Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu prípravy diarylcykloalkylderivátov všeobecného vzorca (I). Ďalej sa vpredložený vynález týka nových medziproduktov, ktoré vznikajú pri tomto spôsobe prípravy. ~ o R 4 . H 5 R 1 kruh A l N x-o 0- Y R 2 0/ ORS(aktivátormi PPAR) a sú známe už zo spisu W 0 03/020269. Z ativátorov PPAR, opisaných v spise W 0 03/020269, sú ako účinné aktivátory PPAR také, v ktorých sú zvyšky, obsahujúce substituenty X a Y, na strednom kruhu A vo vzťahu cis. Toto platí zvlášť pri zlúčeninách, v kto rých kruh A je cyklohexyl, výhodne cis-1,3-cyklohexyl.Pri syntéze alebo pri izolácii požadovanej cieľovej molekuly vzorca (I) pôsobia ťažkosti hlavne dva faktory. Jedným z nich je cis/trans-izoméria substituentov na kruhu A. Pretože pri zlúčeninách vzorca (I) sú cis-izoméry účinnejšími aktivátormi PPAR ako zodpovedajúce trans-izoméry, je vhodné tieto trans-izoméry v kruhu A už od začiatku syntézy v zodpovedajúcich medzistupňoch oddeľovať, aby sa zabránilo zbytočným stratám na výťažku. Druhým faktorom je skutočnosť, že aj pri väčšine samotných cis-izomérov existujú pri medziproduktoch aj pri cieľovej molekule vzorca (I) dva chirálne atómy uhlíka a kruh A je substituovaný dvoma rôznymi zvyškami (X, Y). V dôsledku toho je nutné brať do úvahy, že pri spojení kruhu A napríklad so substituentom, obsahujúcim X, sa pri ekvimolámej reakcii utvorí racemická zmes,lebo tento substituent sa môže V podstate pripojiť k obidvom funkčným skupinám kruhu A. Ak sa na túto skutočnosť neberie ohľad, budú zlúčeniny vzorca (I) tiež existovať ako racemickáAj ked spôsobom prípravy, opísaným v spise W 0 03/020269 pre aktivátory PPAR, je možné v podstate pripraviť zlúčeniny vzorca (I) v čistej enantiomćrnej forme, tam opísaný spôsob má niektore podstatne nevýhody použitie a nutnosť likvidácie jedovatých zlúčenín cínu a fluoridu cézneho použitie a nutnosť likvidácie zlúčenín, obsahujúcich jód racemická syntéza, toznamená, po oddelení nežiaduceho enantioméru chirálnou chromatograñou sa strácaprinajmenšom polovica drahých východiskových látok ako odpad, chirálnu chromatograñu je nutné dodatočne spojiť s achirálnou chromatografiou polovica produktu alebo použitých cenných východiskových látok sa stráca pri delení racemátov na enantioméry nesprávny enantiomér nie je možné recyklovať a musí sa likvidovať ako odpad použitie hydridu sodnéhoAby sa docielíl enantiomémy prebytok alebo aby sa pripravila enantioméme čistá zlúčenina vzorca (I), je podľa spôsobu, opísaného v spise W 0 03/020269, nutne potrebná chirálna Chromatografia. Zvlášť pri práci vo veľkom merítku hlavnou nevýhodou tohto spôsobu súvysoke náklady spojené s chirálnou chromatograñou.Alternatívny spôsob prípravy ativátorov PPAR, spadajúcich pod aktivátory PPAR, uvedene v spise W 0 03/020269, je opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške W 0 2004/076390. Pri tomto spôsobe, ktorý je obmedzený iba na cis-1,3-disubstituované cyklohexánové deriváty, sa najskôr cis-l,3-cyklohexándiol alkyluje bud ochrannou skupinou (benzylom alebo silylom) alebo sa alkyluje priamo jedným zo substituentov cieľovej molekuly, čím vznikne racemická zmes zodpovedajúca monoalkylovanej cis-zlúčenine. Tento medziprodukt sa znova buď podrobi reakcii s donorom acylu, potom sa získaný monoalkylovaný a monoacylovaný medziprodukt,vzniknutý taktiež ako racemát, enzymatickým štiepením esterovej väzby anáslednou chromatografiou rozdelí na dve frakcie, z ktorých je možné oddelenými reakčnými postupmi syntetizovať obidva enantioméry cieľovej molekuly. Alternatívne je možné enzymatickou tvorbou esteru a následnou chromatograñou rozdeliť racemický monoalkylovaný medziprodukt na dve frakcie, z ktorých je možné znova v dvoch oddelených postupoch syntetizovať obidve enantiomérne formy cieľovej molekuly. Nevýhodou tohto postupu je zvlášť to, že aj keď nevyžaduje chirálnu chromatografiu, utvori sa najskôr racemický medziprodukt, ktorý nutne poskytne obidve enantioméme formy cieľovej molekuly. Ak sa použije variant syntézy napriek najskôr zavedenej ochrannej skupiny, je nutné odstrániť benzylové ochranné skupiny hydrogenizáciou. Pri hydrogenizácii môže z určitej časti rovnako dochádzať k opätovnému odštiepeniu prvého substituenta, ktorý bol už vzodpovedajúcom medzistupni naviazaný na cieľovú molekulu, čo vedie k zníženiu výťažku. Silylové ochranné skupiny sa odstraňujú fluoridom, čo aj v tomto