Amidy kyseliny fumarovej

Číslo patentu: 288238

Dátum: 01.12.2014

Autori: Strebel Hans-peter, Joshi Rajendra Kumar

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa použitie amidov kyseliny fumarovej všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé substituenty majú svoje špecifické významy uvedené v opise, na výrobu lieku na terapiu autoimunitného ochorenia, na použitie v transplantačnej medicíne, na terapiu mitochondriálnych chorôb a terapiu NF-kappaB zapríčinených chorôb.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 8. l. 2002 (13) Druh dokumentu B 6(31) Číslo prioritnej prihlášky 101 01 307.8,101 33 004.9 (51) Int. Cl. (2015.01)(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 12. l. 2001,6. 7. 2001 A 61 K 31/00(33) Krajina alebo regionálna organizácia priority DE, DE(40) Dátum zverejnenia prihlášky 7. 7. 2004 ÚRAD Vestník UPV SR č. 7/2004 PRIEMYSELNÉHO (47) Dátum sprístupnenia VLASTNÍCTVA patentu verejnosti l. 12. 2014 SLOVENSKEJ REPUBLIKY (62) C 1510 pôvodnej prihmšky v pripade vylúčenej prihlášky(67) Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v prípade odbočenia(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 02/00107(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 002/055063(96) Číslo podania európskej patentovej prihlášky(72) Pôvodca Joshi Rajendra Kumar, Zürich, CH Strebel Hans-Peter, Luzern, Cl-I(54) Názov Amídy kyseliny fumarovej(57) Anotácia Opísuje sa použitie amídov kyseliny fumarovej všeobec- O ného vzorca (I), v ktorom jednotlivé substituenty majú . svoje špecifické významy uvedené v opisc, na výrobu lie- u ku na terapiu autoimunitného ochorenia, na použitie R v transplantačnej mediclne, na terapiu mitochondriálnych C 1 chorôb a terapiu NF-kappaB zapnčinených chorôb. R .. (E CH 0 (I)Predložený vynález sa týka použitia určitých mono- a diamidov kyseliny fumarovej alebo monoesterov kyseliny monoamidofumarovej, ďalej sa týka použitia týchto zlúčenín na prípravu lieku a liekov obsahujúcich uvedené zlúčeniny.Doteraj ší stav technikyDlhú dobu sa dialkylestery kyseliny fumarovej rovnako ako monoalkylestery kyseliny fumarovej a ich soli úspešne používajú na liečenie psoriázy. Toto použitie je popísané v mnohých patentoch, napríklad v patentoch EP-A-O 188 749, DE-25 30 327, DE 36 21 214 alebo EP-B-O 312 697.Použitie mono- alebo diesterov kyseliny fumarovej je popísané na liečenie autoimunitných chorôb, ako sú polyartritida, roztrúsená skleróza (DE 197 21 099.6 a DE 198 53 487.6), uplatňuje sa tiež v transplantačnej medicíne (DE 198 53 487.6 a DE 198 39 566.3). Použitie mono- alebo diesterov kyseliny fumarovej na liečenie chorôb sprostredkovaných NF-kappaB a liečenie mitochondriálnych chorôb je tiež známe z nepublikovaných nemeckých prihlášok DE 101 01 307.8 a DE 100 00 577.2. Avšak všetky citované dokumenty popisujú iba mono- a diestery kyseliny fumarovej, prípadne vo forme určitých solí, t. j. také zlúčeniny, kde sú jedna funkčná skupina alebo obe funkčné skupiny kyseliny fumarovej esteriíikované alkoholom.V publikácii B. Bellier a kol., Replacement of Glycine with Dicarbonyl and Related Moieties in Analogues of the C-tenninal Pentapeptide of Cholecystokinin CCK(2) Agonists Displaying a Novel Binding Mode,Journal of Medicína Chemistry, 43, 2000, 3614-23 sú okrem iného opísané amidy kyseliny fumarovej, deriváty kyseliny fumarovej pripravené z neuropeptidov