Adamantánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom, spôsob prípravy farmaceutických kompozícií a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa týka adamantánové deriváty vzorca (I), spôsobu ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, spôsobu prípravy farmaceutických kompozícií a ich použitia pri liečení. Vo vzorci (I) D predstavuje CH2 alebo CH2CH2, E znamená C(O)NH alebo NHC(O) a R3 predstavuje skupinu vzorca (II). Význam ostatných substituentov je uvedený v opise.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka adamantánových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozicií, ktoré ich obsahujú, spôsobu prípravy fannaceutických kompozícii a ich použitia pri liečení.Doteraj ší stav technikyReceptor P 2 X 7 (predtým známy ako receptor P 2 Z), ktorý je ligandovo-priechodným iónovým kanálikom,sa vyskytuje v rozličných typoch buniek, prevažne tých, o ktorých je známe, že sa podieľajú na zápalových/imunitných procesoch, špecificky, makrofágoch, žimych bunkách a lymfocytoch (T a B). Aktivácia P 2 X 7 receptora prostredníctvom extracelulárnych nukleotídov, predovšetkým adenozín-trifosfátu, vedie k uvoľňovaniu interleukinu-IB (IL-IB) a tvorbe gigantických buniek (makrofágové/nliluogliové bunky), degranulácii (žírne bunky) a ubúdaniu L-selektínu (lymfocyty). P 2 X 7 receptory sú tiež umiestnené v bunkách poskytujúcich antigén (APC), keratinocytoch, slinných acinárnych bankách (parotických bunkách), hepatocytoch, erytrocytoch, erytroleukemických bankách, monocytoch, ñbroblastoch, bankách kostnej drcne, neurónoch a renálnych mezangiálnych bunkách.Bolo by potrebne pripraviť zlúčeniny účinné ako antagonisty P 2 X-, receptora, na použitie pri liečení zápalových, imunimých alebo kardiovaskulámych ochorení, pri etiológiách ktorých môže P 2 X 7 receptor hrať významnú rolu.V súlade s uvedeným sa predložený vynález týka adamantánového derivátu všeobecného vzorca (I)D znamená CH alebo CHZCHZR a R 2 každý, navzájom nezávisle, znamená vodík, halogén (napriklad fluór, chlór, bróm alebo jód), aminoskupinu (NHŽ), nitroskupinu (N 02), Cj-Cg-ZHKYIOVÚ skupinu alebo triñuórmetylovú skupinu, ale R a R 2 nemôžu obidva súčasne predstavovať vodíkR 3 znamená skupinu vzorca (II)X znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR, SO alebo S 02R 5 znamená Q-Cs-alkylovú skupinu alebo Cz-Cč-alkenylovú skupinu, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná najmenej jedným substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, (di)-Cl-Cá-alkylanlinoskupinu, skupinu -Y-Ró, 205- alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci od 1 do 4 heteroatómy, navzájom nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroaromatický kruh môže samotný byť prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom zvoleným z halogénu, hydroxylovej skupiny a Cl-Cs-alkylovej skupinyY znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, SO alebo S 01v