prípade vedie k ďalším vedľajším reakciám ostatných substituentov vzodpovedajúcich medziproduktoch a čomu je nutne zabrániť.Použitie enzýmov na delenie racemických zmesí rôznych zlúčenín (východiskových materiálovalebo medzistupňov) bolo V literatúre užmnohokrát opísané. Nájdenie vhodných enzýmov naenantioselektívne delenie danej racemickej zmesi je však obtiažne.T. Hirata a spol. (Chirality 9 250-253 (1997 opisujú hydrolýzu cis- a trans-LS-diacetoxycyklohexánu na acyloxycyklohexanoly v prítomnosti kultivovaných rastlinných buniek z porastnice mnohotvárnej (Marchantia polymorpha), Na to je nutná kultivácia rastlinných buniek.,príslušné enzýmy nie sú známe. Enantiomérny prebytok pri hydrolýze meso-cis-1,3-diacetoxycyklohexánu je tu len 15 pre (IR,3 S)-1-acetoxy-cyklohexán-B-ol, Trans-l,3-diacetoxycyklohexán poskytuje (IR,3 R)-3-acetoxy-cyklohexán-l-ol (výťažok 60) s 27 enantiomémym prebytkom a cyklohexán-LB-diol (výťažok 70). Táto metóda nie je teda vhodná na prípravu prijateľne enantíoméme obohateného alebo dokonca enantiomérne čistéhoK. Laumen a spol. (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1986) 1298 - 1299) opísali enzymatickú hydrolýzu cis-1,4-diacetoxycyklopent-Z-énu V prítomnosti lipáz ako sú lipázy z druhov Pseudomonas alebo Mucor miehei. Pri 50 nej konverzii sa tvorí monoacetylovaný enantiomér s enantiomérnou čístotou 95 až 97. Prekryštalizovaním je možné enantiomérnu čistotu zvýšiť ažna viac ako 99.Úlohou predloženého vynálezu je poskytnúť nový spôsob prípravy aktivátorov PPAR všeobecného vzorca (I), ktorý by nemal nevýhody spôsobov uskutočňovaných podľa súčasného stavu techniky. Zvlášť by sa mal poskytnúť spôsob prípravy, pri ktorom je možné aktivátory PPAR všeobecného vzorca (l) pripraviť vo vhodnom enantíomémom prebytku, to znamená, svysokou enantioselektivitou, bez toho aby bolo nutné použiť chirálnu chromatografiu.Táto úloha je vyriešená spôsobom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), zahŕňajúcimal) zlúčenina vzorca (IX) s vodou V prítomnosti lipázy B z Candida antarctica prevedie na zlúčeninu vzorca (V), aleboa 2) zlúčenina vzorca (X) s aspoň jedným acyldonorom vprítomnosti lipázy B z Candida antarctica sa prevedie na zlúčeninu (V), b) zlúčenina (V) v prítomnosti kyslého katalyzátora so zlúčeninou, ktorá môže vytvoriť alkalistabilnú a acidolabilnú acetálovú alebo ketálovú ochrannú skupinu Z 3, sa prevediena zlúčeninu vzorca (VIII), ac) zlúčenina (VIII) sa v prítomnosti nukleofllu prevedie na zlúčeninu Vzorca (II),d) zlúčenina (Il) sa v prítomnosti zásady B so zlúčeninou vzorca (VI) prevedie na zlúčeninuvzorea (Illa), alebo so zlúčeninou vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (lllb), R 1 O R 4 R 5 ®~× ĺ R 2 N × 24 zs-Y 0/ onse) zlúčenina (IIla) sa prevedie na zlúčeninu vzorca (IVa), alebo zlúčenina (IIIb) sa prevedie na zlúčeninu vzorca (IVb), pričom každá z týchto premien sa uskutočňuje s alkoholom v prítomnosti kyslého katalyzátora, f) zlúčenina (IVa) so zlúčeninou (VII), alebo zlúčenina (IVb) so zlúčeninou (VI), sa prevedie v prítomnosti zásady Bl na zlúčeninu vzorca (Ia) ag) prípadne sa zlúčenina (Ia) hydrolyzuje alebo hydrogenolyzuje na zlúčeninu (I), ak R 3 je H,pričom každá zo zlúčenín (IX) a (X) je čistý cis-izomér alebo cis/trans-zmes, a kde premenné a substituenty majú nasledujúce významykruhA je Cg-Cg-cykloalkyl alebo Cg-Cg-cykloalkenyl, pričom v cykloalkylovom alebo cykloalkenylovom kruhu jeden alebo viac atómov uhlíka môže byt nahradene atómami kyslíka, Rl, R 2, R 4 a R 5 nezávisle od seba sú H, F, Cl, Br, OH, N 02, CF , OCF , C 1-C 6-alky 1 alebo -O(Ci-Có-aĺkyl), R 3 je H, Cl-Cg-alkyl alebo benzyl, ktoré prípadne môžu byť substituované F, Cl, Br,OH, N 02 , CF 3 , OCF , Cl-Cóalkylom alebo skupinou -O-(Cl-Cő-alkyl), R 6 je Cl-Cg-alkyl alebo benzyl, ktoré prípadne môžu byt substituované F, Cl, Br, OH,N 02, CF , OCF , Cj-Cg-alkylom alebo skupinou ~O-(C 1-C 5-alkyl), X je Cl-Cg-alkyl, pričom v alkylovej skupine jeden alebo viac atómov uhlíka môže byťnahradené atómami kyslíka, Y je Cl-Cg-alkyl, pričom v alkylovej skupine jeden alebo viac atómov uhlíka môže byť

MPK / Značky

MPK: C12P 7/62

Značky: výroby, diarylcykloalkylových, derivátov, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/52-e10500-sposob-vyroby-diarylcykloalkylovych-derivatov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby diarylcykloalkylových derivátov</a>

Podobne patenty