a ich terapeutické použitie.Dokument W 0 89/01930 A opisuje amidy kyseliny fumarovej, ich estery a soli a ich použitie na zmiernenie symptómov psoriázy a na stimuláciu zažívania a chuti do jedla.V publikácii L. Krstenanski a kol., Development of MDL 28, 50 a Small Stable Antitrombin Agent Based on a Function Domain ot the Leech Protein, Hírudin Thrombosis and Haemostasis, 63(2), 1990, 208-14, sú opísané konjugáty kyseliny fumarovej a peptidových hormónov s 10 aminokyselinami a ich použitie ako aktívnych látok v in vitro a in vivo modeloch liečenia trombózy.Uvedené estery kyseliny fumarovej sú však v dôsledku ich prchavosti a sublimačných vlastností nevýhodné z hľadiska manipulácie pri príprave farmaceutických prostriedkov, konkrétne tých, ktoré sú v pevnej forme na perorálny spôsob podania. Príprava takýchto produktov vyžaduje špecificky použitie ochratmých prostriedkov, ako sú náustky, rukavice a ochranné oblečenie.Estery kyseliny fumarovej sa navyše po perorálnom podaní absorbujú v gastrointestinálnom trakte a vychytávajú sa nešpeciñcky z krvi všetkými bunkami organizmu. Kvôli dosiahnutiu terapeuticky účinnej hladiny aktívnej látky na alebo V cieľových bunkách je preto nevyhnutné podanie vysokých dávok.Tieto vysoké dávky však vedú k vzniku známych vedľajších účinkov súvisiacich s terapiou kyselinou fumarovou, ako sú príznaky návalov (sčervenanie) či gastroíntestinálne podráždenie (nauzea, hnačka, plynatosť). I keď tieto vedľajšie účinky možno výrazne redukovať podaním aktívnej zložky vo forme mikrotabliet,ako je popísané v citovaných dokumentoch, nemožno ich eliminovať ako také.Estery kyseliny fumarovej sa súčasne rýchlo hydrolyzujú v krvi a produkty hydrolýzy, teda alkohol a kyselina fumarová alebo monoester kyseliny fumarovej, sa metabolizujú. Kvôli udržaniu terapeuticky účinných hladín je preto nevyhnutné opakované a časté podávanie. I ked sa pozoruje určitá adaptácia, čo sa vedľajších účinkov týka, bolo by vhodné ich prejavy ďalej redukovať.Cieľom predloženého vynálezu je poskytnutie derivátov kyseliny fumarovej, ktoré možno strategicky podávať, sú odolnejšie proti hydrolýze a ľahšie, čo sa manipulácie a ich použitia týka.Účel predloženého vynálezu sa dosiahne prostredníctvom určitých mono- a diamidov kyseliny fumarovej alebo monoesterov kyseliny monoamidofumarovej, ich použitím na prípravu liečiv na terapiu určitých chorôb a liečiv obsahujúcich tieto zlúčeniny.Diamidy a monoamidy kyseliny fumarovej boli tiež popísané v patentoch US-A-5 242 905 a US-A-5 214 196 Blanka na liečenie psoriázy. Avšak tieto publikácie popisujú iba prípravu mono- alebo diamidov kyseliny fumarovej a nezaoberajú sa prípravou farmaceutických produktov a použitia amídov u človeka. Teoretickou výhodou amídov kyseliny fumarovej oproti esterom kyseliny fumarovej citovaných v uvedených publikáciách je vznik určitých aminokyselín z amídov kyseliny fumarovej v keratinocytoch, čim sa dopĺňajú metabolické nedostatky V prípade psoriázy.Autori predloženého vynálezu V súčasnosti prekvapujúco zistili, že mono- a diamidy kyseliny fumarovej alebo monoestery kyseliny monoamidofumarovej možno výhodne použiť pri terapii rôznych chorôb. Špeciñcky sa predložený vynález preto týka použitia amídov kyseliny fumarovej všeobecného vzorca (l).R 1 je OR alebo D- alebo L-aminokyselinový radikál -NH-CHR 4-COOH naviazaný prostredníctvom amidovej väzby, kdeR