Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka vylepšenej Streptococcus pneumoniae vakcíny. Doterajší stav techniky0002 Deti mladšie ako 2 roky nevyvíjajú imunitnú reakciu na väčšinu polysacharidových vakcín a preto je nevyhnutné chemicky konjugovať polysacharidy s proteínovým nosičom na to, aby boli imunogénne. Spojenie polysacharidu, T-nezávislého antigénu, s proteínom, T-nezávislým antigénom, poskytuje polysacharidu určité vlastnosti, a to T-závislosť, vrátane prepínania izotypu,vyzrievania añnity a indukcie pamäti.0003 Môžu však nastať problémy s opakovaným podávaním konjugátov polysacharid-protel n alebo kombinácie konjugátov polysacharid-proteín, ked sa vytvárajú multivalentné vakcíny. Napríklad sa uvádza, že vakcína s Haemophilus ínfluenzae polysachyridom typu b (PRP), ktorá využíva tetanový toxoid (TT) ako proteínový nosič, sa testovala v dávkovacom rozsahu so simultánnou imunizáciou s(volný) Tl a pneumokokovou poIysacahridovou-TT konjugátovou vakcínou podla štandardného harmonogramu pre dojčatá. So zvyšujúcou sa dávkou pneumokokovej vakcíny sa znižovala imunitná reakcia na PRP polysacharidovú časť Hib konjugátovej vakcíny, z čoho vyplýva imunologická interferencia polysacharidu, možno prostredníctvom použitia rovnakého nosičového proteínu (Dagan a spol., lnfect lmmun. (1998) 66 2093-2098)0004 Ukázalo sa, že aj účinok dávky nosičového proteínu na humoralnu reakciu na samotný proteín má viacero rôznych aspektov. U dojčiat sa uvádzalo, že zvyšovanie dávky tetravalentného tetanového toxoidového konjugátu vedie k redukovanej reakcii na tetanový nosič (Dagan a spol. vyššie). Klasická analýza týchto účinkov kombinačných vakcín sa opísala ako nosičom indukovaná epitopová supresia, ktorá síce nie je úplne pochopená, ale verí sa, že je spôsobená nadmerným množstvom nosičového proteínu (Fattom, Vaccine 17 126 (1999. Zdá sa, že je to výsledkom konkurencie medzi B-bunkami voči nosičovému proteínu a B-bunkami voči polysacharidu vo vzťahu k Th-bunkám. Ak dominujú B-bunky voči nosičovému proteínu, nie je dostatok Th-buniek, ktoré by boli schopné poskytnúť nevyhnutnú pomoc B-bunkám špecifickým pre polysacharid. Pozorované imunologické účinky však neboli konzistentné, pretože celkové množstvo nosičového proteínu v niektorých prípadoch zosilňovalo imunitnú reakciu a v iných prípadoch imunitnú reakciu zoslabovalo. 0005 Stále teda pretrvávajú technické problémy pri kombinovaní viacerých rôznych polysacharidových konjugátov do jednej účinnej vakcínovej forrnulácie.0006 Streptococcus pneumoniae je Gram-pozitívna baktéria zodpovedná za značnú časť morbidity a mortality (najmä u mladých a u starších ludí), pričom spôsobuje invazívne ochorenia, ako napríklad zápal pľúc, bakterémiu a maningitídu, a choroby, ktoré sa spájajú s kolonizáciou, ako napríklad akútny zápal stredného ucha. Miera pneumokokového zápalu plúc u obyvateľov USA starších ako 60 rokov sa odhaduje na 3 až 8 na 100 000 osôb. U 20 prípadov vedie ku bakterémii a iným prejavom, ako napríklad k meningitíde, s mortalitou, ktorá sa blíži 30 aj pri liečbe s antibiotikami. 