Modulátor androgénneho receptoru na liečenie rakoviny prostaty a ochorení súvisiacich s androgénnym receptorom

Číslo patentu: E 20880

Dátum: 27.03.2007

Autori: Ouk Samedy, Tran Chris, Sawyers Charles, Wongvipat John, Jung Michael

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

MODULÁTOR ANDROGÉNNEHO RECEPTORU NA LIEČENIE RAKOVINY PROSTATY A OCHORENÍ SÚVISIACICH s ANDROGÉNNYM RECEPTOROM0001 Predkladaný vynález sa týka hydantoinových, thiohydantoinových,díthiohydantoinových, hydantoinirnínových a thiohydantoinimínových zlúčenín,spôsobov využívania týchto zlúčenín pri liečbe stavov súvisiacich s androgénnyrn receptorom, ako napríklad ochorení súvisiacich s vekom,napríklad rakoviny prostaty a farmaceutických kompozícii obsahujúcich tieto zlúčeniny.0002 Rakovina prostaty je najbežnejším výskytom rakoviny a druhou najvýznamnejšou príčinou úmrtí na rakovinu západných mužov. Pokiaľ je rakovina obmedzená lokálne, ochorenie je možné vyliečiť chirurgickým zákrokom alebo ožarovaním. Avšak, 30 takých rakovín vykazuje recidívu so vzdialeným metastatickým ochorením a ďalší majú pri diagnóze pokročilé štádium ochorenia. Pokročilé ochorenie je liečené kastráciou a/alebo podávaním anti-androgénov, takzvanou terapiou deprivácie androgénu. Kastrácia znižuje obehove úrovne androgénov a znižuje aktivitu androgénneho receptoru (AR). Podávanie anti-androgénov blokuje funkciu AR namšením väzby androgénu,čím sa znižuje aktivita AR. Hoci sú spočiatku účinné, tieto liečby rýchlo zlyhávajú a rakovina sa stáva voči horrnónom odolnou.0003 Nedávno bola nadmerná expresia AR identiñkovaná a následne validovaná ako príčina rakoviny prostaty odolnej voči hormónom (Nat. Med. 2004,10, 33-39). Nadmerná expresia AR postačuje k progresii z rakoviny prostaty citlivej na hormóny na odolnú voči hormónom, čo naznačuje, že inhibítory AR lepšie než aktuálne lieky môžu spomaliť progresiu rakoviny prostaty. Bolo dokázané, že väzba AR a jeho ligandu je nevyhnutná pre rast rakoviny prostaty odolnej voči hormónom, čo naznačuje, že AR je u tohto ochorenia stále cieľom. Bolo tiež dokázané, že nadmerná expresia AR premieňaantiandrogény z antagonistov na agonistov u rakoviny prostaty odolnej voči hormónom (antagonista AR inhibuje aktivitu AR a agonista AR stimuluje aktivitu AR). Údaje z tejto práce vysvetľujú, prečo kastrácia a anti-androgény nezabraňujú progresii rakoviny prostaty a odhaľujú nerozpoznané vlastnosti rakoviny prostaty odolnej voči horrnónom.0004 Bicalutamid (obchodný názov Casodex) je najčastejšie používaný anti-androgén. Zatiaľ čo má inhibičný vplyv na AR v prípade rakoviny prostaty citlivej na hormóny, nepotlačuje AR potom, čo sa rakovina premení na odolnú voči hormónom. Dve slabé stránky súčasných antiandrogénov nesú zodpovednost za zlyhanie predchádzania progresii rakoviny prostaty z fázy citlivej na hormóny na ochorenie odolné voči hormónom a účinného liečenia rakoviny prostaty odolnej voči hormónom. Jednou z nich sú slabé antagonistické aktivity a druhou z nich sú ich silne agonistické aktivity pri nadmernej expresii AR u rakoviny prostaty odolnej voči hormónom. Z tohto dôvodu sú potrebné lepšie inhibítory AR so silnejšími antagonistickými aktivitami a minimálnymi agonistickými aktivitami s cieľom oddialiť progresiu ochorenia a liečiť fatálnu rakovinu prostaty odolnú voči hormónom.0005 Nesteroídné anti-androgény sa u. rakoviny prostaty uprednostňujú pred steroidnými zlúčeninami z dôvodu vyššej miery ich selektivity a tomu, že majú menej vedľajších účinkov. Široké spektrum takých zlúčenín bolo opísané V U.S. patentoch č 4,097,578, 5,411,981 a 5,705,654, U.S. publikovaných prihláškach 2004/0009969 a 2007/0004753 a mezinárodných prihláškach PCT publikovaných ako W 0 97/00071, W 0 00/ 17163 a W 0 06/124118.0006 