Deriváty asimadolínu s kovalentne naviazanými kyselinami

Číslo patentu: E 13372

Dátum: 25.11.2003

Autori: Seyfried Christoph, Wiesner Matthias

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Deriváty asimadolinu s kovalentne naviazanými kyselinami Opis0001 Predkladaný vynález sa týka derivátu N-metyl-N-(1 S)-1 fenyl-2-35)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2-difeny 1 acetamidu s kovalentne naviazanými kyselinami, týchto derivátov ako liečiva, použitia týchto derivátov na výrobu liečiv,použitia týchto derivátov na výrobu farmaceutických prípravkov,postupu na výrobu uvedených farmaceutických prípravkov,farmaceutických prípravkov, ktoré sa získajú týmto postupom. 0002 Zlúčenina N-metyl-N-(15)-1-fenyl-2-3 S)-3 ~ hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2-difenyl-acetamid, a predovšetkým hydrochlorid (EMD 61753) je známy napr. pod názvom asimadolin alebo asimadoline a už bol opísaný V EP-A-0 569 802 (US 5,532,226), EP-A-0 752 246 (US 5,776,972 a US 5,977,161), DE-A-198 49 650, EP-A-O 761 650 (US 6,060,504) a EP~ A-1 073 634 (US 6,344,566). Hydrochlorid tejto zlúčeniny sa môže použiť ako účinná látka liečiva a pri rôznych indikáciách má množstvo výhodných vlastností.0003 Úlohou vynálezu je nájsť nové stabilné deriváty N-metylN-(lS)Ě 1-fenyl-2-38)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2 difenyl-acetamidu, ktoré majú lepšiu rozpustnosť, lepšiu resorpciu, väčšiu stabilitu, nízku hygroskopiu a/alebo zlepšené farmokokinetické vlastnosti.0004 Prekvapivo sa teraz našli nové deriváty N-metyl-N-(1 S)1-fenyl-2-38)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-ety 1-2,2-difenylacetamidu, ktoré majú oproti známym aplikačným formám,predovšetkým oproti N-metyl-N-(9 S)-1-fenyl-2-3 S)-3 hydroxypyrolidín-1-yl)~etyl-2,2-difenyl-acetamid hydrochloridu,ako účinné látky liečiva výhodné vlastnosti pre veľké množstvo indikácií k výhodným vlastnostiam derivátov podľa vynálezu patria výhodne zlepšené vlastnosti rozpustnosti, modifikované, predovšetkým. zlepšené farmakokinetické vlastnosti, modifikovanýprofil zlúčiteľnosti a/alebo modifikovaný čas premeny, výhodne predĺžený čas premeny.0005 Prekvapivo interagujú deriváty podľa Vynálezu intenzívne s enterhepatálnym krvným obehom. Tak sa môžu deriváty podľa Vynálezu prostredníctvom interakcií s enterohepatálnym krvným obehom štiepiť, derivatizovať a/alebo dodatočne metabolizovať alebo sa môžu tvoriť z voľného N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2-difenyl-acetamidu. Ďalej sa môže derivát podľa Vynálezu premieňať interakciami s enterohepatálnym krvným obehom na iný derivát podľa Vynálezu. Predpokladá sa, že najmenej časť vhodných vlastností derivátov podľa Vynálezu sa môže uskutočniť prostredníctvom interakcií medzi derivátom podľa Vynálezu a enterohepatálnom krvným obehom. 0006 Predmetom prekladaného Vynálezu sú teda deriváty N-metylN-(1 S)-1-fenyl-2-35)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)-etyl-2,2 difenyl-acetamidu s najmenej jednou kovalentne viazanou kyselinou, pričom kyselina je vybraná z dvojsýtnych karboxylových kyselín, jednosýtnych hydroxykarboxylových kyselína najmenej dvojsýtnych anorganických kyslíkatých kyselín.Rovnako sú predmetom tohto Vynálezu kyseliny, solváty a proliečivá derivátov N-metyl-N-(lS)-1-fenyl-2-3 S)-3 hydroxypyrolidín-l-yl)-etyl-2,2-difenyl-acetamidu s najmenej jednou kovalentne viazanou kyselinou. Kovalentne viazanákyselina V zmysle Vynálezu znamená, že derivát N-metyl-N-(1 S)1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2-difenylacetamidu obsahuje najmenej jednu kyselinu, príp. jeden zvyšok uvedených kyselín, ktorý je naviazaný nie iónovou interakciou,predovšetkým nie tvorbou soli s N-metyl-N-(1 S)-l-fenyl(-23 S)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2-difenyl-acetamidom. 