Aromatické amidínové deriváty a antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombóz alebo embólií

Číslo patentu: 279807

Dátum: 13.04.1999

Autori: Yokoyama Yukio, Inamura Kazue, Nagahara Takayasu, Kanaya Naoaki

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Aromatické amidínové deriváty všeobecného vzorca (1), význam substituentov R1, R2, R3, R4, A, X a Y a koeficientu n je definovaný v patentových nárokoch, skupina všeobecného vzorca (A) predstavuje člen, ktorý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho indolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, naftyl, tetrahydronaftyl a indanyl a ich farmaceuticky vhodné soli, ktoré majú silný antikoagulačný účinok, prostredníctvom reverzibilnej inhibície aktivovaného krvného koagulačného faktora X. Opisuje sa antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólií, ktorý ako účinnú prísadu obsahuje uvedený aromatický amidínový derivát.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka aromatických amidinových derivátov a ich farmaceutický vhodných solí, ktoré majú silný antikoagulačný účinok, prostredníctvom reverzibilnej inhíbície aktivovaného krvného koagulačnćho faktom X (ktorý je ďalej označovaný symbolom FXa). Tieto zlúčeniny je možne podávať orálne. Vynález sa tiež týka antikoagulačných prostriedkov alebo prostriedkov na liečbu a prevenciu trombózy alebo embólíe, ktore ako účinnú prísadu obsahujú tieto aromatické amidínové deriváty alebo ich soli.V minulosti bola snaha vyvinúť antitrombínovć činidlá,ktoré by pôsobili antitrombotieky. Zistilo sa však, že také antitrombínove čínidlá majú tendenciu spôsobovať krvácanie a ťažkosti pri zvládaní hemostázy, pretože inhibujú koaguláciu krvi a tiež agregáciu krvných doštičiek vyvolanú trombínom. Aby bolo možné prekonať tieto problémy, bol vývoj zameraný na antikoagulačne činidlá, ktorých mechanizmus účinku by nebol založený na inhibíeii trombinu,Výsledkom tejto snahy bolo nájdenie 1,2-bis(5-amidino-2-benzofuranybetánu (ďalej označovaného skratkou DABE), ktorého štruktúra zodpovedá uvedenému vzorcu (2). Mechanizmus účinku tejto antikoagulačnej zlúčeniny je založený na inhibícii FXa (Thrombosis Research, zv. 19,str. 339 až 349, 1980).Nevýhodou DABE však je, že inhibuje tak FXa, ako trombín a tieto účinky od seba nie je možné V dostatočnej miere oddeliť, má veľmi nízku rozpustnosť vo vode a nemá antikoagulačný účinok pri orálnom podávaní. V dôsledku toho bola veľká poaomosť zameraná na, z klinického hľadiska dôležitý, vývoj liečiva, ktoré by bolo vysoko špeciñckým a silným inhibítorom FXa, malo by vysokú rozpustnosť vo vode a bolo by účinné pri orálnom podávaní.V súlade s touto snahou uskutočnili pôvodcovia tohto vynálezu intenzívne štúdie zamerané na syntézu rôznych typov aromatických amidínových derivátov a vyhodnocovanie ich fannakologických vlastnosti. Výsledkom týchto snáh bolo nájdenie aromatických amidínových derivátov všeobecného vzorca (1), uvedeného ďalej a ich solí. Tieto zlúčeniny sú výbome rozpustne vo vode, majú silný antikoagulačný účinok prostrednictvom vysoko špecifickej a reverzíbilnej inhibície FXa, aj v pripade orálneho podávania. Preto sú tieto zlúčeniny užitočné ako liečivá pri prevencií a liečbe rôznych trombotických a embolických chorôb. Vynález je založený na týchto zisteníach.Predmetom tohto vynálezu sú aromatické amídinové deriváty všeobecného vzorca (l)R predstavuje atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíkaR 2 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíkaR 3 predstavuje atóm vodíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíkaR predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíkan predstavuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2A predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až dvoma substituentmi, ktoré sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu,alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka a karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíkaX predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm siry alebo karbonylovú skupinuY predstavuje nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík a kyslik, ktorý prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, karbamoylskupinu,monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, forrnimidoylskupinu, alkanimídoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka,benzimidoylskupínu, karboxyskupínu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkylskupínu s 3 až 7 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka,alkanoylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, íminoskupinu a alkoxykarbonyliminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný cyklický uhľovodíkový zvyšok, ktorý prípadne obsahuje substituent zvolený zo súbom zahíňajúceho alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupínu s l až 6 atómami uhlíka,karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, forrnimidoylskupinu, alkanimídoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, benzimidoylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylamínoskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, íminoskupinu a alkoxykarbonyliminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka aminoskupínu, ktorá prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, pyridylskupinu, pyrolinylskupinu,pyrolidínylskupinu, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 6atómamí uhlíka, fonnimidoylskupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo aminoalkylskupinu, ktorá na aminoskupine prípadne obsahuje substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pyridylskupinu, pyrolinylskupínu, pyrolidinylskupinu, karbamoylskupinu, monoalkylkarbamoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, formimidoylskupinu, benzimidoylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 2 až 7 atómarni uhlíka skupina všeobecného vzorcapredstavuje člen, ktorý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho indolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, naftyl, tetrahydronaftyl a indanyl a ich farmaceutický vhodné solí.Predmetom vynálezu je tiež antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok na liečbu alebo prevenciu trombotických alebo embolických chorôb, ktorý ako účinnú prísadu obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (l) alebo jej farmaceuticky vhodnú soľ.Vo všeobecnom vzorci (l) prichádzajú ako alkylove skupiny s l až 6 atómami uhlíka do úvahy akékoľvek alkylskupiny s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktore obsahujú l až 6 atómov uhlíka. Ako ich ilustratívne príklady je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl,cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a pod.Ako ilustratívne príklady alkoxyskupín s l až 6 atómami uhlíka je možné uviesť metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sekbutoxy, terc.butoxy a pod.Alkoxykarbonylskupiny, karboxyalkylskupiny, alkoxykarbonylalkylskupiny, karboxyalkoxyskupiny, alkoxykarbonylalkoxyskupiny a hydroxyalkylskupíny s až 7 atómarni uhlíka, osobitne výhodne obsahujú do 5 atómov uhlíka. Ako ilustratívne príklady alkoxykarbonylskupín je možné uviesť metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl,butoxykarbonyl a pod. Ako ilustratívne príklady karboxyalkylskupín je možné uviesť karboxymetyl, karboxyetyl,karboxypropyl a pod. Ako ilustratívne pnklady alkoxykarbonylalkylskupin je možte uviesť metoxykarbonylmetyl,etoxykarbonylmetyl, propoxykarbonylmetyl, metoxykarbonyletyl, etoxykarbonyletyl, metoxykarbonylpropyl, etoxykarbonylpropyl a pod. Ako ilustratívne príklady karboxyalkoxyskupín je možné uviesť karboxymetoxy, karboxyetoxy, karboxypropoxy a pod. Ako ilustratívne príklady alkoxykarbonylalkoxyskupín je možne uviesť metoxykarbonylmetoxy, etoxykarbonylmetoxy, propoxykarbonylmetoxy, metoxykarbonyletoxy, etoxykarbonyletoxy a pod. Ako ilustratlvne príklady hydroxyalkylskupín je možné uviesť hydroxymetyl, hydroxyetyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a pod.Ako ilustratívne príklady alkylénových skupin obsahujúcich l až 4 atómy uhlíka, ktore sú reprezentované symbolom A, je možne uviesť metylén, etylén, trímetylén,tetrametylěn a pod.Ako ílustratívnc príklady nasýtených alebo nenasýtených päť