S ohľadom na to, aby identifikácia zlúčenín, ktoré majú vysokú silu antagonizovať aktivitu androgénu a ktoré majú minimálnu agonistickú aktivitu,mohla predchádzať rakovine prostaty odolnej voči hormónom (HRPC) a predchádzať alebo spomaľovat progresiu rakoviny prostaty citlivej na hormóny(HSPC). V odbore existuje potreba identifikácie selektívnych modulátorov androgénneho receptoru, ako napríklad modulátorov, ktoré sú nesteroidné,netoxické a tkanivovo selektívne.WO 2005/042488 opisuje zlúčeniny, ktoré pôsobia ako inhibítory peptidáz, ktoré sú prospešné na prolylaxiu alebo liečenie diabetu.W 0 01/92253 opisuje zlúčeniny, ktoré sú inhibítory bunkovej adhézíe sprostredkovanej aLBz, ktoré by mohli byť prospešné pri liečení zápalových ochorení.US 5,434,176 opisuje zlúčeniny majúce anti-androgénnu aktivitu. W 0 2006/010642 opisuje zlúčeniny, ktoré sú inhibítory proteín kínázy.PODSTATA VYNÁLEZU Predstavená je séria zlúčením, ktoré modulujú funkciu nukleámehohormónového receptoru, predovšetkým androgénneho receptoru. Tieto zlúčeniny môžu spôsobiť vymiznutie buniek rakoviny prostaty a nádorov.Vynález poskytuje zlúčeninu vzorca IIalebo jeho farmaceuticky prijateľnú sol, pričom Het je zvolený zo skupinypričom R 4, R 5, R 6 a R 7 sú nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu,alkinylu, substítuovaného alkinylu, arylu, substituovaného arylu, arylalkylu,arylalkenylu, arylalkinylu, halogenovaného alkylu, halogenovaného alkenylu,halogenovaného alkinylu, halogénu, CN, N 02, OR 11, SR 11, NR 11 R 12,NH(CO)OR 11, NH(CO)NR 11 R 12, NR 12(CO)R 11, 0(CO)R 11, O(CO)OR 11,O(CS)R 11, NR 12(CS)R 11, NH(CS)NR 11 R 12, NR 12(CS)OR 11, pričom akákoľvek z R 4, R 5, R 6 a R 7 môže byť pripojená k susednej R 4, R 5,R 6 a R 7 za vytvorenia cyklu, ktorý môže byť aromatický, substituovaný aromatický, heterocyklický aromatický alebo nearomatický, substituovaný heterocyklický aromatický alebo nearomatícký, cykloalkyl alebo substituovaný cykloalkyl, pričom X je zvolená zo síry, kyslíka a NRg, apričom R 3 je zvolená zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu,substituovaného alkylu, alkenylu, substítuovaného alkenylu, alkinylu,substituovaného alkinylu, arylu, substituovaného arylu, arylalkylu, arylalkenylu,arylalkinylu, halogenovaného alkylu, halogenovaněho alkenylu,halogenovaného alkinylu, halogénu, (CO)R 11, (CO)OR 11, (CS)R 11 a (CS)OR 11 a pričomR 11 a R 12 sú nezávisle zvolené z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu,alkenylu alebo substituovaného alkenylu, alkinylu alebo substituovaného alkinylu, arylu, substituovaného arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu,aromatického alebo nearomatického heterocyklu alebo substituovaného aromatického alebo nearomatického heterocyklu, aleboR 11 a R 12 môžu byť spojené za tvorby cyklu, ktorý môže byť heterocyklický aromatický alebo nearomatický, alebo substituovaný heterocyklický aromatický, R 1 je zvolená z arylu a substituovaného arylu, R a R 3 sú nezávisle zvolené z vodíka, arylu, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu,halogenovaného alkylu, halogenovaného alkenylu, halogenovaného alkinylu,aiylalkylu, arylalkenylu, aiylalkinylu, aromatického alebo nearomatickćho

MPK / Značky

MPK: C07D 233/86, A61K 31/4166, C07D 401/04, A61K 31/4178, A61K 31/4439

Značky: receptorom, ochorení, androgénnym, modulátor, androgénneho, rakoviny, súvisiacich, receptoru, prostaty, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/53-e20880-modulator-androgenneho-receptoru-na-liecenie-rakoviny-prostaty-a-ochoreni-suvisiacich-s-androgennym-receptorom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Modulátor androgénneho receptoru na liečenie rakoviny prostaty a ochorení súvisiacich s androgénnym receptorom</a>

Podobne patenty