Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález opisuje monoklonálne protilátky a ich časti viažuce antigén, ktoré sa špecificky viažu na C-terminálnu oblasť alebo strednú oblasť faktora inhibície migrácie makrofága(MIF). Tieto anti-MIF protilátky a ich časti viažuce antigén dalej inhibovali biologickú funkciu ľudského MIF. Vynález ďalej opisuje izolované bunkové línie, ktoré produkujú anti-MIF protilátky a molekuly nukleovej kyseliny, kódujúce tiež imunoglobulíny. Predmetný vynález tiež opisuje spôsob identifikácie anti-MIF protilátok, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto protilátky a spôsob použitia týchto protilátoka prostriedkov na liečbu stavov spojených s MIF.0002 Faktor inhibície migrácie makrofágov (MIF) je cytokín,ktorý sa na začiatku izoluje na základe svojej schopnosti inhibovať in vitro náhodnú migráciu makrofágov (Bloom et al. Science 1966, 153, 80-2 David et al. PNAS 1966, 56, 72-7). Aj keď MIF je známy od roku 1966 jeho presná funkcia pri väčšine buniek nie je známa, ale zdá sa, že MIF je kritickým upstream regulátorom vrodenej a získanej imunitnej odozvy.0003 CDNA ľudského MIE sa klonovala V roku 1989 (Weisar et al., PNAS 1989, 86, 7522-6) a jeho genómová lokalizácia sa mapovala na chromozóme 22. Produkt génu MIF je aminokyselinový proteín s molekulovou hmotnosťou 12,5 kDa. Protein je vysoko konzervatívny a vykazuje homológiu sekvencie v rozpätí 90 až 96 medzi ľudským, myším, potkaním a bovinným MIF. MIF však nevykazuje podstatnú homológiu sekvencie s ľubovoľným proteínom. Trojrozmerná štruktúra MIF sa líši od ľubovoľnéhoiného cytokínu alebo hormónu vylučovaného hypofýzou. Proteinkryštalizuje ako trimér identických podjednotiek. Každý monomér obsahuje dva antiparalelné alfa-dvojzávitnice ktoré sa balia proti beta-listu so štyrmi reťazcami. Monomér vykazuje ďalšie dva beta-reťazce, ktoré intereagujú s beta-listami priľahlých podjednotiek pri vzniku rozhrania medzi monomérmi. Tri betalisty sú usporiadané počas vzniku valca obsahujúceho tunely prístupné pre rozpúšťadlo, ktoré prebiehajú pozdĺž trojrozmernej osi molekuly (Sun et al. PNAS 1996, 93, 5191-5196).0004 Ukázalo sa, že vylučovanie MIF z makrofágov sa vyvolalo pri veľmi nízkych koncentráciách glukokortikoidu (Calandra et al. Nature 1995, 377, 68-71). Ako prozápalový cytokin MIF však tiež reguluje účinky glukokortikoidov a stimuluje vylučovanie iných cytokínov, ako je faktor nekrózy nádoru TNF-a a interleukíny IL-18 (Baugh et al, Crit Care Med 2002, 30, S 2735), teda sa predpokladá úloha pri patogenéze zápalového a imunitného ochorenia. MIF je tiež priamo spojený s rastom lymfómu, melanómu a karcinómu čreva (Nishihira et al. J Interferon Cytokine Res. 2000, 20751-62).0005 MIF je mediátor radu patologických stavov a teda je spojený s rôznymi ochoreniami, ktoré zahŕňajú zápalové ochorenie čriev (IBD), reumatoidnú artritídu (RA), syndróm akútnej dychovej tiesne (ARDS), astmu, glomerulonefritídu, IgA nefropatiu, karcinóm, infarkt myokardu (MI) a sepsu.0006 Polyklonálne a monoklonálne anti-MIF protilátky sa vyvinuli proti rekombinantnému ľudskému MIF (Shimizu et al.,FEBS Lett. 1996 381, 199-202 Kawaguchi et al., J. Leukoc. Biol. 1986, 39, 223-232, and Weisar et al., Cell. Immunol. 1985,90, 167-78).0007 Anti-MIF protilátky sú navrhnuté na terapeuticke použitie na inhibíciu uvoľnenia TNF-a. Calandra et al., (J. Inflamm. 1995. 