Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická zlúčenina, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a jej použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaná heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická zlúčenina uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ a farmaceutický prostriedok s ich obsahom. Tento prostriedok je užitočný pri liečení trombózy, aterosklerózy, restenózy, hypertenzie, anginy pectoris, arytmie, zlyhania srdca, infarktu myokardu, glomerulonefritídy, trombotického infarktu, tromboembolytického infarktu, periférneho vaskulárneho ochorenia, zápalových ochorení, cerebrálnej ischémie a rakoviny.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka heterocyklickou skupinou substituovanej tricyklickej zlúčeniny, ktorá je užitočnà ako antagonista trombinového receptora, farmaceutického prostriedku, ktorý ju obsahuje a jeho použitie na liečenie ochorení súvisiacich s trombózou, aterosklerózou, restenózou, hypertenziou, anginou pektoris, arytmiou, zlyhaním srdca, cerebrálnou ischémiou a rakovinou.O trombíne je známe, že má rôzny účinok pri rôznych typoch buniek. Je známe, že receptory pre trombín sú prítomné v takých typoch buniek, ako sú ľudské trombocyty,vaskuláme bunky hladkých svalov, endoteliálne bunky a ñbroblasty. Očakáva sa preto, že antagonisty trombinového receptora budú užitočné na liečenie trombotických, zápalových, aterosklerotických a ñbroproliferačných porúch, rovnako ako iných porúch, pri ktorých trombín a jeho receptor zohrávajú patologickú úlohu.Antagonistické peptidy trombinového receptora boli identifikované na základe štúdií vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou, keď boli použité substitúcie aminokyselín na trombínových receptoroch. V práci Bematowicz a spol. J. Med. Chem. 1996, 39, 4879 až 4887, sú opísané tetra- a pema-peptidy ako silné antagonisty trombinového receptora, napríklad N-trans-cinnamoyl-p-tluór-Phe-p-quanidíno-Phe-Leu-Arg-NH a N-trans-cinnamoyl-p-fluór-Phe-p-quanidíno-Phe-Leu-Arg-Arg-NHZ. Peptidové antagonisty trombinového receptora sú opísané tiež v spise W 0 94/03479, publikovanom l 7. februára 1994.bol identifikovaný ako antagonista muskarínového receptora. Celková syntéza ()-himbacinu je opísaná v práci Chackalamannila a spol. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9812 až 9813.Predložený vynález sa týka antagonistu trombinového receptora všeobecného vzorca (l)alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom jednoduchá prerušovaná čiara znamená prípadnú dvojitú väzbu, dvojitá prerušovaná čiara znamená prípadnú jednoduchú väzbu, n znamená číslo 0 až 2, Q znamená skupinu všeobecného vzorcakde nl a n nezávisle od seba znamenajú číslo 0 až 2, alebo keď dvojitá väzba nie je prítomná, Q znamená tiež napojený R-substituovaný aryl alebo R-substituovaný heteroaryl, R znamená l až 3 substituenty nezávisle od seba vybrate zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C 1 ~C 5 alkylu, halogénu, hydroxylu, aminoskupíny, Cl-Cú alkylaminoskupiny, Cl-Cs dialkylaminoskupiny, C,-C 5 alkyloxyskupiny, skupiny -CORIĎ, -COORH, -SORIE, -SOZRW,-Nivőcoalői -Namcookwa, ~NR 6 CONR°R 5, fluór c,-Cô alkylu, difluór CC 6 alkylu, triíluór Cl-CG alkylu, Cg-Cg cykloalkylu, CZ-Cő alkenylu, aryl Cl-Cô alkylu, aryl CZC 6 alkenylu, heteroawl Cl-Cú alkylu, heteroaryl CTC., alkenylu, hydroxy C.-C 5 alkylu, amino CIC 6 alkylu, arylu atio Cl-Cs alkyluR a R 2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Cl-Cć alkylu, fluór CFCG alkylu, diíluór Cl-Cć alkylu, trifluór Cl-Có alkylu, Cg-Cg cykloalkylu, Cz-Cő alkenylu, aryl C 1-C 5 alkylu, aryl C 1 C 6 alkenylu, heteroaryl Cl-Cć alkylu, heteroaryl Cz-Cóalkenylu, hydroxy C.