prípade, že Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, R 5 navyše predstavuje vodík, Cl-Cg-alkylovú skupinu, Cl-Có-alkylkarbonylovú skupinu, Q-Cs-alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -C(O)NRR 5, -CH 2 OC(O)R°, -CH 2 OC(O)0 R alebo -c(o)ocH,oRRS, R 9, R 10, R a R každý, navzájom nezávisle, predstavuje atóm vodíka alebo Cg-Cs-alkylovú skupinu Ruznamená vodík, Cg-Cg-cykloalkylovú skupinu, Cg-Cg-cykloalkylmetylovú skupinu, alebo R znamená Cl-Cô-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná najmenej jedným substituentom zvoleným z hydroxylovej skupiny a Cl-Có-alkoxylovej skupiny apod podmienkou, že ak E znamená C(O)NH, X predstavuje O, NH alebo N(C 1-C 6-a 1 kyl), potom R 5 neznamená vodík alebo nesubstituovanú C 1-C 5-a 1 kylovú skupinualebo jej farmaceutický prijateľné soľ alebo solvát.V kontexte podľa predloženého opisu, pokiaľ nie je uvedené inak, alkylový substituent alebo alkylová časť v skupine substituenta môžu byť líneárne alebo rozvetvené. V predloženom vynáleze alkylová skupina alebo časť môže obsahovať až do 6 atómov uhlíka, príklady ktorej zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl,n-butyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl a n-hexyl. Cz-Có-alkenylová skupina môže byť lineáma alebo rozvetvená V di-Cp-Cg-allcylarrlinoslalpine môžu byť alkylové časti rovnake alebo rozdielne.V jednom uskutočnení podľa predloženého vynálezu, ak E predstavuje C(O)NH, potom X znamená S, SO alebo S 02.V ďalžpm uskutočnení podľa predloženého vynálezu, ak E predstavuje NHC(O), potom X znamená O aleboNR .Výhodne R 1 a R 1 každý, navzájom nezávisle, predstavuje atóm vodíka alebo atóm halošénu, alebo aminoskupinu, nítroskupinu, Cl-Cralkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu (ale R 1 a R nemôžu obidva súčasne znamenať atóm vodíka).Predovšetkým výhodne R 1 a R 2 každý, navzájom nezávisle, predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo brómu,alebo aminoskupinu, nitroskupinu, Cl-Cyalkylovú skupinu alebo trifluónnetylovú skupinu (ale R a R 2 nemôžu obidva súčasne znamenať atóm vodíka).Najvýhodnejšie R 1 a R 2 každý, navzájom nezávisle, predstavuje atóm vodíka alebo chlóru (ale R 1 a R 2 nemôžu obidva súčasne znamenať atóm vodíka).Výhodne x predstavuje atóm kyslíka alebo predovšetkým skupinu NR.R 5 predstavuje vodík, alebo R 5 znamená Cl-Cô-allcylovú skupinu alebo Cz-Có-alkenylovú skupinu (napríklad etenyl alebo -CH 2 CHCH 2), z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná najmenej jedným substituentom, napríklad jedným, dvomi alebo tromi substítuentnli, nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén (napríklad tluór, chlór, bróm alebo jód), hydroxylovú skupinu, (dü-Cl-Cő-alkylanlinoskupinu (napríklad metylamino, etylatnino, dimetylanlino alebo dietylanlino), skupinu -Y-R, Ň5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci l, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, navzájom nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroaromatický kruh môže samotný byť prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom, napríklad jedným alebo dvomi substituentmi, ktoré sú, navzájom nezávisle, zvolené z halogénu (ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód), hydroxylovej skupiny a Cl-Cg-alkylovej, výhodne Cl-Cralkylovej skupiny, irnidazolylovej skupiny (ako je imidazol-l-yl alebo ímidazol-4-yl), l-metylimi 20Výhodnými zlúčeninarni sú tie zlúčeniny, vktorých R 5 predstavuje prípadne substituovanú CC 6 a 1 kylovú skupinu. Výhodným prípadným substituentom je -Y-Ró.Ak Y predstavuje SO alebo S 02, R 6 znamená skupinu -R 7 Z, kde R 7 znamená Cz-Có-alkylovú skupinu a z predstavuje -on, -CO 2 H, -NRSRQ, -C(O)NR 1 °R alebo -N(R 12)CgO)-C 1-C 5-alky 1 ovú skupinu.Ak Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, R môže znamenať skupinu -R 7 Z, deñnovanú skôr (predovšetkým -(CHz)2 OH alebo -(CH 2)3 OH), alebo R môže znamenať vodík, Cj-Cs-alkylovú skupinu (napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl alebo terc-butyl), Cl-Có-alkylkarbonylovú skupinu (napríklad metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl alebo terc-butylkarbonyl), Cl-Cs-alkoxykarbonylovú sku inuY výhodne predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH.V jednom uskutočnení podľa vynálezu Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH a R 6 znamená -(CHZ)ZOH, -(CH 2)3 OH, vodík, metyl, izopropyl, metylkarbonyl alebo terc-butylkarbonyl. V inom uskutočnení Y redstavuje kyslík a R 6 znamená vodík.Výhodne R , R 9, R 10, R a R každý, navzájom nezávisle, znamená atóm vodíka lebo Cl-Cpalkylovú skupinu.R predstavuje vodík, C 3-Cg-, výhodne C 3-C 5-cyk 1 oalkylovú skupinu, C 3-Cg-, výhodne Cg-Có-cykloalkylmetylovú skupinu, alebo R znamená Cj-Có-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú najmenej jedným substituentom, napríklad jedným, dvomi alebo tromi substituentmi, ktoré sú navzájom nezávisle, zvolené z hydroxylovej skupiny a Cl-Cg-alkoxylovej skupiny. Príklady výhodných skupín R zahrnujú vodík,-(CH 2)2 OH, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklohexylmetyl.Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú 2-chlór-5 -HZ-(Z-hydroxy-etylamíno) -etylamino -metyH-N-(tricyklo 3 . 3. 1. l 37 dec-1-ylmetyl)benzamid,2-chlór-5 -2-(2-hydroxyetoxy)etylaminometyl -N-(tricyklo 3 .3. 1 . 13 dec-l -ylmetyl) -benzamid,2-chlór-5-(3-hydroxy-2,2-dimety 1 propylamino)metyl-N-(tricyklo 3.3.1. 137 dec-l-ylmetynbenzamid,2-chlór-5 -(5-hydroxypentylamino)metyl-N-(IIicyklo 3 .3. l .137 dec-1-yl 1 netyl)benzamíd,2-chlór-5-2-(2-hydroxyetyltio)etylaminometyl-N-(tňcyklo 3.3.1.l 37 dec-l-ylmetyD-benzaníid,2-chór-5-3-(2-hydroxyetyl)aminopropyl-N-(tricyklo 3 .3 . 1 . 1 w dec- l -yImetyD-benzamid,Z-chlór-S-3-(3-hydroxypropyl)aminopropyl-N-(tricyklo 3 .3 . l . 137 dec- l-ylmetyD-benzamid,2-ch 1 ór-5-3-(metylamino)propyl-N-(tricyklo 3.3 . 1 . 