je priama alebo rozvetvená alkylová skupina vybraná zo súboru pozostávajúceho z metylovej skupiny,etylovej skupiny, n-propylovej skupiny, izopropylovej skupiny, n-butylovej skupiny, sek-butylovej skupiny,terc-butylovej skupiny, pentylovej skupiny, cyklopentylovej skupiny, 2-etylhexylovej skupiny, hexylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, heptylovej skupiny, cykloheptylovej skupiny a oktylovej skupiny aR 2 je D- alebo L-aminokyselinový radikál -NH-CHR 5 COOH naviazaný prostredníctvom amidovej väzby kde každý z R 4 a R 5 je nezávisle vybraný zo skupín pozostávajúcich z bočných reťazcov Ala, Val, Leu, Trp,Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, citrulínu, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar a MeGly s podmienkou, že ak je R 1 je -NH-CHR 4-C 0 OH a R 2 je -NH-CHRs-COOH, kde R 5 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z bočných reťazcov Asn, Gin, Arg, alebo His, na výrobu liekul) na terapiu autoimunitnej choroby vybranej zo skupiny pozostávajúcej z polyartritídy, najmä reumatickej artritídy, roztrúsenej sklerózy, reakcií štepu proti hostiteľovi, juvenilného diabetes, Hashimotovej tyreoiditídy, Gravesovej choroby, systémového lupus erythematodes (SLE), Sjogrenovho syndrómu, pemicióznej anémie a chronickej aktívnej (lupoidnej) hepatitídy3) na terapiu mitochondriálnych chorôb vybraných zo skupiny pozostávajúcej z Parkinsonovho syndrómu,Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, retinopatie pigmentosa alebo foriem mitochondriálnej encefalopatie rovnako ako4) na terapiu NF-kappaB zapríčinených chorôb vybraných zo skupiny pozostávajúcej z progresívnej systémovej sklerodermie, osteochondritis syphilitica (Wegenerova choroba), cutis mramorata (livedo reticularis),Behcetovej choroby, panarteriitídy, ulceróznej kolitídy, vaskulitídy, osteoartritídy, dny, aterosklerózy,Reiterovej choroby, pulmonálnej granulomatózy, určitých typov encefalitídy, endotoxínového šoku (septického toxického šoku), sepse, pneumónie, encefalomyelitídy, mentálnej anorexie, hepatitídy (akútnej hepatitídy, chronickej hepatitídy, toxickej hepatitídy, alkoholom indukovanej hepatitídy, vírusovej hepatitídy, žltačky, zlyhania pečene a cytomegalovírusovej hepatitídy), Rennertovej T-lymfomatózy, mezangiálnej nefritídy,post-angioplastickej restenózy, reperfúzneho syndrómu, cytomegalovírusovej retinopatie, chorôb spôsobených adenovírusmi, ako sú adenovírusové nachladenie, adenovírusová faryngokonjunktiválna horúčka a adenovírusová oftalrnia, AIDS, Guillain - Barré syndrómu, post-herpetickej alebo post-zosterovej neuralgie, zápalovej demyelinízujúcej polyneuropatie, mononeuropatíe multiplex, mukoviscidózy, Bechterevovej choroby, Barretovho pažeráka, EBV (Epstein - Barr vírus) infekcie, kardiálnej remodelácie, intersticiálnej cystitídy, diabetes mellitus II. typu, radiosenzitizácie ľudských malignít, multirezistencie malígnych buniek na chemoterapeutické prípravky (rezistencia na viacero liečiv pri chemoterapíí), granuloma annulare a malignít ako sú karcinóm prsníka, kolorektálny karcinóm, melanóm, primámy hepatocelulámy karcinóm, adenokarcinóm, Kaposiho sarkóm, karcinóm prostaty, leukémie, napríklad akútna myeloidná leukémia, zmnožený myelóm (plazmocytóm), Burkittov lymfóm a Castlemanov tumor.Termín bočný reťazec pozostávajúci z prírodnej či syntetickej aminokyseliny znamená radikály