Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov lA-difenylazetidinónu cyklizáciou B-substituovaných aminoarnidov v prítomnosti silylačných činidiel a cyklizačných katalyzátorov.0002 Ezetimib, ako známy zástupca týchto zlúčenín, blokuje rezorpcíu cholesterolu z čreva,takže u pacientov sa pozorujú ako nižšie hodnoty LDL, tak i nižšie hladiny tríglyceridov. Ide o 1-(4-fluórfeny 1)-3(R)- 3 -(4-fluórfenyl)-3 (S)-hydroxypropyl-4(S)-(4-hydroxyfeny 1)-2 azetidinón nižšie uvedeného vzorca (viď nárok 8 V spise EP O 720 599 B 1).0003 Touto zlúčeninou ako takou, niektorými jej chemickými premenami, jej výrobou podľa rôznych variantov prípravy a jej použitím vterapii hyperlipidémie, aiteriosklerózy i hypercholesterolémie, sa zaoberajú o.i. nasledujúce publikácie, pričom sa napríklad robili pokusy nájsť chemické deriváty s porovnateľnou terapeutickou účinnosťou, avšak s menšou intestinálnou rezorpciou.0004 V spise EP 0 524 595 A 1 sa opisujú chemické deriváty ezetimibu všeobecného vzorcaktoré o.i. v polohe 3 azetidinónovćho kruhu môžu mať ešte druhý substituent (R 2), medzi fenylovou skupinou vpolohe 4 azetidinónového kruhu a týmto kruhom môžu mať eštespojujúce časti molekuly (A), a miesto fluórových atómov na fenylových kruhoch (R 3, R 4)nemajú žiadne, alebo majú iné substituenty. Syntéza zlúčenín sa uskutočňuje (napríklad preR 2 H) cyklizáciou hydroxyamidov všeobecných vzorcovpôsobením napríklad sústav trialkylfosfín/dialkylazodíkarboxylát, dialkylchlór-fosfát/katalyzátor fázového prenosu, di- alebo trichlórbenzoylchlorid/ tetra-n-butylamóniumhydrogénsulfát, alebo dichlórbenzoylchlorid/NaH.0005 Tieto syntetické cesty však nie sú pre technickú výrobu vhodné, pretože napríklad dialkylazodikarboxyláty sú výbušné a dialkylchlórfosfáty sú extrémne jedovaté. Pri syntézach s použitím dichlórbenzoylchloridu alebo trichlórbenzoylchloridu sa musí použiť buď tetran-butylamóniumhydrogénsulfát v stechiometrických množstvách alebo hydrid sodný, s ktorým sa vo väčších množstvách zle manipuluje, čo v obidvoch prípadoch nie je vhodné prevýrobu vo väčšom meradle. 0006 Ďalšia syntéza, opisovaná v spise EP O 524 595 Al, je založená na reakciikarboxylových kyselín nižšie uvedeného všeobecného vzorcaalebo na podobnej reakcii, ktorá však je uskutočňovaná s derivátom karboxylovej kyseliny,napríklad s chloridom kyseliny alebo zmiešaným anhydridom kyseliny s chirálnymioxazolidinónmi, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorcakde Ry, R, sú napriklad nezávisle od seba H, Cl-Có-alkyl, fenyl, benzyl. 0007 Vo variante prípravy uvedených hydroxyamidov sa zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca kondenzujú simímni v prítomnosti TiCl 4 a TMEDAza vzniku zlúčcnín nasledujúceho všeobecného vzorca0008 Tetrametylmetyléndiamín však môže pri opakovanom kontakte vyvolávať dermatitídu a silne zamoruje vodu. Ďalej sa cyklízácia s bistrimetylsilylamidom sodným alebo lítnym musí uskutočňovať pri nízkych teplotách (-78 °C), pretože inak by dochádzalo k tvorbeznačného množstva vedľajšieho produktu. Preto táto syntetická cesta nie je pre výrobu voveľkom vhodná. 0009 Spís EP O 707 567 B 1 opisuje špeciálny spôsob prípravy takých azetidinónových derivátov (Q H alebo napríklad alkyl), pri ktorom savhodne chránené B-substituované aminoamidy vyššie uvedeného vzorca, kde substituent Gnechajú reagovať so silylačným činidlom a s cyklizačným katalyzátorom na báze fluóridových iónov, alebo so soľou chirálnej zlúčeniny (Gĺsoľ), najmä s bis(trimetylsilyl)acetamídom a tetra-n-butylamónimnfluóridom (TBAF).0010 Nevýhoda tejto syntetickej cesty spočíva najmä vpoužití jedovatého a silne vodu zamorujúceho TBAF. Problémy robí i hygroskopický charakter TBAF, pretože príliš vysoký obsah vody vreakčnom roztoku vedie ktvorbe značného množstva produktu hydrolýzy. 0011 Ďalšie štruktúme variácie derivátov difenylazetidinónu sú opísané napríklad V spise W 0 02/50027. V týchto derivátoch aspoň jeden zo substituentov na troch vmolekule obsialmutých fenylových skupinách je (C 1-C 3 g)-alkylénová skupina (LAG), v ktorej jeden alebo viac atómov uhlíka alkylénového zvyšku môže byť nahradených napríklad atómom -0-,skupinou -CHCH- alebo skupinou -NR- (RH, Cj-Cg-alkyl, Cl-Có-alkylfenyl) a LAG znamená napríklad monosacharidový, disacharidový, trísacharidový, aminokyselinový alebo oligopeptídový zvyšok.0012 V spise W 0 02/066464 sú opísané ďalšie varianty zlúčenín 1,4-difenylazetidinónového typu, ktoré sa pripravia cyklizáciou zlúčením nasledujúceho všeobecného

MPK / Značky

MPK: C07D 205/00

Značky: přípravy, 1,4-difenylazetidinónu, spôsob, derivátov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/50-e2867-sposob-pripravy-derivatov-14-difenylazetidinonu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy derivátov 1,4-difenylazetidinónu</a>

Podobne patenty