-C,, alkylu, amino Cc 6 alkylu, arylu atio CC 6 alkylu, alebo R 1 a R 2 spoločne tvoria skupinu OR 3 znamená atóm vodíka, hydroxyl, Cl-Cg, alkoxyskupinu, skupinu -som -SO 2 R, -C(O)0 R 7, -C(0)NR 5 R°,Cl-Có alkyl, atóm halogénu, fluór C 1-C 5 alkyl, difluór C,-C 5 alkyl, trifluór Cl-C., alkyl, Cg-Có cykloalkyl, Cz-CĎ alkenyl,aryl Cc 6 alkyl, aryl Cz-Cs alkenyl, heteroaryl Cl-Cć alkyl,heteroaryl C 2 C 6 alkenyl, hydroxy Cl-Cő alkyl, amino Cl-Cg alkyl, aryl alebo tio Cl-Cs alkylHet znamená mono- bi-, alebo tricyklickú heteroaromatickú skupinu s 5 až 14 atómami, ktorá obsahuje l až 13 atómov uhlíka a l až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybraných zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry, pričom atóm dusíka môže tvorit N-oxid alebo kvartému skupinu s Cl-C., alkylovou skupinou, pričom Het je napojená na B cez atóm uhlíka tohto kruhu a Het skupina je substituovaná 1 až 4 substituentmi W nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C,-C 5 alkyl, tluór Cl-Cć alkylu, difluór CC 6 alkylu, trifluór Cl-Cs alkylu, C 3 C 6 cykloalkylu, heterocykloalkylu, heterocykloalkylu substituovaného C,-C 5 alkylom alebo Cz-CĎ alkenylom, Cz-Cg alkenylu, Rzl-aryl Cj-Có alkylu, Rzl-aryl Cg-Cg alkenylu,heteroaryl C,-C 5 alkylu, heteroaryl C 2 C 6 alkenylu, hydroxy Cl-Cô alkylu, dihydroxy C,-C 5 alkylu, amino CCÓ alkylu,Cl-Có alkylamino C,-C 6 alkylu, C,-C 5 dialkylamino C 1-C 6 alkylu, tio Cl-Cg alkylu, Cj-Cñ alkoxyskupiny, Cz-Cs alkenyloxyskupiny, atómu halogénu, skupiny -NR 4 R 5, -CN,-OH, -CORW, -COOR 17, -osogcą, -cnzocngcrg, Cl-Cć alkyltioskupiny, skupiny -C(O)NRR 5, -OCHRĎ-fenylu, fenoxy C 1 ~C 5 alkylu, skupiny -NHCORW, -NHsOgRm, bifenylu, skupiny -ocazñzcooaĺ -OC(R°)2 C(O)NRR 5, c,-Cs alkoxyskupiny, C,-C 5 alkoxyskupiny substituovanej C 1 C 6 alkylovou skupinou, aminoskupinou, -OH, skupinou COOR, -NHC 0 OR 7, CONRR 5, arylom, arylom substitovaným l až 3 substituentmi nezávisle od seba vybratými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, skupiny-COORW, arylu, pričom susediace atómy uhlíka tvoria kruhs metyléndioxyskupínou, skupinou -C(O)NRR 5, a heteroarylom Ru-aryl, aryl, pričom susedné atómy uhllka tvoria kruh metyléndioxyskupinou, heteroaryl, heteroaryl substituovaný l až 4 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C,-C 5 alkoxyskupiny, C 1 C 6 alkylu, CFC., alkylamínovej skupiny, di Cl-C., alkylamínovej skupiny, skupiny -OCF 3, -NOZ, hydroxy Cl-Cô alkylu, skupiny -CHO a fenylu, a heteroaryl, pričom susedne atómy uhlíka tvoria kruh s C 3 C 5 alkylénovou skupinou alebo metyléndioxyskupínou, R 4 a R 5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C,-C 5 alkylu, fenylu, benzylu aC 3-C 5 cykloalkylu, alebo R a R 5 spoločne znamenajú skupinu -(CH 2)4-, -(CH 2)5- alebo -(CH 2)2 NR 7-(CH,)2- a tvoria kruh s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, R 6 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Cl-Cs alkylu alebo fenylu, R 7 znamená atóm vodíka alebo C,-C 6 alkyl, R, R a R sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupiny R a -ORl s tým, že keď je prítomná dvojitá väzba, R 10 nie je prítomný, a ked kruh Q je aromatický, Rm a R nie sú prítomné, R 9 znamená atóm vodíka, OH, Cl-Cs alkoxyskupinu,atóm halogénu alebo CC 5 hal 0 génalky 1, B znamená skupinu -(CH 2)3-, -CH 2-O-, -CH 2 S-, -CHZ-NRí, -NR 5 C(0)-,A, cis alebo trans -(CH 2)4 CR CR(CH 2)5 alebo -(CH 2)4 C..C(CH 2)5-, kde n, znamená číslo 0 až 5, n., a m 5 nezávisle znamenajú číslo 0 až 2 a R a Rlz sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Cl-Cs alkyl a atóm halogénu, X znamená skupinu -O- alebo -NR 6-, ked dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu, alebo X znamená skupinu -OH alebo -NHR 2 °, ked táto väzba nie je prítomná, Y znamená skupinu 0, S, (H,H), (H, OH) alebo (H,C,-C.