13 7 dec- 1-7 yln 1 etyl)benzarr 1 id,2-chlór-5 -3-(1-metyletyl)aminopropyl-N-(ttícyklo 3.3.1.13 dec- 1 -ylmetybbenzamid,5-3-(2-amino-2-metylpropyl)amínopropyl-2-chlór-N-(tňcykloj 3 .3 . l . 1 37 dec- l-yl-metyDbenzamid,Z-chlór-S-3-(4-hydroxybutyl)aminopropyl-N-(tricyklo 3.3. l. l 7 dec-1-ylmetyl)-benzamid,2-chlór-5-3-(2-hydroxy-2-metylpropyl)aminopropyl-N-(trícyldo 3.3.1.137 dec-l-yl-metyhbenzamid,2-chlór-5 -3-2-(metylamino)etylaminopropyl-N-(tricyklo 3 .3. l . l 37 dec- 1 -ylmetyD-benzamid, dihydrochloridová soľ,2-chlór-5-2-(2-hydroxyetyl)aminoetoxymetyl-N-(1 Iícyklo 3.3.1.137 dec-I-yImetyD-benzatnid, soľ kyseliny octovej,2-chlór-5-2-(3-hydxoxypropy 1)a 1 ninoetoxymety 1-N-(tricyklo 33.1.137 dec-1-yhnetyl)-benzan 1 id, soľ kyseliny octovej, 2-ch 1 ór-5-3-(l -mety 1 etyl)aminopropylaminometyl-N-(t 1 icyklo 3 .3. 1. 137 dec-1 -ylmetybbenzamid,5-(3-Aminopropy 1)aminometyl-2-chlór-N-(trícyklo 3.3. 1. 137 dec-1-ylmetyl)benza 1 nid,2-ch 1 ór-5-2-(1-mcty 1 etyl)aminoetylaminometyl-N-(tricyklo 3.3.1.137 dec-l-yhnetyD-benzamid,ZJ-dimetylpropylcster kyseliny 3-3-4-chlór-3-(tricylclo 3.3.1.ldec-l-ylmetyl)-aminokarbonylfenylpropylaminopropánovej, soľ kyseliny trifluóroctovej,2-chlór-5-3-(2-hydroxyetyDpenty 1 aminopropy 1-N-(tricyldo 3.3.1.137 dec-1-y 1 n 1 etyl)-benzamid,2-chlór-5-3-(metyl-2-propenylanxíno)propyl-N-(iricyklo 3.3.l.137 dec-1-y 1 metyl)-benzaInid,2-chlór-5-3-2-(dímetylamino)etylmetylaminopropyl-N-(trícyklo 3.3.1.137 dec-1-y 1 mety 1)benzamid,5-3-(Butyletylamino)propyl-2-chlór-N-(tricyklo 3.3.1. l 37 dec-l-y 1 metyl)benzamid, Z-chlór-S -3-(metylpentylamino)propyl-N-(tricyk 1 o 3.3 . l . l 37 dec-l-ylmetyl)benzanlid,2-chlór-5-3-2-(dietylarnino)ctyletylamixicüptopyl-N-(tticyklo 3.3.1.137 dec-1-yImetyD-benzamid,2-chlór-5-3-(2-hydroxyetynmetylaminoharopyl -N-(tricykloB .3. l . 1 dec-l -ylmetyD-benzamid,2-chlór-5-3-(dípropylamino)propyl-N-(tricyklo 3 .3. 1 .137 dec-1 -ylmetybbenzamid,2-chlór-5-3-(2-hydroxyetyl)(1-metyletyl)aminopropyl-N-(tricyklo 3.3.1.l 37 dec-l-yhnetyl)benzamíd,5-3-butyl(2-hydroxyetyl)an 1 inopropy 1-2-chlór-N-(tricyklo 3.3. 1 .137 dec- l-ylmetyD-benzamid,Z-chlór-S-3-(dietylamino)propyl-N-(tricyklo 3.3.1.l 37 dcc-l-yltnetyl)benzarnid,2-chlór-5-3-(di 1 nety 1 a 1 nino)propy 1-N-(trícyklo 3.3.l. l 37 dec-1-y 1 mety 1)benzamid,5-3-(butylmety 1 amíno)propy 1-2-chlór-N-(tricyklo 3.3.1.137 dec-1-ylmety 1)benzamid,2-ch 1 ór-5-3-(2-hydroxyetyDpropylaminopropyl-N-(tricyldo 3.3. 1 .137 dec-I-yImetyD-benzamid,2 chlór-5-3-etyl(2-hydroxyetyl)aminopropyl-N-(trícyklo 3 .3. 1 . 137 dec-l -ylmetyD-benzamid,2-ch 1 ór-5-3-(dibutylatnino)propyl-N-(tricyk 1 o 3.3.1.137 dec-1-ylmety 1)benza 1 níd, 2-ch 1 ór-5-3 -(etylpropylan 1 ino)propy 1-N-(tricyklo 3 .3 . 1 . 137 dec-1 -ylmetyhbenzamid,2-chlór-5-3-metyl(l-metyletyl)aniinopropyl-N-(1 Iicyklo 33.1 . l 37 dec-l-y 1 metyl)-benza 1 nid, 2-ch 1 ór-5 -3-3-(dimetylammo)propylmetylaminopropyl -N-(tricyklo 3.3 . l .137 dee-l -ylmetybbenzamid,Z-chlór-S-3-cyklohexyl(2-hydroxyetyl)aminopropyl-N-(trícyklo 3.3. 