Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa všeobecne týka 2,4-pyrimídíndiamínových zlúčenín, farmaceutických kompozícii zahŕňajúcich tieto zlúčeniny, medziproduktov a syntetických spôsobov prípravy týchto zlúčenín a spôsobov použitia týchto zlúčenín a kompozícii v rôznych kontextoch, ako na príklad na liečenie alebo prevenciu autoimunitných chorôb a/alebo symptómov s nimi spojených.Sieťovanie Fc receptorov, ako je vysoko afmitný receptor pre IgE (FcsRI) a/alebo vysoko añnitný receptor pre IgG (FcyRI), aktivuje signalizačnú kaskádu V žírnych, bazofilných a ostatných imunitných bunkách, čo vedie k uvoľneniu chemických mediátorov zodpovedných za rad nežiaducich udalostí. Takéto sieťovanie vedie napríklad k uvoľneniu preformovaných mediátorov anafylaktických reakcií hypersenzitivity typu I (bezprostredných), ako je histamín, z miest ukladania v granulách prostrednictvom degranulácie. Vedie to aj k syntéze a uvoľneniu iných mediátorov, vrátane leukotriénov, prostaglandínov a faktorov aktivácie doštičiek (PAF), ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri zápalových reakciách. Ďalšie mediátory, ktoré sa syntetizujú a uvoľñujúna sieťovanie FC receptorov, zahŕňajú cytokíny a oxid dusičný.Signalizačné kaskády aktivované síeťovaním Fc receptorov, ako je FcsRI a/alebo FcyRl, zahŕňajú rad bunkových proteínov. Medzi najdôležitejšie intracelulárne propagátory signálu patria tyrozínkinázy a dôležitou tyrozínkinázou zapojenou do ciest transdukcie signálu spojených so sieťovaním receptorov FcsRI a/alebo FcyRI, ako aj iných kaskád transdukcie signálu, je Syk kináza (prehľad pozri Valent et al., Intl. J. Hematol. 75 (4), 257-362 (2002.Pretože mediátory uvoľňované ako výsledok krížovej väzby receptora F ceRI a FcyRl sú zodpovedne za prejavy v rade nepriaznivých udalostí alebo pri nich zohrávajú dôležitú úlohu, dostupnosť zlúčenín schopných inhibovať signalizačné kaskády zodpovedne za ich uvoľňovanie bude vysoko žiaduca. V dôsledku rozhodujúcej úlohy, ktorú Syk kináza zohráva, budú navyše tieto a ine signalizačné kaskády receptora a dostupnosť zlúčenín schopných inhibovat Syk kinázu rov nako veľmi žiaduce.W 0 01/60816 opisuje inhibítory kinázy, kompozície zahŕňajúce tieto inhibítory a spôsoby inhi bície aktivity kinázy a spôsoby liečby chorôb alebo symptómov týchto chorôb.V jednom aspekte predkladaný vynález poskytuje nove ZA-pyrimidíndiamínove zlúčeniny, ktoré majú nespočetné množstvo biologických aktivít, ako sa bude podrobnejšie diskutovať ďalej. Tieto zlúčeniny všeobecne zahŕňajú 2,4-pyrimidíndiamínové jadro, ktoré má nasledujúcu štruktú ru a nasledujúce konvenčné číslovanieZlúčeniny podľa tohto vynálezu sú substituované na C 2 atóme dusíka (N 2), pričom sa vytvára Sekundárny amín, a ďalej sú substituované na C 4 atóme dusíka (N 4) a na C 5. Substituent na N 4Substituenty V polohách N 2, N 4 a C 5 môžu byť ďalej substituované jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substitučnými skupinami. Charakter týchto substitučných skupín sa môže líšiť v širokom rozsahu. Neobmedzujúce príklady vhodných substitučných skupín zahŕňajú alkyly s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklické alkyly, mono- alebo polycyklické aryly, heteroalkyly s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklické heteroalkyly, monoalebo polycyklické heteroaryly, halogény, halogénalkyly s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklické halogénalkyly, hydroxyskupíny, oxoskupiny, tioxoskupiny, alkoxyskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklicke alkoxyskupiny, halogénalkoxyskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklické halogénalkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, mono- alebo polycyklické aryloxyskupiny, mono- alebo polycyklické heteroaryloxyskupiny, étery, alkoholy, sulñdy, tioétery, sulfanyly (tioly), imíny, azoskupiny, azidy, amíny (primárne, sekundárne a terciáme), nitrily (akýkoľvek izomér), kyanáty (akýkoľvek izomér), tiokyanáty(akýkoľvek izomér), nitrózoskupiny, nitroskupiny, diazoskupiny, sulfoxidy, sulfonyly, sulfónové kyseliny, sulfamidy, sulfónamidy, estery kyseliny sulfamovej, aldehydy, ketóny, karbocyklické kyseliny, estery, amidy, amidíny, formadíny, aminokyseliny, acetylény, karbamáty, laktóny, laktámy, glukozidy, glukonuridy, sulfóny, ketály, acetály, tioketály, oxímy, oxámové