0007 Pneumokok je enkapsulovaný v chemicky prepojenom polysacharide, ktorý poskytuje sérotypovú špecificitu. Existuje 90 známych sérotypov pneumokokov a kapsula je principiálnym determinantom virulencie pneumokokov, pretože nie len že chráni vnútorný povrch baktérie pred komplementom, ale samotná je aj velmi slabo imunogénna. Polysacharidy sú T-nezávislé antigény a nemôžu sa spracovávať alebo prezentovať na MHC molekulách. aby tak mohli interagovat s Tbunkami. Môžu však stimulovať imunitný systém prostredníctvom alternatívneho mechanizmu, ktorý zahŕňa sieťovanie povrchových receptorov na B-bunkách.0008 V niekoľkých experimentoch sa dokázalo, že ochrana pred invazlvnou penumokokovou chorobou najsilnejšie koreluje s protilátkou špeciñckou proti kapsidu a ochrana je sérotypovo špecifická.0009 Streptococcus pneumoniae je najbežnejšou príčinou invazívneho bakteriálneho ochorenia a zápalu stredného ucha u dojčiat a malých detí. Podobne, na pneumokokové vakcíny slabo reagujú aj starší ludia Roghmann a spol., (1987), J. Gerontol. 422265-2701, z čoho vyplýva zvýšená incidencia bakteriálneho zápalu pľúc v tejto populácii Verghese a Berk, (1983) Medicine (Baltimore) 622271-2851.0010 Hlavné klinické syndrómy, ktoré spôsobuje S. pneumoniae, sú všeobecne známe a diskutované vo všetkých štandardných Iekárskych učebniciach (Fedson DS, Muscher DM. v Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. 4. vydanie PhiIadeIphiaWB Saunders Co, 2004 a 529-588).Invazívne pneumokokové ochorenie (IPD) je napríklad definované ako akákoľvek infekcie, pri ktorej sa S. pneumoniae izoluje z krvi alebo iného normálne sterilného miesta (Musher DM. Streptococcus pneumoniae. ln Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of lnfectious diseases(5. vyd.). New York, Churchill Livingstone, 2001, str. 2128-2147). Chronické obštrukčné plúcne ochorenia (COPD) sa považuje za ochorenie zahŕňajúce niekolko stavov (obštrukcia dýchacích ciest,chronická bronchitída, bronchiolitída alebo ochorenie malých dýchacích ciest a emfyzéma), ktoré sa často vyskytujú súčasne. Pacienti trpia zhoršovaním svojho stavu, ktoré sa zvyčajne spája so zhoršením dýchania a často viac kašlú, pričom sa pri takomto kašli môže vytvárať hlien alebo hnisavé spútum (Wilson, Eur Respir J 2001 17995-1007). COPD je fyziologicky definovaný prítomnosťou nezvratnej alebo čiastočne zvratnej obštrukcie dýchacích ciest u pacientov s chronickou bronchitídou a/alebo emfyzémou (Štandardy diagnostiky a starostlivosti o pacientov s chronickou obštrukčnou plúcnou chorobou. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1995 Nov 152(5 Pt 2)S 77-121). Zhoršenia COPD sú často spôsobené bakteriálnou (napr. pneumokokovou) infekciou(Sethi S, Murphy TF. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000 a state-ofthe-art review. Clin Microbiol Rev. 2001 Apr 14(2)336-63). Cieľom predloženého vynálezu je teda vyvinúť zlepšenú formuláciu vakcíny s viacerými rôznymi sérotypovými Streptococcus pneumoniae polysacharidovými konjugátmi.Stručný opis obrázkov 001 1Obrázok 1 Stlpcový graf znázorñujúci imunogénnosť 11 valentného konjugátu u starších makakov. Svetlejšie stĺpce predstavujú GMC po dvoch inokuláciách 11 valentného konjugátu v adjuvans z fosforečnanu hlinitého. Tmavšie stĺpce predstavujú GMC po dvoch inokuláciách 11 valentného konjugátu v adjuvans C.Obrázok 2 Stlpcový graf znázorñujúci pamäťové B-bunky pre PS 3 po inokulácii s 11-valentným konjugátom v adjuvans C alebo v adjuvans z fosforečnanu hlinitého.Obrázok 3 Stlpcový graf znázorñujúci imunogénnosť anti-polysacharidu 19 F u Balb/C myši pre 4 valentné jednoduché polysacharidy a 4-valentné dPIy konjugáty.Obrázok 4 Stlpcový graf znázorñujúci imunogénnost anti-polysacharidu 22 F u Balb/C myší pre 4 valentné jednoduché polysacharidy a 4-valentné PhtD konjugáty.Obrázok 5 Stlpcový graf znázorñujúci anti-22 F IgG reakciu u BaIb/c myší. Obrázok 6 Stlpcový graf znázorñujúci anti-22 F opsonofagocytózové titre u BaIb/c myší.Obrázok 7 Stlpcový graf porovnávajúci IgG reakcie indukované u mladých C 57 B 1 myší s 13 valentnou konjugátovou vakcínou forrnulovanou v odlišných adjuvans.Obrázok 8 Stlpcový graf znázorñujúci ochrannú účinnosť rôznych vakcínových kombinácií na opičom modeli zápalu pľúc.Obrázok 9 Stlpcový graf znázorñujúci anti PhtD IgG reakciu u BaIb/c myší po imunizácii s 22 F-PhtD alebo 22 F-AHPhtD konjugátmi.Obrázok 10 Ochrana pred pneumokokovou výzvou typu 4 u myši po imunizácii s 22 F-PhtD alebo 22 F-AHPhtD.0012 Predložený vynález poskytuje imunogénnu kompozíciu pre dojčatá, ktorá zahŕňa multivalentnú Streptococcus pneumoniae vakcínu, ktorá zahŕňa kapsulárne sacharidové konjugáty z rôznych sérotypov, pričom táto kompozícia zahŕňa 22 F sacharidový konjugát, pričom kapsulárne sacharidy, ktoré sa nachádzajú v imunogénnej kompozícii sú konjugované s nosičovým proteínom,ktorý je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje tetanový toxoid (TT), diftériový toxoid (DT), CRM 197, fragment C z TT, PhtD, PhtDE fúzie, detoxikovaný pneumolyzín a proteín D, pričom kompozícia zahŕňa aj konjugáty S. pneumoniae kapsulárnych sacharidov 1, 4, 5, 6 B, 7 F, 9 V, 14, 18 C a 23 F, a pričom imunogénna kompozícia zahŕňa najmenej jeden S. pneumoniae kapsulárny sacharid konjugovaný s PhtD prostredníctvom spojovníka.0013 Hoci detské infekcie pneumokokom sérotypu 22 F nie sú veľmi bežné, pôvodcovia vynálezu veria, že prítomnost 22 F v detskej pneumokokovej vakcíne bude výhodná vtom, že bude indukovať skupinovú imunitu v populácii tak, aby sa dalo zabrániť nástupu vážneho ochorenia v staršom veku,ktoré by spôsobil tento sérotyp (ako napríklad zápalu pľúc a/alebo invazívnemu pneumokokovému ochoreniu (IPD) a/alebo zhoršeniu chronickej obštrukčnej plúcnej choroby (COPD alebo aby sa dala redukovať jeho závažnosť. Na účely tohto vynálezu výrazy imunizácia ľudského hostitela proti zhoršeniu COPD alebo liečba alebo prevencia zhoršenia COPD alebo redukcia závažnosti zhoršenia COPD označujú redukciu incidencie alebo miery zhoršenia COPD (napríklad redukciu o 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20 alebo viac ) alebo redukciu závažnosti zhoršenia COPD, akoje definované vyššie, napríklad v pacientskej skupine imunizovanej s kompozíciami alebo vakcínami podľa predIoženého vynálezu.0014 Jedným