alebo šesťčlenných heterocyklických zvyškov obsahujúcich l alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené zo súboru zahíňajúceho atómy dusíka a kyslíka, je možné uviesť zvyšky pyrolidínu, piperidínu, imidazolínu, piperazínu, tetrahydrofuránu, hexahydropyrimidínu, pyrolu, imidazolu,pyrazínu, pyrolidinónu, piperidínónu, morfolínu a pod. Ešteväčšia prednosť sa venuje zvyškom pyrolidínu a piperidínu,ktoré obsahujú jeden atóm dusíka, ako heteroatóm.Ako ílustratívne príklady nasýtených alebo nenasýtených cyklíckých uhľovodíkových zvyškov je možné uviesť cyklopentyl, cyklohexyl a pod.Ako ilustratívne príklady arninoalkylskupín je možné uviesť amínometyl, arninoetyl, aminopropyl a pod.Ako ilustratívne príklady prednostných substituentov uvedených heterocyklických zvyškov a cyklíckých uhľ vodíkových zvyškov je možné uviesť formimidoylskupinu a alkanoimidoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka.Ako ilustratívne príklady prcdnostných substituentov uvedených aminoskupin a amínových zvyškov aminoalkylskupín je možné uviesť pyrazinylskupinu, pyrolidinylskupinu, fonnimidoylskupinu a alkanimidoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka.Vďaka prítomnosti asymetrického atómu uhlíka môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (l), podľa tohto vynálezu,mať optickú izomériu alebo stereoizomćriu. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú aj optické izoméry, stereoizoméry a ich zmesi.Jediným obmedzením pre soli zlúčenln všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu je skutočnosť, že musia byť farmaceutický vhodné. Ako ilustratívne príklady takých solí je možné uviesť soli anorganických kyselín, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, fosfáty, nitráty,sulfáty a pod. soli organických sulfónových kyselín, ako sú metánsulfonáty, Z-hydroxyetánsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pod. a soli organických karboxylových kyselín, ako sú acetáty, propanoáty, oxaláty, malonáty, sukcináty, glutaráty,adipáty, tartráty, maleáty, maláty, mandeláty a pod.Zlúčeninami všeobecného vzorca (l), ktorým sa venuje podľa vynálezu najväčšia prednosť sú2-4-3 S)- l -acetímídoyl-3 -pyro 1 idinyl)oxy)fenyl-3-(6-amidino-l -etyl-2-indolyl)propíónová kyselina 2-(4-3 R)-l-acetimidoyl-3-pyrolidinyl)oxy)fenyl-3-(6-amidino-l -etyl-Z-indolynpropiónová kyselina a 2-4-(1-acetimidoyl-4-piperidinyl)oxy)feny 1-3-(6-amidino- l -etyl-2-indolybpropiónová kyselina, Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu je V podstate možné pripravovať napríklad spôsobom mázomeným v nasledujúcej reakčnej schéme. Podľa tejto schémy sa nitril všeobecného vzorca (3) nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca R 5 OH, v prítomnosti halogenovodñra. Vzniknutý imidát všeobecného vzorca (4) sa nechá reagovať s amoniakom za vzniku aromatického amidinového derivátu všeobecného vzorca (l a).V uvedených vzorcoch majú R, R 2, R 3, R, n, A, X, YNasleduje podrobný opis uvedenej reakčnej sekvencie. Reakcia nitrilu všeobecného vzorca (3) s alkoholom všeobecného vzorca RSOH sa môže napríklad vykonávať tak,že sa na tento nitril pôsobí ekvimolámym množstvom alebo nadbytkom alkoholu všeobecného vzorca RSOH s l až 6 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol, propanol a pod., v prítomnosti halogenovodíka, ako je chlorovodík, bromovodík a pod. Keď je to potrebné, môže sa použiť rozpúšťadlo,ktoré sa napríklad volí zo súboru zahŕňajúceho alifaticke ćtery, ako je dietyléter a pod., halogénované uhľovodiky,ako je chloroforrn, dichlórmetán a pod., aproticke rozpúšťadlá, ako je benzén a pod. a ich zmesi. Reakcia sa obyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od -20 do 60 C počas 3 až 220 hodín. Prednostne sa reakcia môže uskutočňovať pri teplote od -8 do 30 °C, počas 10 až 96 hodín, v prítomnosti nadbytku metanolu alebo etanolu, pri použití halogénovanćho uhľovodíkového rozpúšťadla, ako je chloroform alebo dichlónnetán.Reakcia takto získaného imidátu všeobecného vzorca(4) s amoniakom sa môže uskutočňovať tak, že sa na tento imidát pôsobí arnoniakom v rozpúšťadle alebo zmesovom rozpúšťadlovom systému, ako napríklad alkohole s l až 4 atómami uhlíka, ako je etanol, propanol a pod., alifatickom éteri, ako je dietyleter a pod., halogénovanom uhľovodíku,ako je chloroform a pod., aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén a pod., N,N-dimetylformamíde alebo dimetylsulfoxide. