Selektívne inverzné agonisty receptora serotonínu 2A/2C ako liečivá pre neurodegeneratívne ochorenie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka terapeutického použitia N-(1-metylpiperidin-4-yD-N-(4-fluórfenylmetyl)-N-(4-(2-metylpropyloxy)fenylmetyl)karbamidu pri liečení rôznych humánnych neurodegeneratívnych ochorení, vrátane Parkinsonovej choroby, Huntíngtonovej choroby,Lewyho telesnej demencie a Alzheimerovej choroby. Konkrétne toto činidlo zlepšuje motorickú funkciu pri Parkinsonovej chorobe a Huntingtonovej chorobe. Konkrétne sa môže N-(l-metylpiperídin-4-yl)-N-(4-fluórfenylmetyl)-N-(4-(2-metylpropyloxy)fenylmetyl)karbamid použít na kontrolu behaviorálnych a neuropsychiatrických prejavov pri všetkých týchto chorobných stavoch. Opisujú sa aj farmaceutické kompozície obsahujúce kombináciu N-(l-metylpiperídin-4-yl)-N-(4-fluórfenylmetyl)-N-(4-(2-metylpropyloxy)fenylmetyl)karban 1 idu a existujúcich terapeutických činidiel.0002 Neurodegeneratívne ochorenia (ND) sú skupinou podobných humánnych ochorení, ktore majú spoločnú patofyziologickú vlastnosť, ktorou je progresívna degenerácia selektívnej neurónovej populácie v priebehu času. Medzi tieto neurodegeneratívne ochorenia patrí Alzheimerova choroba a podobné demencie, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, Lewyho telesné ochorenie apodobné pohybové poruchy, a Friedrichova ataxia a súvisiaca spinocerebrálna ataxia, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Každé z týchto ochorení má unikátne klinické aspekty, vrátane veku, v ktorom ochorenie začne, časového priebehu progresie, neurologických znakov a symptómov, neuropsychiatrických symptómov a citlivosti k známym terapeutickým činidláim. Okrem toho patofyziologické základy všetkých týchto ochorení sú zapríčinenégenetickým mechanizmom, ktorý je pre každú chorobu unikátny.0003 Navzdlory značným pokrokom pri osvetľovaní genetických príčin, ktoré stoja v pozadí týchto rôznorodých ochorení, je známe relatívne málo o biochemických mechanízmoch, ktoré spôsobujú degeneráciu neurónov spoločnú všetkým týmto ochoreniam. Okrem toho sa pri najbežnejších z týchto ochorení, vrátane Parkinsonovej choroby a Alzheimerovej choroby, objavili genetické faktory, ktoré spôsobujú zriedkavé dedičné formy týchto ochorení, ale patofyziologický základ veľkej väčšiny jednotlivých prípadov je stále neznámy. Z tohto dôvodu neexistujú žiadne špecifické terapeutické činidlá, ktoré by mohli priamo modifikovať progresiu ochorenia. Miesto toho klinickí pracovníci využívajú rôzne existujúce činidlá s cieľom dosiahnuť sympto matickú úľavu motorických, kognitívnych a neuropsychiatrických prejavov, ktoré charakterizujú2 tieto ochorenia. Žiadne z existujúcich činidiel sa nenavrhlo a nevyvinulo na účely špecifickej0004 Z rôznych neurologických symptómov, ktoré charakterizujú ND, sú bežné abnormality motorickej funkcie, vrátane bradykinézie, dyskinézie a chorey, akútne neuropsychiatrické symptómy, vrátane psychóz, a afektívne syunptómy, ako je úzkosť a depresia, a majú závažný dopad na funkčný stav pacienta a kvalitu jeho života. Žiaľ väčšina terapeutických činidiel, vrátane antipsychotík a antidepresív, ktoré sú často účinné, je týmito pacientmi stále veľmi zle tolerovaná. Okrem toho dostupné terapeutické činidlá na Parkinsonovu chorobu, vrátane L-dopa a agonistov dopamínu, aj keď sú vo všeobecnosti účinné, spôsobujú závažné obmedzujúce