uskutočnenim je teda spôsob prevencie (alebo redukcie závažnosti) pneumokokového ochorenia spôsobeného infekciou Streptococcus pneumoniae sérotypu 22 F u staršieho človeka, ktorý zahŕňa podávanie imunoprotektívnej dávky imunogénnej kompozície alebo vakcíny podľa vynálezu dojčaťu (alebo populácii dojčiat). Použitie imunogénnej kompozície alebo vakcíny podla vynálezu na výrobu liečiva na prevenciu alebo redukciu závažnosti ochorenia spôsobeného infekciou sérotypom 22 F Streptococcus pneumoniae v populácii starších pacientov, pričom imunoprotektívna dávka kompozície alebo vakcíny sa podáva detskej (alebo dojčenskej) populácii.0015 V jednom uskutočnení imunogénna kompozícia zahŕňa Streptococcus pneumoniae kapsulárne sacharidové konjugáty sérologickej skupiny 19 A a 19 F, pričom volitelne je 19 A konjugovaný s prvým bakteriálnym toxoidom a 19 F je konjugovaný s druhým bakteriálnym toxoidom. 0016 Výraz kapsulárny sacharid zahŕňa kapsulárne polysacharidy a oligosacharidy, ktoré sa dajú odvodiť z kapsulárneho polysacharidu. Oligosacharid obsahuje najmenej 4 sacharidové zvyšky. 0017 Výraz bakteriálny toxoid zahŕňa bakteriálne toxíny, ktoré sa inaktivujú bud genetickou mutáciou, alebo chemickým pôsobením, alebo konjugáciou. Vhodné bakteriálne toxoidy zahŕňajú tetanový toxoid, difterický toxoid, pertussis toxoid, bakteriálne cytolyzíny a pneumolyzín. Boli opísané mutácie pneumolyzínu (Ply), ktoré znižujú toxicitu pneumolyzínu (W 0 90/06951, W 0 99/03884). Podobne sú známe aj genetické mutácie difterického toxinu, ktoré znižujú jeho toxicitu (pozri nižšie). Geneticky detoxikované analógy difterického toxínu zahŕňajú CRM 197 a iné mutanty opísané V US 4 709 017, US 5 843 711, US 5 601 827 a US 5 917 017. CRM 197 je netoxická forma difterického toxinu, ale imunologicky sa nelíši od difterického toxínu. CRM 197 produkuje C. diphtheriae inñkovaný netoxigénnym fázovým oi 197 tox-vytvoreným nitrózoguanidínovou mutagenézou toxigénneho karynefágu b (Uchida a spol. Nature New Biology (1971) 233 8-11). CRM 197 proteín má rovnakú molekulovú hmotnosť ako diftériový txin, ale odlišuje sa zmenou jedinej bázy v štruktúrnom géne. Táto zmena vedie k zmene glycínu na glutamín v aminokyselinovej polohe 52, čo spôsobuje, že fragment A nieje schopný viazať NAD a preto je netoxický (Pappenheimer 1977, Ann Rev, Biochem. 46 69-94, Rappuoli Applied and Environmental Microbiology Sept 1983 str. 560-564).0018 Prvý a druhý bakteriálny toxoid môžu byť rovnaké alebo odlišné. Ked sú prvý a druhý bakteriálny toxoid odlišné, znamená to, že majú odlišné aminokyselinové sekvencie.0019 Napríklad 19 A a 19 F môžu byť konjugované s tetanový toxoidom a tetanovým toxoidom diftériovým toxoidom a diftériovým toxoidom Crm 197 a CRM 197 penumolyzínom a pneumolyzínom tatanovým toxoidom a difterickým toxoidom tetanovým toxoidom a CRM 197 tetanovým toxoidom a pneumolyzínom diftériovým toxoidom a tetanovým toxoidom diftériovým toxoidom a CRM 197 diftériovým toxoidom a pneumolyzínom CRM 197 a tetanovým toxoidom CRM 197 a diftériovým toxoidom CRM 197 a pneumolyzínom pneumolyzínom a tetanovým toxoidom pneumolyzínom a diftériovým