, 58347), fantómovej bolesti končatín (Knox et al., Anaesth. Intens. Care 1995, 23620),nocicepčnej orofaciálnej bolesti (Mathisen et al., Pain 1995,611215) a bolesti spojenej s rakovinou (Mercadante et al., J. Pain Symptom Manage. 1995, 10564 Clark and Kalan, J. Pain Symptom. Manage. 1995, 10310 Fine, J. Pain Symptom Manage. 1999, 17296 Lauretti et al., Anesthesiology 1999, 901528). Tieto Štúdie popisujú použitie ketamínu podávaného rôznymiZo štúdií hodnotiacich potenciál ketamínu na spôsobenie neurotoxicity vyplývajú protikladné výsledky. Prvé in vitro Štúdie skúmajúce morfologické zmeny V kultivovaných bunkách inkubovaných s ketamínom ukázali, že liečivo vyvolalo V rôznom rozsahu poškodenie myelínovej pošvy a degeneráciu mitochondrií v multilamelárnych orgánoch V organotypických rezoch miechy pochádzajúcich 2 fetálnych potkanov (Shahar et al., Neurochem. Res. 1989, 141017). Tieto jasné cytotoxické účinky ketamínu súviseli s dávkou a taktiež boli reverzibilné. Zatiaľ čo u primátov alebo králikov sa nepozorovali žiadne neurotoxické účinky ketamínu, u potkanov a opíc boli hlásené lézie miechy(Ahuja, Br. J. Anaesth. 1983, 5599 l Malinovsky et al.,Anesthesiology 1991, 7591 Gebhardt, Anaesthesist 1994,43(suppl.2)S 34). Okrem toho existuje dôkaz posmrtných histopatologických zmien vakuolizácie subpiálnej miechy u smrteľne chorého pacienta s rakovinou, ktorý dostával nepretržitú infúziu intratekálneho ketamínu s dávkou 5 mg/deň počas troch týždňov (Karpinski et al., Pain 1997, 73103). Na základe tohto zistenia sa usúdilo, že intratekálny ketamínmôže spôsobovať vakuolárnu myelopatiu a že lokálna

MPK / Značky

MPK: A61P 29/00, A61K 31/14, A61K 31/135

Značky: receptora, benzalkóniumchlorid, analgetické, obsahujúce, kompozície, antagonisty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/53-e4124-analgeticke-kompozicie-obsahujuce-antagonisty-nmda-receptora-a-benzalkoniumchlorid.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Analgetické kompozície obsahujúce antagonisty NMDA receptora a benzalkóniumchlorid</a>

Podobne patenty