«, alkoxyskupinu), ked dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu alebo ked táto väzba nie je prítomná, Y znamená skupinu 0, (H,H), (H, OH), (H, SH) alebo (H, C,-C 6 alkoxyskupinu), R nie je prítomný, keď dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu a znamená atóm vodíka, cC 5 alkyl, skupinu -NRBRB alebo -ORW, ked táto väzba nie je prítomná,alebo Y znamená skupinua R 15 znamená znamená atóm vodíka alebo Cl-Cô alkyl, R a R 16 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho Cl-Cô alkylu, fenylu alebo benzylu, R, R a R sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Cl-Có alkylu, fenylu alebo benzylu, R 20 znamená atóm vodíka, Cl-Cć alkylu, fenylu, benzylu, skupiny -C(O)R 5 alebo skupiny -SO 2 R 6, R znamená l až 3 substituenty nezávisle od sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CF 3, -OCF 3, atóm halogćnu, skupiny -NOz, C,-C 5 alkylu, C|C 6 alkoxyskupiny,Cl-Cć alkylamínovej skupiny, di CIC 6 alkylamínovej skupiny, amino Cl-Cő alkylu, Cl-Có alkylamino Cl-Có alkylu,di C,-C 5 alkylamino CC 6 alkylu, skupiny -COOR 7,-coR, -NHCORW, -NHSO 2 R° a -NHSOZCH 2 CF 3, Z znamená skupinu -CHT, -O-, -S(O)M, -NR 22-,-c(o)-, -C(N 0 R 7)- alebo -C(R 3 R)-, pričom R a R spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, tvoria spirocykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo spiroheterocykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka a l alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka,R znamená atóm vodíka, C,-C 6 alkyl, fenyl, benzyl, skupinu -CORW alebo skupinu -CONRIBRIĺJednou výhodnou skupinou zlúčenin sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IA)Druhou výhodnou skupinou zlúčenin sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IB)Treťou výhodnou skupinou zlúčenin sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IC)Každý zo substituentov R 1, R, Rwa R výhodne znamenajú atóm vodíka. R 3 je výhodne atóm vodíka alebo nižší alkyl. n je výhodne číslo nula. R 9 je výhodne atóm vodika, hydroxyl alebo alkoxyskupina. R je výhodne alkyl s l až 6 atómami uhlíka, výhodnejšie metyl. Dvojitá prerušovaná čiara je výhodne jednoduchá väzba. X výhodne znamená skupinu v 0- a Y výhodne znamená skupinu O alebo(H, -OH). Z je výhodne skupina -CHT, -C(O)- alebo-C(NOR 7)-. Kruh Q je výhodne skupinou R substituovaný cyklohexyl alebo skupinou R substituovaný fenyl. R je výhodne atóm vodíka, atóm íluóru, hydroxyl, alkoxylskupina alebo alkyl. B výhodne znamená trans -CHCH-. Het je výhodne pyridyl, substituovaný pyridyl, chinolyl alebo substituovaný chinolyl. Výhodnými substituentmi (W) na Het sú aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo alkyl. Výhodnejšie sú tie zlúčeniny, kde Het znamená 2-pyridyl substituovaný v polohe S arylom, substituovaný arylom, heteroarylom alebo alkylom alebo 2-pyridyl substituovaný V polohe 6 alkylom.Antagonisticke zlúčeniny trombínového receptora podľa predloženého vynálezu majú antitrombotickú účinnost,účinnosť pôsobiacu proti agregácii trombocytov a antiaterosklerotickú, antirestenotickú a antikoagulačnú aktivitu.Ochorenia súvisiace s trombózou liečené zlúčeninami podľa vynálezu sú trombóza, ateroskleróza, restenóza, hypertenzia, angína pektoris, arytmia, zlyhanie srdca, infarkt myokardu, glomerulonefritida a tromboembolytický infarkt, periféme vaskuláme ochorenia, iné kardiovaskuláme ochorenia, cerebrálna ischemia, zápalové ochorenia a rakovina, rovnako ako ďalšie poruchy, kde trombín a jeho receptor zohrávajú patologickú úlohu.Tento vynález sa teda týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (l) ako antitrombotického