toxoidom alebo pneumolyzi nom a CRM 197.0020 Okrem S. pneumoniae sacharidového konjugátu 22 F (a volitelne 19 A a 19 F) môže imunogénna kompozícia zahŕňať aj konjugáty S. pneumoniae kapsulárnych sacharidov 1, 4, 5, 6 B, 7 F, 9 V,14, 18 C a 23 F.0021 V jednom uskutočnení okrem S. pneumoniae sacharidového konjugátu 22 F (a volitelne 19 A a 19 F) môže imunogénna kompozícia zahŕňať aj konjugáty S. pneumoniae kapsulárnych sacharidov 1, 4, 5, 6 B, 7 F, 9 V, 14, 18 C, 22 F a 23 F.0022 Vjednom uskutočnení okrem S. pneumoniae sacharidového konjugátu 22 F (a volitelne 19 A a 19 F) môže imunogénna kompozícia zahŕňať aj konjugáty S. pneumoniae kapsulárnych sacharidov 1, 3, 4, 5, 6 B, 7 F, 9 V, 14, 18 C, 22 F a 23 F.0023 Vjednom uskutočnení okrem S. pneumoniae sacharidového konjugátu 22 F (a volitelne 19 A a 19 F) môže imunogénna kompozícia zahŕňať aj konjugáty S. pneumoniae kapsulárnych sacharidov 1, 3, 4, 5, 6 A, 6 B, 7 F, 9 V, 14, 18 C, 22 F a 23 F.0024 Streptococcus pneumoniae vakcína podľa predloženého vynálezu bude zahŕňať konjugované kapsulárne sacharidové antigény, pričom sacharidy sú odvodené z najmenej desiatich sérotypov S. pneumoniae. Počet S. pneumoniae kapsulárnych sacharidov môže byť v rozsahu od 10 rôznych sérotypov (alebovalencií) až 23 rôznych sérotypov (23 V). Vjednom uskutočnení je 10, 11, 12,13, 14 alebo 15 rôznych sérotypov. V inom uskutočnení vynálezu môže vakcína zahŕňať konjugované S. pneumoniae sacharidy a nekonjugované S. pneumoniae sacharidy. Výhodne je celkový počet sacharidových sérotypov nižší alebo rovný 23. Napríklad vynález môže zahŕňať 10 konjugovaných sérotypov a 13 nekonjugovaných sacharidov. Podobným spôsobom môže vakcína zahŕňať 11, 12,13, 14 alebo 16 konjugovaných sacharidov, respektíve 12, 11, 10, 9 alebo 7 nekonjugovaných sacharidov.0025 V jednom uskutočnení sa multivalentná pneumokoková vakcína podla vynálezu vyberie z nasledujúcich sérotypov 1, 2, 3, 4, 5, 6 A, 6 B, 7 F, 8, 9 N, 9 V, 10 A, 11 A, 12 F, 14, 15 B, 17 F, 18 C, 19 A,19 F, 20, 22 F, 23 F a 33 F, hoci je zrejmé, že jeden alebo dva iné sérotypy by sa mohli nahradiť v závislosti od veku recipíenta dostávajúceho vakcínu a v závislosti od geografickej oblasti, kde sa vakcína bude podávať. 10-vaIentná vakcína podla opisu môže napríklad zahŕňať polysacharidy zo sérotypov 1, 4, 5, 6 B, 7 F, 9 V, 14, 18 C, 19 F a 23 F. 11-valentná vakcína podľa opisu môže zahŕňať sacharidy zo sérotypu 3. 12 alebo 13-valentná pediatrická (dojčenská) vakcína môže zahŕňať aj 10 alebo 11-valentnú formuláciu doplnenú sérotypmi GA a 22 F alebo 19 A a 22 F alebo 22 F a 15 B, zatiaľ čo 13-valentná vakcina pre starších ludí môže zahŕňať 11-valentnú formuláciu doplnenú sérotypmi 19 A a 22 F alebo 8 a 22 F alebo 12 F a 22 Falebo 15 B a 22 F. 14-valentná pediatrická vakcína môže zahŕňať vyššie opísanú 10-valentnú formuláciu doplnenú sérotypmi 3, 6 A, 19 A a 22 F sérotypmi 6 A,8, 19 A a 22 F sérotypmi 6 A, 12 F, 19 A a 22 F sérotypmi 6 A, 15 B, 19 A a 22 F sérotypmi 3, 8, 19 A a 22 F sérotypmi 3, 12 F, 19 A a 22 F sérotypmi 3, 15 B, 19 A a 22 F sérotypmi 3, 6 A, 8 a 22 F sérotypmi 3, 6 A, 12 F a 22 F alebo