kyseliny, estery oxámových kyselín, atď., a kombinácie týchto skupín. Substitučné skupiny nesúce reaktivnefunkčne skupiny môžu byt chránené alebo nechránené, ako je známe V stave techniky.Predkladaný vynález poskytuje ZA-pyrimidíndiamínovú zlúčeninu štruktúrncho vzorca (I)R 2 je vybraná zo súboru pozostávajúceho z fenylu monosubstituovaného V polohe 3 alebo 5 skupinou Rs, fenylu di- alebo trisubstituovaného jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi skupinami R 8 a prípadne substituovaného heteroarylu, ako sa definuje ďalejR 4 je vybraná zo súboru pozostávajúceho z fenylu substituovaného jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi skupinami R 8 a prípadne substituovaného heteroarylu, ako sa definuje ďalejR 5 je vybraná zo súboru pozostávajúceho z -CN, -NC, fluóru, (Cl-Cghalogénalkylu, (C.-C 3)perhalogénalkylu, (Cj-Cýfluóralkylu, (Cl-Cýperfluóralkylu, -CFg, (C 1-CQhalogénalkoxyskupiny,(C |C 3)pČľha 10 génalkoxyskuplny, (C 1 -C Qfluóralkoxyskupiny, (C 1-C 3)perlluóralkoxyskupiny,-OCF 3, -C(O)R°, -C(O)OR, -C(O)CF 3 a -C(O)OCF 3R 8 je vybraná zo súboru pozostávajúcehoz R, Rh, Re substituovanej jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi skupinami R alebo Rh, -ORa substituovanej jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi skupinami R alebo R, -B(OR)2, -B(NR°R°)2, -(CHg),-Rb,-(CHR),.Rb, -O-(CHgm-Rb, -S-(CHQm-Rb, -O-CHWR, -O-CR(Rb)2, -O-(CHR),-Rb,-O-(CH 2),-CH(CH 2),R°R, -S-(CHRĎm-Rb, -C(O)NH-(CH 2),-Rb, -C(O)NH-(CHR),-Rb,-O-(CH 2),-C(O)NH-(CH 2),-Rb, -S-(CH 2),n-C(O)NH-(CH 2),-R,-O-(CHR),-C(O)NH-(CHR),-Rb, -S-(CHR),-C(O)NH-(CHR),-R°, -NH-(CHQm-Rb,-NH-(CHR).Rb, -N(CH 2),R 2, -NH-C(O)-NH-(CH 2),-Rb, -NH-C(O)-(CH 2),-CHRĎRb akaždá R je nezávisle vybraná zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Cl-Cçgalkylu, (C 3-Cg)cykloalkylu, cyklohexylu, (C 4-C 1 Qcykloalkylalkylu, (C 5-Cw)arylu, fenylu, (Có-Cjçàarylalkylu, benzylu, 2- až ó-členného heteroalkylu, 3- až 8-členného cykloheteroalkylu, morfolinylu, piperazinylu,homopiperazinylu, piperidinylu, 4- až l l-členného cykloheteroalkylalkylu, 5- až IO-členného heteroarylu a 6- až ló-členného heteroarylalkylukaždá R je vhodná skupina nezávisle vybraná zo súbom pozostávajúceho z O, -ORd, (Cl-Q)halogénalkyloxyskupiny, -OCFj, s, -SR, NRd, NORd, -NR°R°, halogćnu, -CF 3, -CN, -NC,každá R je nezávisle ochranná skupina alebo skupina R alebo altematívne dve skupiny R° spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, vytvárajú 5 až S-členný cykloheteroalkyl alebo heteroaryl,ktorý môže prípadne zahŕňať jeden alebo viacero rovnakých alebo rozdielnych ďalších hetero atómov a ktorý môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo roz dielnymi skupinami Ra každá Rd je nezávisle ochranná skupina alebo skupina Rakaždá Re je nezávisle vybraná zo súboru pozostávajúceho z (C 1-C 5)alkylu, (C 3-Cg)cykloalkylu,cyklohexylu, (C 4-C 1 Qcykloalkylalkylu, (C 5-Cm)arylu, fenylu, (CÓ-Clàarylalkylu, benzylu, 2- až 6-členného heteroalkylu, 3- až 8-členného cykloheteroalkylu, morfolinylu, piperazinylu, homopiperazinylu, piperidinylu, 4- až 11-členného cykloheteroalkylalkylu, 5- až IO-členného heteroarylu a 6- až lô-členného heteroarylalkylukaždé mje nezávisle cele číslo od 1 do 3 a každé nje nezávisle celé číslo od 0 do 3kde ochranná skupina môže byť ochranná skupina aminoskupiny, ktorou je formyl, acetyl, trifluóracetyl, benzyl, benzylkarbonyl, terc-butoxykarbonyl, trimetylsilyl, 2-trimetylsilyletánsulfonyl, trityl, substituovaný trityl, alyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetyloxykarbonyl alebo nitroveratryloxykarbonylalebo ochranná skupina hydroxyskupiny, V ktorej je hydroxyskupina acylovaná alebo alkylovaná, pričom sa vytvára benzylćter, trityléter, alkyléter, tetrahydropyranyléter, trialkylsilyléter alebo alyléterkde pre R 2 a R 4 každý z uvedených prípadne substituovaných heteroarylov je nezávisle vybranýzo súboru pozostávajúceho z

MPK / Značky

MPK: A61K 31/505, C07D 239/28, A61P 37/08

Značky: 2,4-pyrimidínamínu, použitie, zlúčeniny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/525-e10591-zluceniny-24-pyrimidinaminu-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zlúčeniny 2,4-pyrimidínamínu a ich použitie</a>

Podobne patenty