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote od -10 do 140 °C počas 0,5 až 200 hodín, prednostne pri teplote od -8 do 30 °C počas 10 až 96 hodin, v prítomnosti etanolu.Pokiaľ nitril všeobecného vzorca (3), ktorý sa používa ako východisková látka, obsahuje karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu, táto karboxylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina sa esterifikuje vytvorením imidátu alebo transesteriñkáciou pri použití alkoholu všeobec ného vzorca R 5 OH, ktorý slúži ako reakčná zložka. Vzhľadom na to, že teda karboxylová skupina V zlúčenine všeobecného vzorca (la), ziskanej pri tejto reakcii, bude esterífikovaná, je potrebné podrobiť zlúčeninu všeobecného vzorca (la) hydrolýze, pokial sa má získať aromatický amidinový derivát s voľnou karboxylovou skupinou.Hydrolýza sa môže uskutočňovať tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (la) pôsobí vo vodnom roztoku anorganíckou kyselinou, ako je kyselina chlorovodiková,kyselina sírová a pod. alebo organickou kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová a pod., pri teplote v rozmedzí od -10 °C do teploty spätného toku, prechiosme pri teplote od -5 °C do teploty spätného toku, počas od 0,5 do 550 hodin, prednostne od 0,5 do 350 hodín.Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca (la) obsahuje skupinu, ktorá je náchylná k hydrolýze pôsobením silnej kyseliny, prednostne sa pred uskutočnením hydrolýzy amidinoskupina chráni vhodnou chrániacou skupinou, ako je terc.butoxykarbonyl a pod., a potom sa vykoná hydrolýza esteru za bázických podmienok a nasledujúce odštiepeníe chrániacej skupiny. Ochrana amidinoskupiny sa môže vykonať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (la) s 2-(terc.butoxykarbonyloxyimino)-2-fenylacetonitrilom vo vode, metanole, etanole, tetrahydrofurane, dioxáne, acetóne alebo ich zmesi, v prítomnosti bázy, ako je 1,8-diazabicyklo 5.4.0-7-undecén a pod. Táto reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od 0 do 50 °C, prednostne 5 až 30 °C, počas 0,5 až 48 hodin, prednostne l až 24 hodín.Hydrolýza esteru takto chránenej zlúčeniny a nasledujúce odštiepenie chrániacej skupiny sa môže uskutočňovať tak, že sa na chránenú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom hydroxidu sodného alebo draselného a potom kyselinou chlorovodíkovou vo vode alebo rozpúšťadle obsahujúcom vodu, ako je etanol, metanol, tetrahydrofurán, dioxán a pod. Hydrolýza esteru sa môže uskutočňovať pri teplote od O do 50 °C, prednostne od 5 do 30 °C, počas 0,5 až 48 hodín,prednostne od 1 do 24 hodin. Odštepovanie chrániacej skupiny sa môže uskutočňovať pri teplote od 0 do 60 C, prednostne pri 25 °C, v priebehu 0,5 až 24 hodin, prednostne l až 6 hodin.Pokial sú v zlúčenine všeobecného vzorca (la) viazané k atómu uhlíka v skupine A dve alkoxykarbonylové skupiny, môže sa hydrolýza a dekarboxylácia uskutočňovať súčasne, podľa nasledujúcej reakčnej schémyV uvedených vzorcoch majú R, R 2, R 3, R 4, R 5, n, X, Yuvedený význam a každý zo symbolov l a m predstavuje číslo 0 alebo 1.Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo vodnom roztoku anorganickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a pod. alebo organickej kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová a pod., pri teplote v rozmedzí od-20 °C do teploty spätného toku, prednosme od -5 °C do teploty spätného toku, v priebehu 0,5 až 500 hodín, prednostne 0,5 až 350 hodín.Pokiaľ sa má ako zlúčenina všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca(le), ktorá obsahuje imidoylskupinu, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca (ld), obsahujúca primámu alebo sekundárnu aminoskupinu v skupine Y, nechať reagovať s imidátovou zlúčeninou všeobecného vzorca (5) spôsobom znázomeným v nasledujúcej reakčnej Scheme.V uvedených vzorcoch Y predstavuje rôzne skupiny uvedene