sérotypmi 3, 6 A, 15 B a 22 F.0026 Kompozícia Vjednom uskutočnení zahŕňa kapsulárne sacharidy odvodené zo sérotypov 1, 4,5, 6 B, 7 F, 9 V, 14, 18 C, 19 F, 22 F a 23 F (výhodne konjugované). V ďalšom uskutočnení opisu je zahrnutých najmenej 11 sacharidových antigénov (výhodne konjugovaných), napríklad kapsulárne sacharidy odvodené od sérotypov 1, 3, 4, 5, 6 B, 7 F, 9 V, 14, 18 C, 19 F a 23 F. V ďalšom uskutočnení vynálezu je zahrnutých najmenej 12 alebo 13 sacharidových antigénov. Vakcína môže napríklad zahŕňať kapsulárne sacharidy odvodené od sérotypov 1, 3, 4, 5, 6 B, 7 F, 9 V, 14, 18 C, 19 A. 19 F, 22 F a 23 F, hoci vynález počíta aj z ďalšími sacharidovými antigénmi, napríklad 23-valentnými (ako napríklad sérotypmi 1, 2, 3, 4, 5, 6 B, 7 F, 8, 9 N, 9 V, 10 A, 11 A, 12 F, 14, 15 B, 17 F, 18 C, 19 A, 19 F, 20. 22 F, 23 F a 33 F).0027 Vakcína podla predloženého vynálezu môže zahŕňať proteín D (PD) z Haemophilus influenzae(pozri napr. EP 0594610). Haemophilus influenzae je kľúčovým kauzatívnym organizmom zápalu stredného ucha a pôvodcovia predloženého vynálezu dokázali, že zahrnutím tohto proteínu do Streptococcus pneumoniae vakcíny poskytuje určitú úroveň ochrany pred zápalom stredného ucha súvisiacim s Haemophilus influenzae (referencie - POET publikácia). V jednom uskutočnení vakcínová kompozícia zahŕňa proteín D. Vjednom aspekteje PD prítomný ako nosičový proteín pre jeden alebo viacero sacharidov. V ďalšom aspekte by mohol byť proteín D vo vakcinovej kompozícii prítomný ako volný proteín. V ďalšom aspekte je proteín D prítomný aj ako nosičový proteín, aj ako volný proteín. Protein D sa môže používať vo svojej kompletnej fonne alebo ako fragment(W 00056360). V ďalšom aspekte je proteín D prítomný ako nosičový proteín pre väčšinu sacharidov. Napríklad 6, 7, 8, 9 alebo viac sacharidov môže byť konjugovaných s protelnom D. V tomto aspekte môže byť proteín D prítomný aj vo forme volného proteínu.0028 Vakcína podľa predloženého vynálezu zahŕňa jeden, dva alebo viacero odlišných typov nosičového proteínu. Každý typ nosičového proteínu môže pôsobiť ako nosič pre viac ako jeden sacharid, pričom tieto sacharidy môžu byť rovnaké alebo rôzne. Sérotypy 3 a 4 sa môžu napríklad konjugovať s rovnakým nosičovým proteínom, buď na rovnakú molekulu nosičového proteínu, alebo na odlišné molekuly rovnakého nosičového proteínu. V jednom uskutočnení sa dva alebo viaceré rôzne sacharidy môžu konjugovať s rovnakým nosičovým proteínom, bud na rovnakú molekulu nosičového proteínu, alebo na odlišné molekuly rovnakého nosičového proteínu.0029 Streptococcus pneumoniae kapsulárne sacharidy nachádzajúce sa v imunogénnej kompozícii podľa vynálezu sú konjugované s nosičovým proteínom, ktorýje nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje TT, DT, CRM 197, fragment C z TT, PhtD, PhtDE fúzie (najmä tie, ktoré sú opísané vo WO 01/98334 a W 0 03/54007), detoxikovaný pneumolyzin a proteín D.

MPK / Značky

MPK: A61K 39/09

Značky: vakcína

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/52-e18901-vakcina.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Vakcína</a>

Podobne patenty