činidla, činidla pôsobiaceho proti agregácii trombocytov, antikoagulačného činidla alebo protirakovinového činidla u cicavcov, ktorí toto liečenie potrebujú.Podľa iného aspektu sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom nosiči.V ďalšej časti je tento vynález podrobne opísaný.Keď nie je inak uvedené, pojem alkyl alebo nižší alkyl znamená priame alebo rozvetvené alkylové reťazce s l až 6 atómami uhlíka. Pojem alkoxyskupinď podobne označuje alkoxyskupiny s l až 6 atómami uhlíka.Fluóralkyl, difluóralkyl a trifluóralkyl znamená alkylové reťazce, V ktorých je koncový atóm uhlíka substituovaný jednym, dvomi alebo tromi atómami fluóru, napríklad skupina -CF 3, -CH 2 CF 3, -CHZCHFZ alebo -CH 2 CH 2 F. Halogenalkyl znamená alkylový reťazec substituovaný l až 3 atómami halogénu.Alkenyl znamená priame alebo rozvetvené uhlikové reťazce s l až 6 atómami uhlíka s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami v reťazci, konjugovanými alebo nekonjugovanými. Podobne alkinyľ znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s 1 až 6 atómami uhlíka s jednou alebo viacerými trojitými väzbami v reťazci. Ked je alkylový, alkenylový alebo alkinylový reťazec naviazaný na dve ďalšie skupiny a je teda dvojväzbový, používa sa výraz alkylén, alkenylén a alkinylén.Cykloalkyl znamená nasýtený uhlikatý kruh s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylén znamená príslušný dvojväzbový kruh, ked body naviazania na iné skupiny zahrnujú všetky možné polohove izoméry a stereoizoméry.HeterocykloalkyP ako substituent na Het znamená nasýtené kruhy s 4 až 7 atómami, medzi ktoré patria 3 až 4 atómy uhlíka a l až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny -O-,-S- a -NR 7- naviazané na zvyšok molekuly cez atóm uhlíka. Príkladmi heterocykloalkylovej skupiny sú 2-azetidinyl, 2-pyrolidinyl, tetrahydrotiofen-Z-yl, tetrahydro-Z-furanyl, 4-piperidinyl, 2-piperazinyl, tetrahydro-4-pyranyl, 2-morfolinyl a 2-tiomorfolinyl.Atóm halogénu znamená skupinu ŕluóru, chlóru,brómu alebo jódu.Keď R 4 a R 5 spoločne s atómom dusíka tvoria kruh, na ktorý sú naviazané, tento kruh znamená 1-pirolidinyl, l-piperidinyl a 1-piperazinyl, pričom piperazinylový kruh môže byť tiež substituovaný skupinou R 7 na atóme dusíka v polohe 4.Dihydroxyalkyl s l až 6 atómami uhlíka znamená alkylový reťazec, ktorý je substituovaný dvomi hydroxylovými skupinami na dvoch rôznych atómoch uhlíka.Heteroaryl znamená jednoduchý kruh, bicyklickú skupinu alebo heteroaromatickú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka tvorenú 2 až 9 atómami uhlíka a 1 až 4 heteroatómami nezávisle od seba vybraných zo skupiny dusík, kyslík a síra s prikondenzovaným benzénovým kruhom s tým, že tieto kruhy nezahmujú priľahlé atómy kyslíka a/alebo síry. Patria sem tiež N-oxidy kruhových atómov dusíka, rovnakoako zlúčeniny, v ktorých je atóm dusíka substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka za vzniku kvartémeho amínu. Príkladmi jednotlivých lquhov heteroarylových skupín sú pyridyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl,furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl,tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl a triazolyl. Príkladmi bicyklických heteroarylových skupín sú naftyridyl (napríklad 1,5 alebo 1,7), imidazopyridyl, pyrido 2,3 imidazolyl, pyridopyrímidinyl a 7-azaindolyl. Príkladmi heteroarylových skupín s kondenzovaným benzénovým kruhom sú indolyl, chinolyl, izochinolyl, fialazinyl, benzotienyl (tzn. tionañenyl), benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl a benzofurazanyl. Patria sem všetky polohove lzoméry, napríklad 1-pyridyl, Z-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Heteroaryly substituované