pri definícii symbolu Y, ktore obsahujú ako substituent prímámu alebo sekundárnu aminoskupinu, YZ predstavuje rôzne skupiny uvedené pri definícii symbolu Y,ktoré obsahujú ako substituent imidoylskupinu, každý zo symbolov R 6 a R 7 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo fenylskupinu a R predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo benzylskupinu, pričom R, R 2, R 3, R, n, A, X a skupina vzorcaTáto reakcia sa môže uskutočňovať napríklad tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (ld) pôsobí ekvimolárnym množstvom alebo nadbytkom imidátovej zlúčeniny všeobecného vzorca (5), V prítomnosti bázy, ako je trietylamín, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pod., vo vode alebo rozpúšťadle, alebo rozpúšťadlovom systému, ako napríklad alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je etanol,propanol a pod., alifatíckom éteri, ako je dietyléter a pod.,halogénovanom uhľovodíku, ako je chloroforrn a pod.,N,N-dimetylformarnide alebo dimetylsulfoxíde. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote od -20 do 70 °C počas l minúty až 168 hodín, prednostne pri teplote od -10 do 40 °C počas od l minúty do 72 hodín, v prítomnosti etanolu.Pokial imidoylzlúčenina všeobecného vzorca (le) obsahuje alkoxykarbonylovú skupinu, môže sa táto alkoxykarbonylová skupina hydrolyzovať na karboxyskupinu.Táto hydrolýza sa môže uskutočňovať tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (le) pôsobí vo vodnom roztoku anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková,kyselina sírová a pod. alebo organickou kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová a pod., pri teplote v rozmedzído -l 0 °C do teploty spätného toku, prednostne od -5 °C do teploty spätného toku, počas 0,5 až 550 hodín, prednostne od 0,5 do 350 hodín.Ked pri spôsobe podľa vynálezu obsahuje látka substituent, ako je karboxyskupina, aminoskupina a pod.,prednostne sa táto funkčná skupina chráni pred vykonaním potrebných reakcií a potom sa chrániaca skupina odštiepi. Na druhej strane tvorba amidínu, imidátu a pod. môže prebiehať bez chránenia takých funkčných skupín. V takom prípade sa primárne alebo sekundárne aminoskupiny chránia skupinami, ako sú tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, trifenylmetyl a pod.Okrem toho, alkoxykarbonylsubstitovanú zlúčeninu je napriklad možné získať spôsobom znázomeným v nasledujúcej reakčnej Scheme tak, že sa po vytvorení amidínu alebo ímidátu vykoná hydrolýza esteru, ktorá je pripadne nasledovaná reesteriñkáciouV uvedených vzorcoch R 9 predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, R, predstavuje nižšiu alkylskupinu a p predstavuje celé číslo s hodnotou l alebo 2, pričom R 5, n, X, Y a skupina vzorcaPri tomto postupu sa nitrilová zlúčenina všeobecného vzorca (6) nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca R 50 H v prítomnosti halogenovodíka a výsledná imídátesterová zlúčenina sa hydrolyzuje bázou, za vzniku derivátu imidát-karboxylová kyselina všeobecného vzorca (7),ktorý sa následne nechá reagovať s amoniakom, za vzniku aromatickej zlúčeniny, substituovanej amidinoskupinou,všeobecného vzorca (lt). Esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (lt) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1 g).Reakcia nitrilovej zlúčeniny všeobecného vzorca (6) s alkoholom všeobecného vzorca RSOH sa môže napríklad uskutočňovať tak, že sa na tento nitril pôsobí ekvimolárnym množstvom alebo nadbytkom alkoholu všeobecného

MPK / Značky

MPK: C07D 207/08, C07D 211/22, C07D 207/12, C07D 307/80, C07C 257/18, A61K 31/38, A61K 31/33, C07D 307/79, C07D 211/46, C07D 333/60

Značky: aromatické, prevenciu, amidínové, liečbu, antikoagulačný, embólií, trombóz, deriváty, vhodný, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/52-279807-aromaticke-amidinove-derivaty-a-antikoagulacny-prostriedok-alebo-prostriedok-vhodny-na-prevenciu-alebo-liecbu-tromboz-alebo-embolii.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Aromatické amidínové deriváty a antikoagulačný prostriedok alebo prostriedok vhodný na prevenciu alebo liečbu trombóz alebo embólií</a>

Podobne patenty