Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka vodného farmaceutického prípravku, prispôsobeného na parenterálne podávanie tapentadolu, alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli majúcej hodnotu pH aspoň 5,4.0002 Tapentadol je centrálne pôsobiace analgetikum s dvojitým režimom pôsobenia ako agonista na -opiátovom receptore a ako inhibítor norepinefrínového spätného vychytávania (porovn. T. M. Tzschentke a kol., Drugs of the future, 2006,12, 1053-1061). U ľudí je afínita tapentadolu na rekombinantne vytvorený -opiátový receptor 18-krát nižšia než añnita morfínu. Klinické štúdie však ukázali, že pôsobenie na zmierňovanie bolesti tapentadolu je iba dvakrát až trikrát nižšie než pôsobenie morfínu. Jediná nepatrne znížená analgetická účinnosť so súčasne 18-krát zníženou añnitou na rekombinantný -opiátový receptor udáva, že noradrenalínová transportérová inhibičná vlastnosť tapentadolu tiež prispieva kjeho analgetickej účinnosti. Následne je možné predpokladať, že tapentadol má podobnú analgetickú účinnosť ako je účinnosť čistých agonistov -opiátových receptorov, má však menej vedľajších účinkov spojených s -opiátovým receptorom. Zlúčenina môže byť použitá vo forme jej voľnej bázy alebo ako soľ alebo solvát. Výroba voľnej bázy je známa napríklad z dokumentu EP-A 693 475. Dávkové formy tapentadolu sú známe z doterajšieho stavu techniky, napr. W 0 02/67651, WO 03/035053,W 0 2006/002886, W 0 2007/128412, WO 2007/128413, W 0 2008/110323,W 0 2009/067703, W 0 2009/092601 a US 2010-272815.0003 Tieto známe dávkové formy obsahujúce tapentadol však nie sú uspokojivé v každom ohľade a existuje potreba farmaceutických prípravkov, ktoré majú výhody oproti známym dávkovým formám. Podrobnejšie, existuje dopyt po farmaceutických prípravkoch, prispôsobených na parenterálne podávanie tapentadolu.0004 Stabilita aktívnej prísady v konečnom produkte je primárnym hľadiskom pre toho, kto ich pripravuje. Všeobecne povedané, látky liečiva sú menej stabilné vo vodnom médiu než tuhé dávkové formy, a je dôležité správne stabilizovať a konzervovat kvapalné vodné prípravky, ako napríklad roztoky, suspenzie a emulzie. V týchto produktoch môže nastávať reakcia kyselina-zásada, kyslé alebo zásaditékatalýzy, oxidácia a redukcia. Tieto reakcie môžu vznikať z interakcií látky Iiečivoprísada, interakcií prísada-prísada alebo interakcií obal-produkt. Pre zlúčeniny citlivé na pH môžu ľubovoľné z týchto interakcií meniť pH a môžu spôsobovať zrážanie.0005 Oxidačne Iabilné Iiečivové látky alebo vitamíny, éterické oleje a takmer všetky tuky a oleje môžu byť oxidované auto-oxidáciou. Tieto reakcie môžu byť zahájené teplom, svetlom, peroxidmi alebo inými Iabilnými zlúčeninami alebo ťažkými kovmi, ako napríklad meďou alebo železom.0006 Vplyv stopových kovov je možné minimalizovať pomocou chelatačných činidiel, ako napríklad EDTA alebo ich sodných alebo vápenatých solí. Antioxidanty môžu spomaľovať alebo oneskorovať oxidáciu rýchlou reakciou s voľnými radikálmi pri ich vytváraní (zhášanie). Bežné antioxidanty obsahujú propyl, oktyl a dodecylestery kyseliny galovej, butylovaný hydroxyanizol (BHA), butylovaný hydroxytoluén (BHT), kyselinu askorbovú, askorban sodný, monotioglycerol,metasiričitan draselný alebo sodný, kyselina propiónová, propylgalát, disiričitan sodný, siričitan sodný a tokoferoly alebo vitamín E.0007 Navyše okrem stabilizácie farmaceutických prípravkov proti chemickej a fyzikálnej degradácii, kvapalinové a polotuhé prípravky, najmä prípravky niekoľkých dávkových jednotiek, musia byť obvykle chránené proti mikrobiálnej kontaminácii. Na rozdiel od tuhých prípravkov, vodné roztoky, sirupy, emulzie a suspenzie často poskytujú vynikajúce rastové médium pre mikroorganizmy, ako sú napríklad plesne,kvasinky a baktérie (napr. Pseudomonas aeruginosa, E. colí, Salmonella spp.,Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). Kontaminácia týmito mikroorganizmami môže nastávať pri výrobe alebo ked sa dávka berie z prípravku niekoľkých dávkových jednotiek. Rast mikroorganizmov nastáva vtedy, ked jev prípravku prítomné dostatočné množstvo vody.0008 Očné a injikovatelné prípravky sú typicky sterilizované v autokláve alebo filtrovaním. Mnoho z nich však vyžaduje prítomnosť antimikrobiálneho konzervačného prostriedku na udržanie aseptických podmienok počas ich deklarovanej doby životnosti, najmä prípravky s niekoľkými dávkovými jednotkami.0009 Ked je požadovaný konzervant, jeho výber je založený na niekoľkých kritériách, najmä mieste použitia, či je vnútorné, vonkajšie alebo očné (ďalšie podrobnosti je možné nájsť napríklad vdokumente Remington, The Science and0010 Mnoho kvapalných a polotuhých prípravkov, najmä prípravky s niekoľkými dávkovými jednotkami, obsahuje parabény ako konzervanty, napr. metylparabén0011 Kvôli