1 .137 dec-1-yl 1 nety 1)benzan 1 id,Z-chlór-S-3-(cyklohexylmetylamínmpropyl -N-(tricyklo 3 .3. 1 . 137 dec-1 -ylmetyD-benzamid,2-chlór-5-3-1-(hydroxymetyl)-2,Z-dimetylpropylaminopropy 1-N-(1 ricyklo 3.3.1.137-dec-1-y 1 Inety 1)benzamid, 2-chlór-5-3-2-(dimetylatnino)etylaminopropyl-N-(tricyklo 3.3.1.l 37 dec-l- lmetyD-benzamid,2-chlór-5-3-(3-hydroxy-Z,Z-dimetylpropybaminopropyl-N-(tricyklo 3.3. l .13 dec- l-ylmetyhbenzamid,2-chlór-5-3-(1,1-dimety 1 ety 1)an 1 inopropy 1-N-(üicyklo 3.3.l.l 37 dec-l-ylmetyD-benzatnid,2-chlór-5-3-3-(dimetylamino)propylaminopropy 1-N-(1 Iicyklo 3.3.l. 137 dec-1-y 1-metyl)benzamíd,2-chlór-N-(tricyklo 3.3. 1 . 137 dec-1-ylmety 1)-5-3-(1,2,2-lrimetylpropyl)aminopropyl-benzamíd,5-3-(butylamíno)propyl-2-chlór-N-(tricyklo 3.3.l.137 dec-1-ylmety 1)bcnzamid,2-chlór-S-3-1-(hydxoxymety 1)-2-mety 1 propy 1 aminopropyl-N-(tricyk 1 o 3.3. 1 .137 dec-1-yln 1 ety 1)benzamid, 2-chlór-5 -3 -( 1 -metylpropyl)arninopropyl-N-(tricyklo 3 .3. 1 . l 37 dec-1 -ylmetyl) -benzamid,2-chlór-S-3-2-(metyltio)etylaminopropyl-N-(tricyklo 3.3.1.137 dec-l-ylmetyl)-benzamid,2-chlór-5-3-(2-hydroxy- l , 1 -dimetyletyl)aminopropyl-N-(tricyklo 3 .3. 1 . 13 dec- l-ylmetyl)benzamíd,2-chlór-5-3-(2-propenylatníno)propyl-N-(tricyklo 3.3.1.137 dec-1-ylmety 1)benzamid,2-chlór-5-3-(2-fluóretyl)aminopropyl-N-(tricyklo 3.3.1.137 dec-1-ylmetyhbenzamid,2-chlór-5-3-(2-metoxy-l -metyletyl)aminopropyl-N-(tIicyk 1 o 3 .3. l . l 37 dec-1-yln 1 etyl)-benzamid,2-chlór-5-3-3-(mety 1 amino)propoxypropy 1-N-(tricyk 1 o 3.3 . 1 .l 37 dec-1-yl 1 netyl)-benzamid, dihydrochloridová soľ, 5-( 1-aminocyklopropyl)metyl(Z-hydroxyetybamino metyl -2-ch 1 ór-N-(tricyk 1 o-3 .3. 1 . 13 dec- 1 -ylmetyl)benzamid,5-(2-hydroxyetyl)2-(metylamino)etylaminometyl-2-metyl-N-(trícyklo 3.3.1.137 dec-1-y 1 metyl)benzamid, 2-ch 1 ór-5-3-2-(1-metyl-lH-imidaz 0 l-4-y 1)etylaminopropyl-N-(tricyklo 3.3.1. 137 dec-1-y 1 metyl)benzamid, Z-chlór-S-3-2-(1 H-imidazol-4-yl)etylaminopropyl-N-(tricyklo 3.3.1.l 37 dec-1-ylmetyl)benzamid,2-ch 1 ór-5-3-3-(lH-imidazol-l-yl)propylaminopropyl-N-(tricyk 1 o 3.3.1.137 dec-1-yl 1 netyl)benzamid, a ich fannaceuticky prijateľné soli a solváty.Predložený vynález v ďalšom poskytuje spôsob piípravy zlúčeniny vzorca (I), ktorá je definovaná, pri čom tento spôsob zahrnuje(a) ak X predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

MPK / Značky

MPK: A61P 37/00, C07C 235/00, A61K 31/166, A61K 31/167, C07C 237/00, C07C 233/00

Značky: kompozícií, obsahom, kompozície, použitie, spôsob, přípravy, adamantánové, deriváty, farmaceutických, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/51-286987-adamantanove-derivaty-sposob-ich-pripravy-farmaceuticke-kompozicie-s-ich-obsahom-sposob-pripravy-farmaceutickych-kompozicii-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Adamantánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom, spôsob prípravy farmaceutických kompozícií a ich použitie</a>

Podobne patenty