0007 Kyselina, príp. z kyseliny odvodený zvyšok je naviazaný cez 3-hydroxypyrolidínovú skupinu N-metyl-N-(lS)-l-fenyl-235)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2-difenyl-acetamidu. na Nmetyl-N-(ls)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl 2,2-difenyl-acetamid.0008 Pri derivátoch podľa vynálezu je preto kyselina, príp. zvyšok odvodený od kyseliny cez esterifikáciu alebo éterifikáciu kovalentne viazaný s 3-hydroxypyrolidínovou skupinou na N-metylN-(1 S)-1-fenyl-2-38)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2 difenyl-acetamid. N-Metyl-N-(1 S)-l-fenyl-2-3 S)-3 hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2-difenyl-acetamid má jednu voľnú hydroxylovú skupinu V polohe 3 pyrolidínovej skupiny, a teda alkohol. Ako deriváty podľa vynálezu sú teda výhodné ester alebo éter N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-35)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,2-difenyl-acetamidu a zvlášť výhodný je ester alebo éter N-metyl-N-(15)-1-fenyl-2-38)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl 2,2-difenyl-acetamidu s jednou s uvedených kyselín.0009 Anorganické kyslíkaté kyseliny zahŕňajú kyselinu siričitú, kyselinu sírovú a kyseliny fosforečné, zvlášť výhodne kyselinu orto-fosforečnú, dvojsýtne karboxylové kyseliny a jednosýtne hydroxykarboxylové kyseliny zahŕňajú kyselinu malónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu pimelovú, kyselinu fumárovú, kyselinu maleínovú, kyselinu mliečnu, kyselinu glukónovú, kyselinu glukurónovú, kyselinu galakturónovú a kyselinu askorbovú.0010 Výhodne je kyselina vybraná spomedzi fyziologicky prijateľných kyselín, predovšetkým spomedzi fyziologicky prijateľných kyselín vyššie uvedených kyselín.0011 Výhodne sú karboxylové kyseliny vybrané spomedzi dvojsýtnych karboxylových kyselín s 1 až 12 atómami uhlíka,výhodne 1 až 6 atómami uhlíka, ako dvojsýtne karboxylové kyseliny kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumárová a kyselina maleínová.0012 Výhodne sú hydroxykarboxylové kyseliny vybrané z monohydroxymonokarboxylových kyselín ako kyselina mliečna a polyhydroxymonokarboxylových kyselín ako cukrové kyseliny,predovšetkým kyselina askorbová, kyselina glukurónová a kyselina0013 Výhodne sú anorganická kyslíkatá kyseliny vybrané spomedzi kyseliny sírovej a kyseliny orto-fosforečnej,a predovšetkým kyseliny sírovej.0014 Zvlášť výhodné sú deriváty podľa vynálezu, ktoré majú najmenej jednu voľnú kyslú skupinu, to znamená uvedenú kyslú funkčnú skupinu, ktorá je schopná tvoriť soľ alebo sa vyskytuje ako soľ.0015 Predkladaný vynález sa preto týka derivátov podľa vynálezu, V ktorých je kyselina vybraná spomedzi dvojsýtnych karboxylových kyselín, jednosýtnych hydroxykarboxylových kyselín a najmenej dvojsýtnych anorganických kyslíkatých kyselín,predovšetkým spomedzi uvedených ako výhodne uvedených dvojsýtnych karboxylových kyselín, jednosýtnych hydroxykarboxylových kyselín a dvojsýtnych anorganických kyslíkatých kyselín.0016 Zvlášť výhodné uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka derivátov podľa vynálezu, V ktorých je jednosýtna hydroxykarboxylová kyselina vybraná spomedzi cukrových kyselín,a predovšetkým kyseliny glukurónovej.0017 Ďalšie zvlášť výhodné uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka derivátov podľa vynálezu, V ktorých je dvojsýtna anorganická kyslíkatá kyselina vybraná z kyseliny sírovej.0018 Zvlášť výhodné uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka derivátov podľa vynálezu, v ktorých je kyselina vybraná spomedzi kyseliny glukurónovej a kyseliny sírovej.0019 Výhodne sú deriváty podľa vynálezu vybrané spomedzi esterov vyššie uvedených monokarboxylových kyselín s N-metyl~N(ls)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2 difenyl-acetamidom ako alkoholové zložky, esterov vyššie uvedených anorganických kyslíkatých kyselín s N-metyl-N-(lS)-1 fenyl-2-35)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)-etyl-2,2-difenylacetamidom ako alkoholové zložky a eterov vyššie uvedených

MPK / Značky

MPK: C07D 207/12, A61K 31/40

Značky: asimadolínu, deriváty, kovalentně, kyselinami, naviazanými

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/50-e13372-derivaty-asimadolinu-s-kovalentne-naviazanymi-kyselinami.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty asimadolínu s kovalentne naviazanými kyselinami</a>

Podobne patenty