vedľajšie0005 Rôzne faktory, či už súvisiace s ochorením alebo s liečivom, sú primárne zodpovedné za obmedzenú znášanlivosť týchto činidiel. Po prvé, pacienti s neurodegeneratívnym ochorením sú obzvlášť citliví na väčšinu terapeutických činidiel, ktoré sú navrhnuté na prechod cez bariéru krv-mozog a interakciu s neurónovými cieľmi, ktoré spôsobujú účinnost proti rôznym motorickým alebo neuropsychatrickým symptómom. Napríklad atypické antipsychotiká sú vo všeobecnosti dobre tolerované zdravými dobrovoľníkmi alebo pacientmi s primárnymi psychiatrickými ochoreniami, ako je schizofrénia stavmi mozgu, ktoré sa nevyznačujú neuronálnou degeneráciou. Naproti tomu, ak sa tieto činidlá podávajú pacientom s Parkinsonovou alebo Huntingtonovou chorobou, vyznačujú sa závažnými, liečbu obmcdzujúcimí nežiaducimi účinkami na motorické funkcie, pôsobia závažné ako sedatíva a môžu zhoršit kognitívne funkcie. Priame účinky úbytku neurónov charakteristického pre ND a adaptívne zmeny, ktoré sa vyskytujú sekundáme,sú postulované ako účinky, ktoré spôsobujú neurochemické a/alebo neurofyzikálne stavy u NDpacientov, čo vyvoláva túto mimoriadnu citlivosti0006 Po druhé, známy mechanizmus pôsobenia týchto liečiv, vrátane antagonizmu dopamínových receptorov, nie je tolerovaný niektorými skupinami pacientov sekundárne z dôvodu špecifickej zmeny V rôznych neurónových systémoch. Napríklad pacienti s Parkinsonovou chorobou majú relatívne selektívnu degeneráciu vzostupného dopamínergického neurónového systému a v dôsledku toho majú nedostatočnú centrálnu neurotransmisiu dopamínu. Preto nie je prekvapivé,že liečivá, ktore ďalej potláčajú dopamínergickú neurotransmisiu blokovaním receptorov dopa mínu, nie sú dobre tolerované.0007 Napokon takmer všetky v súčasnosti známe terapeuticke činidlá majú nedostatok špeci ñckosti v mechanizme ich pôsobenia. Antipsychotické a antidepresívne liečivá majú rad farma 3kologicky relevantných interakcií s krítickými neurónovými proteinmi, vrátane väčšiny receptorov na povrchu buniek, iónových kanálov a transportérov reabsorpcie. O tomto nedostatku cieľovej špecifickosti liečiva je známe, že spôsobuje rad nežiaducich účinkov u skupin pacientov, ktorí netrpia ND, ktoré sú kvantitatívne a kvalitatívne horšie než u pacientov s ND.0008 Z týchto pozorovaní vyplýva potreba vyvinúť nove terapeuticke činidlá, ktoré sú špecificky navrhnuté tak, aby sa nevyznačovali iba účinnosťou proti týmto konkrétnym dezaktivujúcim symptómom, ale aby boli takisto dobre znášané touto špecifickou skupinou pacientov. Tento cieľ sa dá dosiahnuť zlepšením selektivíty cieľových interakcií liečiva u nových terapeutických činidiel. Konkrétne sa požaduje vývoj činidiel s novým mechanizmom pôsobenia, ktorý by sa vyhol známym problémom spojeným s existujúcimi činidlami. Okrem toho môže zlepšená selektivita zabrániť známym nežiaducim účinkom spojeným s interakciami s cieľmi spôsobujúcimiW 0 0166 521 opisuje azacyklické zlúčeniny, ktoré sú selektívnymi inverznými agonistamí 5-HT 2 A receptora.0009 Obrázok 1 ukazuje diagram agonistickej aktivity D a 5-HT 2 A receptorov liečiv Parkinsonovej choroby, ako sa stanovil pomocou fyziologicky predikčného, na bunkách založeného in vivo R-SAT testu. Obrázok IA znázorňuje aktivitu liečiva na humánnych D 2 receptoroch. Obrá zok lB znázorňuje aktivitu liečiva na humánnych receptoroch serotonínu 2 A.0010 Obrázok 2 A je diagramom účinnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri potlačení lokomotorického správania vyvolaného MK-801 u potkanov oproti kontrole po s. c. podani po desať (10) mínútovej časovej perióde. Obrázok ZB je diagramom účinnosti zlúčeniny vzorca (I) pri potlačeni lokomočného správania vyvolaného MK-801 u potkanov oproti kontrole po per orálnom podaní po tridsať (30) minútovej perióde.0011 Obrázok 3 ukazuje stĺpcový graf, ktorý uvádza tri dávkovacie hladiny zlúčeniny vše obecného vzorca (I) a účinok každej dávky na potlačenie dyskinézie na modeli primátov.0012 Obrázok 4 ukazuje vplyv zlúčeniny vzorca (l) na amfetamínom vyvolanú hyperaktivituu myší, ak sa použije V kombinácii s rôznymi dávkami Haloperidolu.0013 Predkladaný vynález sa týka kompozície obsahujúcej zlúčeninu vzorca (I)a farmaceutický prijateľný nosič. V niektorých uskutočneniach kompozícia ďalej obsahuje ďalšie terapeutické činidlo. V niektorých uskutočneniach je ďalšie terapeutické činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí levodopa (SINEMETTM, SINEMET-CRTM), brómkriptín (PARLODELTM),pergolid (PERMAXTM), efedrín sulfát (EPHEDRINETM), pemolin (CYLERTTM), mazindol (SANOREXTM), dJ-ot-metylfenetylamín (ADDERALLW), metylfenidát (RITALINTM), pramipexol(MIRAPEXTM), modafínil (PROVIGILW) a ropinirol (REQUIPW). v iných uskutočneniach je ďalším terapeutickým činidlom antidyskinetické činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí baclofen(Lioresalm), botulínum toxín (Botoxm), clonazepam (Klonopinm) a diazepam (ValiumTM). V ďalších uskutočneniach je ďalším terapeutickým činidlom antidystonické, antimyoklonálne alebo antitrasové činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí baclofen (LIORESALTM), botulínum toxín(BOTOXTM), clonazepam (KLONOPINW) a diazepam (VALIUMTM). v iných uskutočneniach je ďalším terapeutíckým činidlom antipsychotické činidlo s antagonizmom voči dopamínergickému receptoru. V ďalších uskutočneniach je ďalším terapeutickým činidlom antipsychotické činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí chlórpromazín (THORAZINETM), haloperidol (HALDOLTM), molindon (MOBANTM), tioridazín (MELLARILTM), fenotiazín, butyrofnon, difenylbutylpiperidín0014 Predkladaný vynález umožňuje aj spôsob liečenia neurodegeneratívneho ochorenia zahŕňajúci identifikáciu pacienta trpiaceho neurodegeneratívnym ochorením a podávanie účinného množstva inverzného agonistu selektívneho k receptoru serotonínu pacientovi, pričom sa potláča dyskinézia spojená s dopamínergickou liečbou. V niektorých uskutočneniach je neurodegeneratívnym ochorením Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, spinocerebrálna atroña, Touretteov syndróm, Friedrichova ataxia, Machado-Josephova choroba,Lewyho telesná demencia, dystónia, progresívna supranukleàma obrna alebo frontotemporálnademencia. V jednom uskutočnení sú receptorom serotonínu SHTZA receptory. V ďalšom usku

MPK / Značky

MPK: C07D 211/00, A61P 25/00, A61K 31/4468

Značky: serotonínu, ochorenie, agonisty, selektivně, liečivá, neurodegeneratívne, inverzné, receptora

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/50-e4693-selektivne-inverzne-agonisty-receptora-serotoninu-2a-2c-ako-lieciva-pre-neurodegenerativne-ochorenie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Selektívne inverzné agonisty receptora serotonínu 2A/2C ako liečivá pre neurodegeneratívne ochorenie</a>

Podobne patenty