47, 39-51) použil anti-MIF protilátky na ochranu zvierat pred experimentálne vyvolanému gram-negatívnemu a gram pozitívnemu septickému šoku. Anti-MIF protilátky sa navrhli akospôsob terapie na moduláciu produkcie cytokínov pri septickom šoku a iných Štádiách zápalového ochorenia.0008 US 6 645 493 opisuje monoklonálne anti-MIF protilátky získané z buniek hybridomov, ktoré neutralizujú biologickú aktivitu MIF. Na zvieracom modeli je možné ukázať, že tieto myši, získané z anti-MIF protilátok vykazujú pozitívny účinok pri liečbe šoku vyvolaného endotoxínom. Niektoré z opísaných anti-MIF protilátok (III.D.9, XIV.l 4.3 a XIV.15.5) sa použili podľa predmetného vynálezu na porovnávacie experimenty.0009 V dokumente US 2003/0235584 sa opisujú spôsoby prípravy protilátok s vysokou afinitou k MIF u zvierat, kde gén MIF bol homozygotne knock-out.0010 Faktor inhibujúci glykozyláciu (GIF) je proteín opísaný V dokumente Galat et al. (Eur. J. Biochem. 1994, 224, 417-21). MIF a GIF sa dnes považujú za zhodné. Watarai et al. (PNAS 2000,97, 13251-6) opisuje polyklonálne protilátky viažuce sa na rôzne epitopy GIF, aby sa identifikovala biochemická podstata posttranslačnej modifikácie GIF V bunkách Ts. V dokumente Watarai et al (PNAS 2000, 97, 13251-6) sa opisuje, že GIF sa vyskytuje V rôznych konformačných izoformách in vitro. Jeden typ izoméru vzniká chemickou modifikáciou jediného cysteínového zvyšku. Chemická modifikácia vedie ku konformačným zmenám V GIF proteíne a mení jej biologické funkcie.0011 Vo všeobecnom prípade sú známe anti-MIF protilátky. S odvolanínl na dokument US 2003/0099653, kde sa opisujú napr. protilátky III.D.9.0012 Táto protilátka je tiež známa z niekoľkých ďalších dokumentov. Napr. US 2004/0156848 a WO 98/17314, rovnako ako USA 6 030 615. Dokumenty tiež napr. opisujú protilátku XIV.l 4.3. Tieto protilátky sa neviažu na rovnaký epitop ako v súčasnej dobe opisované protilátky podľa vynálezu. Publikácia Zang et al., International Immunol. Pharmacology 2011, DOI 0.1016/J.INTIMP.2011.04.017 opisuje 8 protilátok proti molekuleMIF, ktoré sa všetky viažu na N-terminálnu časť molekuly MIF.0013 Dokonca na základe tejto dokumentácie existuje nutnosť ďalej zlepšiť anti-MIF protilátky.0014 Daná komplexnosť zahrnutia MIF do rôznych ochorení vysvetľuje funkciu anti-MIF protilátok špecifických pre epitop a jeho použitie na terapiu je veľmi žiadané. Je nutné vytvoriť anti-MIF protilátky špecifické pre epitop, ktoré inhibujú ľudskú biologickú funkciu MIF na liečbu ochorení a stavov0015 Predmetný vynález opisuje protilátky a ich časti viažuce antigén, ktoré sa špecificky viažu na C-terminálnu alebo centrálnu oblasť faktora inhibície migrácie fága (MIF), ako sa definuje v nárokoch.0016 Vynález ďalej opisuje molekuly nukleovej kyseliny kódujúcej tieto protilátky alebo ich časti, viažuce antigén,rovnako ako vektory obsahujúce takú nukleovú kyselinu a hostiteľské bunky obsahujúce taký Vektor, rovnako, ako spôsoby rekombinantnej produkcie polypeptidov kódovaných molekulami nukleovej kyseliny.0017 Vynález tiež opisuje farmaceutické prostriedky obsahujúce anti-MIF protilátku alebo jej časť viažucu antigén. Farmaceutický prostriedok môže tiež obsahovať farmaceutický prijateľný nosič alebo iné terapeutické činidlá.0018 Vynález tiež opisuje použitie anti-MIF protilátky alebo jej časti viažuce antigén pri výrobe medikamentu na liečbu imunologického ochorenia, ako sú zápalové ochorenia a hyperproliferačné poruchy.0019 Vynález ďalej opisuje anti-MIF protilátku alebo jej časť,viažucu antigén na použitie na liečbu imunologických porúch, akoje zápalové ochorenie a hyperproliferačné poruchy.

MPK / Značky

MPK: C07K 16/24, A61P 1/00, A61K 39/395, A61P 35/00, C12N 15/13, A61P 13/12

Značky: protilátky, anti-mif

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/52-e18343-anti-mif-protilatky.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Anti-MIF protilátky</a>

Podobne patenty