skupinou W znamenajú také skupiny, vktorých majú substituovateľné atómy uhlíka kruhu definovaný substituent alebo v ktorých susedné atómy uhlíka tvoria kruh s alkylénovou skupinou alebo metyléndioxyskupinou.Označenie Heť znamená napríklad jediný kruh, bicyklickú skupinu alebo heteroarylovú skupinu s prikondenzovaným benzénovým kruhom tak, ako je uvedené skôr,rovnako ako tricyklické skupiny, ako je benzochinolinyl(napríklad 1,4 alebo 7,8) alebo fenantrolinyl (napríklad 1,7,1,10 alebo 4,7). Skupiny Het sú naviazané na skupinu B cez atóm uhlíka kruhu, napríklad Het znamená Z-pyridyl, 3-pyridyl alebo Zvchinolyl.Príkladmi heteroarylových skupin, V ktorých susediace atómy uhlíka tvoria kruh s alkenylovou skupinou sú 2,3-cyklopentenopyridín, 2,3-cyklohexenopyridín a 2,3-cykloheptenopyridín.Prípadné dvojitá väzba znamená väzbu, ktorá je v strednom kruhu štruktúry uvedenej ako všeobecný vzorec(I) uvedená ako jedna prerušovaná čiara. Prípadné jednoduchá väzba znamená väzbu, ktorá je v štruktúre všeobecného vzorca (l) uvedená ako dvojitá prerušovaná čiara medzi X a atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané Y a R 15. Zlúčeniny, vktorých táto väzba nie je prítomná, sú uvedene napríklad v príklade 6.Uvedená definícia, že R 4 a R 5 sú nezávisle od seba vybrane zo skupiny substituentov znamená, že R 4 a R 5 sú nezávisle od seba vybrané, ale aj to, že keď R 4 alebo R 5 sa vyskytujú v molekule viac ako jedenkrát, všetky tieto výskyty sú nezávisle od seba vybrané. Odbomíci v oblasti techniky si uvedomia, že veľkosť a povaha substituenta (substituentov) bude ovplyvňovať počet substituentov,ktore môžu byt prítomné.Zlúčeniny podľa vynálezu majú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, teda všetky izoméry vrátane diastereomérov a rotačných izomérov sú považované za súčasť tohto vynálezu. Tento vynález zahrnuje ()- a (-)-izoméry tak v čistom stave, ako aj vzmesi vrátane racemických zmesí. lzoméry sa môžu pripraviť konvenčnými spôsobmi, bud reakciou opticky čistých alebo opticky obohatených východiskových materiálov, alebo rozdelením izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Typické výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, v ktorých Q znamená nasýtený kruh, majú nasledovnú stereochémius tým, že výhodnejšie sú tie zlúčeniny, ktoré majú túto absolútnu streochémiu. Typické výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, v ktorých Q znamená aromatický kruh, majú nasledovnú stereochémiu, pričom Q znamená napriklad fenylový kruhs tým, že výhodnejšie sú tie zlúčeniny, ktoré majú túto absolútnu stereochémíu.Odbomíci z oblasti techniky si uvedomia, že pri niektorých zlúčeninách všeobecného vzorca (I) bude jeden izomér vykazovať väčšiu farmakologickú aktivitu ako ostatné izoméry.Zlúčeniny podľa vynálezu sbázickou skupinou môžu tvorit farmaceutický prijateľné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Príkladmi vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyselina chlorovodiková, sírová, fosforečná,octová, citrónová, šťavelová, malónová, salicylová, jablčná,fumárová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny dobre známe odbomíkom v oblasti techniky. Takáto soľ sa pripraví tak,že voľná báza sa uvedie do kontaktu s dostatočným nmožstvom príslušnej kyseliny za vzniku soli. Voľná báza sa môže regenerovat reakciou soli s vhodne zriedeným roztokom vodnej bázy, ako je zriedený vodný hydrogenuhličitan sodný. Forma voľnej bázy sa líši od svojej prípadnej soli v niektorých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpusmost v polámych rozpúšťadlách, ale táto sol je ekvivalentná príslušnej voľnej báze na účely podľa tohto vynálezu.Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú kyslé (napríklad tie zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria farmaceuticky prijateľné soli s anorganickými a organickými bázami. Príkladmi týchto báz sú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, lítne, zlatité a striebomé soli. Patria sem tiež soli tvorené famiaceuticky prijateľnými amínmi,ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglukamín a podobne.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa všeobecne pripravujú spôsobmi známymi z oblasti techniky, napríklad spôsobmi, ktoré sú opísané.V schéme l je uvedený spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n znamená číslo 0, prípadná dvojitá väzba nie je prítorrmá, Q tvorí cyklohexylový kruh,jednoduchá väzba je prítomná medzi X a atómom uhlíka,na ktorý je pripojený Y, X znamená skupinu -O-, Y znamena skupinu O, B znamená skupinu -CHCH-, Het znamená W skuxpinou substituovaný pyridyl, R 2 znamená metyl a R 1, R 3, R , R 9, R a R znamenajú atóm vodika. Podobný postup možno použit na prípravu zlúčenín obsahujúcich iné prípadne substituované skupiny Het. Odbomík z oblasti techniky si uvedomi, že tento spôsob je rovnako aplikovateľný na prípravu opticky aktívnych racemických zlúčenín.Komerčne dostupný (R)-3-butin-2-ol je O-chránený ako tetrahydropyranyléter reakciou s dihydropyranom v prítomnosti katalytíckého množstva para-toluénsulfónovej kyseliny za vzniku medziproduktu vzorca (la). Reakcia roztoku zlúčeniny vzorca (la) v THF s butyllitiom pri teplote -78 C nasledovaná pridaním benzylchlórformiatu a následné odstránenie ochrannej skupiny poskytuje medziprodukt vzorca (2), ktorý je esterifikovaný dienovou kyselinou všeobecného vzorca (3) za štandardných podmienok a za vzniku esteru všeobecného vzorca (4). Selektívna redukcia trojitej väzby zlúčeniny všeobecného vzorca (4) použitím Lindlarovho katalyzátora v atmosfére vodíka poskytla medziprodukt všeobecného vzorca (S), ktorý po tepelnej cyklizácii medzi 200 až 210 °C a nasledovnej reakcii s bázou poskytol tricyklický medziprodukt všeobecného vzorca (6). Ester všeobecného vzorca (6) sa podrobí hydrogenácii v prítomnosti oxidu platičitěho za vzniku nasýtenej karboxylovej kyseliny ako medziproduktu, jeho reakcia s SOCl poskytla príslušný chlorid kyseliny a ten sa redukciou tributylcínhydridom v prítomnosti paládia pretransformuje na tricyklický aldehyd všeobecného vzorca (7). Kondenzácia aniónu vytvoreného z fosfonátu všeobecného vzorca (8) s aldehydom všeobecného vzorca (7) vTHF poskytla alkén všeobecného vzorca (9) (konečný produkt).Medziprodukty všeobecného vzorca (8), kde W znamená aryl alebo R 2-aryl, je možné pripraviť spôsobom podobným spôsobu bezprostredne ďalej opisanom pri príprave trifluórmetylfenylovou skupinou substituovanou zlúčeninou vzorca (8 a).o H cr, Komerčne dostupný hydroxypyridínový derivát sa premení na príslušný trifluórometánsulfonát pôsobením anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, ktorý potom kondenzuje skomerčne dostupnou kyselinou boritou v prítorrmosti paládia za podmienok Suzukiho reakcie. Výsledný produkt sa premení na fosfonát reakciou s terciál

MPK / Značky

MPK: C07D 491/00, C07D 409/00, C07D 401/00, C07D 471/00, C07D 405/00, C07D 493/00, C07D 417/00, A61K 31/44

Značky: túto, prostriedok, substituovaná, tricyklická, farmaceutický, obsahujúci, skupinou, heterocyklickou, zlúčenina, zlúčeninu, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/52-285153-heterocyklickou-skupinou-substituovana-tricyklicka-zlucenina-farmaceuticky-prostriedok-obsahujuci-tuto-zluceninu-a-jej-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická zlúčenina, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a jej použitie</a>

Podobne patenty