množstvu excipientov a aditív vo farmaceutických prípravkoch sa odporúča, aby všetky prísady boli uvedené na obale na zníženie nebezpečenstva,ktorému sú vystavovaní hypersenzítívni pacienti pri podávaní týchto produktov.0012 Ďalšie predávané farmaceutické prípravky obsahujú kyselinu sorbovú alebo jej draselnú soľ (napr. Mobilat®) alebo benzalkóniumchlorid ako konzervant. V poslednej dobe boli hlásené vedľajšie účinky následkom mukózneho poškodenia,spôsobeného benzalkóniumchloridom a sorbanom draselným (porovnaj C. Y. Ho a kol., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). Pri braní do úvahy hypersenzitívnych reakcií konzervantov pri topických očných terapiách, kvartérne amónia (benzalkóniumchlorid) sú zvyčajne spojené s dráždivými toxickými reakciami, zatiaľ čo organoortuťové látky(thimerosal) a alkoholy (chlórbutanol) majú vysoké miery asociácii, vuvedenom poradí, salergickými odozvami (porovnaj J. Hong a kol., Curr Opin Allergy Clin lmmunol. 2009, 9(5), 447-53). Parabény boli preukázané v mnohých prípadoch citlivosti na dotyk spojenej s kožnou expozíciou (porovnaj M. G. Soni a kol., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32) a bolo onich zverejnené, že vyvíjajú slabú estrogénovú aktivitu (porovnaj S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 a M.G. Soni a kol., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).0013 Kvôli týmto nežiaducim vedľajším účinkom známych konzervantov je žiaduce poskytnúť farmaceutické prípravky, prispôsobené na parenterálne podávanie tapentadolu, ktoré majú dostatočnú dobu životnosti pri neprítomnosti konzervantovalebo aspoň za prítomnosti ich pomerne nízkych množstiev.0014 Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutické prípravky tapentadolu, ktoré majú výhody oproti farmaceutickým prípravkom podľa doterajšieho stavu techniky. Farmaceutické prípravky by nemali mať vyššie uvedené vedľajšie účinky súvisiace skonzervantmi, ktoré sú typicky pozorované u farmaceutických prípravkoch obsahujúcich konzeNanty, ako napríklad alergické reakcie, a mali by byt vhodné na parenterálne podávanie tapentadolu.0015 Tento zámer bol dosiahnutý predmetom patentových nárokov.0016 Prekvapívo bolo zistené, že tapentadol ako taký má konzervačné vlastnosti a teda pri príprave porovnateľne Iabilných prípravkov môžu byť, najmä vodné kvapalné alebo polotuhé prostriedky, konzervanty úplne vynechávané alebo aspoň musia byť prítomné v relatívne malých množstvách na dosiahnutie deklarovanej doby životnosti.0017 Prekvapívo bolo zistené, že antimikrobiálna aktivita tapentadolu závisí od hodnoty pH.0018 Ďalej bolo prekvapivo zistené, že kombinácia intracerebroventrikulárneho podávania a intratekálneho podávania má synergický účinok na ošetrovanie bolesti.0019 PNé hľadisko tohto vynálezu sa týka vodného farmaceutického prípravku,prispôsobeného na parenterálne podávanie tapentadolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, majúcich hodnotu pH aspoň 5,4.0020 Pre účely tohto opisu výraz tapentadoľ obsahuje voľnú bázu 1 R,2 R)-3-(3 dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyI)fenol) a tiež jej ľubovoľnú fyziologicky prijateľnú sol, najmä hydrochlorid 1 R,2 R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol hydrochlorid). Ak nie je teda výslovne uvedené inak, výraz tapentadoľ neoznačuje iba voľnú bázu, ale tiež ľubovoľnú fyziologicky prijateľnú soľ. Ďalej, ak nie je výslovne uvedené inak, všetky množstvá, obsah a koncentrácia sú ekvivalenty, vztiahnuté na voľnú bázu tapentadolu.0021 Výhodne je obsah tapentadolu v rozsahu od 0,0001 do 20,0 hmotn.,výhodnejšie 0,001 až 15,0 hmotn., ešte výhodnejšie 0,005 až 10 hmotn., ešte výhodnejšie 0,01 až 5,0 hmotn., najvýhodnejšie 0,05 až 3,0 hmotn. a najmä 0,1 až 2,0 hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.0022 Vo výhodnom uskutočnení je obsah tapentadolu v rozsahu od 0,05 do 5 hmotn., výhodnejšie 0,1 až 4 hmotn., ešte výhodnejšie 0,5 až 3,0 hmotn., ešte výhodnejšie 1,0 až 2,5 hmotn., najvýhodnejšie 1,25 až 2,25 hmotn. a najmä 1,5 až 2,0 hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.0023 V ďalšom výhodnom uskutočnení, obsah tapentadolu je v rozsahu od 0,001 do 2,5 hmotn., výhodnejšie 0,005 až 1,0 hmotn., ešte výhodnejšie 0,01 až 0,75 hmotn., ešte výhodnejšie 0,025 až 0,5 hmotn., najvýhodnejšie 0,05 až 0,25 hmotn. a najmä 0,075 až 0,15 hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku. Vo výhodnom uskutočnení, obsah tapentadolu je v rozsahu od 0,01 do

MPK / Značky

MPK: A61K 9/00, A61K 45/06, A61K 47/12, A61K 31/137

Značky: tapentadolu, podávanie, parenterálně

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/50-e20948-parenteralne-podavanie-tapentadolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Parenterálne podávanie tapentadolu</a>

Podobne patenty