Způsob výroby 2-substituovaných 2-(omega-quanidino-alkenamido, omega-quandino-alkenamido a omega-quanidino hydroxyalkanamido)-N-(4(3-aminopropyl)aminobutyl))ethanamidů a jejich solí

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález se týká způsobu výroby nových kancerostaticky účinných -substituovaných 2-(u-guanidinoalkanamido, -alkenamido a -hydroxyalkanamido)-N-4 ~ 3-aninopropy 1)amínobuty 1-ethanamidů obecného vzorce IHJCHDIHWB,)n--C 0 NHCHCONH(CH)4 NH(CH 2) 31 m, (I) . .- ~NH, OR ve kterém Y značí skupinu -CH-CH-, -CHCH- nebo -ññ-CH,-,OHR značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo beuzylovou skupinu, a n jest celé číslo od 1 do 8,s podmínkou, že když Y značí skupinu -ŤH-CH 2- a n jest číslo 4, OHpředstavuje R Jiné skupiny než atom vodíku,a zpúsobu výroby solí zmíněných sloučenin.Při systematickém výzkumu kancerostatik nalezli autoři vynálezu nové kancerostaticky účinné antibiotikum BMG 162-aF 2, které nazvali spergualin. Toto antibiotikum isolovali z filtrátu po kultivaci kmene BMG 162-aF 2 (uloženého pod čísly FERM P-5230 a ATCC 31932) mikroorganismu Bacillus laterosporue, patřícíhc do rodu Bacillus (viz Journal of Antibioties, svazek 34, str. 1619 a str 1622 (1981. Chemická struktura eperřgalinu je znázorněna následujícím vzorcemvl 9 18 17 16 éñ)l 4 1312111098 7 6 5 4 3 2 1 H 2 NřHCH 2 CH 2 CH 2 pH 2 -CHZCONE 0 NHCH 2 CH 2 CH 3 CH 2 NHCH 2 çHZCHZNHZ NH OH OH Konfígurace na uhlíku v poloze 15 jest S, zatím co konfigurace na uhlíku 31 není ještě určena /viz Journal of Antibiotics, svazek 34, str. 1629 (1981)/. Slcučeninauvedeného vzorce byla synthetisována kondensací přislušného karboxamidu 5 glyoxylylspermidinem získaná epimerní sloučenina byla rozštäpena na přirozený (-)-spergualin a nepřirozený ()-spergualin /viz Journal of Antibíotics, sv. 34, 1625 (1981)/.Autoři vynálezu provedli rozsáhlé studium různých sloučenin odvozených od sperSuiĺĺnu- PŤ°d 10 Ž°ný Vynález je založen na jejich objevu, že sloučeniny znázorněné obecným vzorcem L vykazují vynikající kancerostatickou účinnost, a zvláště v případě, když substituent R značí jinou skupinu než atom vodíku, maji uvedené sloučeniny rovněž výbornou stabilitu.Podle vynálezu lze aloučeniny obecného vzorce I vyrábět následujícím způsobem.u)~guanidinoa 1 kanamíd, -alkenamid nebo -nydroxyalkanamid obecného vzorce II řłzNflšřlłücHťn-Y-CONH (II),NH ve kterém Y a n mají shora uvedený význam, kondensuje s N-Ed-(3-aminopropyi)aminobutyll-2,2-dihydroxyethanamidem vzorce IIIve kterém n a Y mají shora uvedený význam. Popřípadě reaguje sloučenina obecného vzorce la nebo spergualin, získaný isolací z filtrátu po mikrobiální kultivaci, 3 popřípadě chráněnýmí amino- a iminoekupinami, s alifatickým alkoholom nebo diolemPřítomné chránící skupiny se případně odštěpí.Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle používají ve formě svých Iarmakologicky vhodných adičních solí 3 kyselinami. Jako uvedených adičních solí s kyselinami lze používat jejich adičních solí s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, aírovou, fosforečnou nebo boritou, nebo s organickými kyselinami, jako s kyselinou octovou, citronovou, vinnou nebo glutarovou.Sloučeniny obecného vzorce Ive kterém Y, R a n mají shora uvedený význam, mají každá asymetricky uhlík v poloze 11 a proto existují ve formě epimerů vzhledem k uhlíku ll, to jest ve formě levctočivěho epimeru /v dalším popisu označovaný jako (-)/ a ve formě pravotočivého epimoru /v dalším označovaný jako ()/. Pokud není specificky uvedena jinak. jsou sloučeniny podle vynálezu směsi (asi v poměru 11) obou zmíněných epimerů /uvedená směs epimerů je V dalším označované, je-li třeba, jako (Í)/. V případě, že Y značí skupinumá sloučenina uvedeného vzorce rovněž asynetrický uhlík v pcloze 15, a proto existuje jeden epimer mající S-koníiguraci v poloze 15 a druhý epimer mající R-konIiguraci V poloze 15.Pokud není specificky uvedeno jinak, jest uvedená sloučenina podle vynálezu směsíFysikálně-chemické a biologické vlastnosti typických příkladů sloučenin obecného vzorce I jsou popsány níže. 1. Fysikálně-chemická vlastnostiNázvy typických sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I. Sumární vzorce a elementární analysy hydrochloridů těchto slcučenin jsou shrnuty v tabulce 2, a infračervenáspektra (v KBr tabletě) a protonová NMR spektra (v deutero-methanolu, za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu) jsou uvedena v tabulce 3. specifické otáčivosti optických isomerů některých sloučenin podle vynálezu jsou zachyceny v tabulce 4.Chemická stabilita sloučenin obecného vzorce I byla stanovována zjišĺováním retence (obsahu uezměněné výchozí látky) po zahřívání testované sloučeniny na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin při různěm pH. Výsledky testu jsou zachyceny v tabulce 5, spolu s výsledky získanými se spergualinem jako standardem.Retence byly stanoveny po CS 268 654 B 2moci vys kotlaké knpnlinové chromntogrufie (HPLC), za použití kolony s náplní Nuc leoail (Í) 5018. Jako rozpouštědln bylo V případě spcrgunlinu použito směsi (694) acetonitrilu s 0,01 M pcntansulfonátem sodným 0,01 M hydrogenfosforečnanem sodnýn(pH 3). v případě sloučenin obecného vzorce I bylo používáno směsiacctonitri 1 u s0,005 M pentansulfonátem sodným 0,01 M hydrogenrosforečnnnem scdným (pH 3) v posléze uvedeném přípndu se míaící poměr uvedených složek měníl pro každou jednotlivou aloučeninu. Na příklld pro sloučenínu číslo 9 bylo používáno mísícího poměru90, zatím co pro aloučeninu číslo 22 mísícího poměru 7

MPK / Značky

MPK: A61K 31/155, C07C 133/10

Značky: 2-(omega-quanidino-alkenamido, omega-quandino-alkenamido, jejich, hydroxyalkanamido)-n-(4(3-aminopropyl)aminobutyl))ethanamidů, výroby, způsob, 2-substituovaných, omega-quanidino, solí

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/51-268654-zpusob-vyroby-2-substituovanych-2-omega-quanidino-alkenamido-omega-quandino-alkenamido-a-omega-quanidino-hydroxyalkanamido-n-43-aminopropylaminobutylethanamidu-a-jejich-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby 2-substituovaných 2-(omega-quanidino-alkenamido, omega-quandino-alkenamido a omega-quanidino hydroxyalkanamido)-N-(4(3-aminopropyl)aminobutyl))ethanamidů a jejich solí</a>

Podobne patenty