akejkoľvek prirodzenej či syntetickej aminokyseliny umiestnené v a-polohe na atóme uhlíka. Aminokyselinove radikály R, a R môžu byť prítomné v D- a L-konfigurácii, pričom prirodzená L-konfigurácia je výhodná. Ďalej sa na charakterizáciu aminokyselín používajú bežné skratky a označenie v trojmiesmej podobe.V jednom vyhotovení predloženého vynálezu sa používajú a v patentových nárokoch sú uvedené obzvlášť zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde R, znamená -NH-CHR 4-COOH, R 2 je -NH-CHRs-COOH, kde R 4 a R 5 môžu byť rovnaké či odlišné a majú opísaný význam.V ďalšom vyhotovení podľa predloženého vynálezu sa používajú a v patentových nárokoch sú uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R, je -OR 3 a R je L-aminokyselinový radíkál -NH-CHRS-COOH, kde R 5 sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z bočných reťazcov Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys,Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, citrulín, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, 0 m, Sar a Me-Gly.Obzvlášť výhodnou skupinou R 5 je poláma aminokyselina v oboch vyhotoveniach, ešte výhodnejšie je to aminokyselina nesúca náboj vybraná zo skupiny pozostávajúcej z asparagínu, glutamínu, lyzínu, arginínu a histidínu.V prípade, kedy radikál R 1 znamená -OR 5, t. j. V prípade, keď zlúčenina všeobecného vzorca (I) na použítie v predloženom vynáleze, či ako je uvedené v patentových nárokoch, je monoester kyseliny monoamidofumarovej, vyberie sa R 5 zo skupiny pozostávajúcej z metylovej skupiny, etylovej skupiny, n-propylovej skupiny, izopropylovej skupiny, n-butylovej skupiny, sek-butylovej skupiny, terc-butylovej skupiny, pentylovej skupiny, cyklopentylovej skupiny, 2-etylhexylovej skupiny, hexylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, heptylovej skupiny, cykloheptylovej skupiny, oktylovej skupiny. Najvýhodnejšia R 5 je metylová skupina alebo etylová skupina.Amidy kyseliny fumarovej podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť v súlade s uvedenými US patentmi.V ďalšom aspekte sa predložený vynález týka liekov obsahujúcich amid kyseliny fumarovej, ako je deňnované vyššie, alebo jeho zmesi. Lieky získané prostredníctvom použitia podľa predloženého vynálezu a/alebo použitím opísaných amidov kyseliny fumarovej môžu byť prítomné vo formách vhodných na perorálny, nazálny, parenterálny, rektálny, pulmonálny, očný či transderrnálny spôsob podania.Liek sa výhodne použije na perorálny spôsob podávania a je prítomný vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, kapsúl, granulátu, roztokov na pitie, liposómov, nanokapsúl, mikrokapsúl, mikrotabliet, peliet alebo práškov, rovnako ako granulátu, mikrotabliet, peliet a prášku naplneného do kapsúl, mikrotabliet naplnených do kapsúl a prášku naplneného do kapsúl.Podľa obzvlášť výhodného vyhotovenia je liek v pevnej perorálnej dávkovej forme a ešte výhodnejšie má enterícký povlak (povlak rezistentný proti žalúdočným kyselinám). Tento povlak môže byť prítomný napríklad na tabletách, filmom obalených tabletách, mikrotabletách, peletách alebo kapsulách.Liek podľa predloženého vynálezu môže v princípe obsahovať vhodné farmaceutický prijateľné nosiče,excipienty a prídavné látky atď. Tieto látky sú odborníkovi v odbore známe a nevyžadujú podrobnejšie vysvetľovanie.Najvýhodnejšie je použitie mikrotabliet alebo peliet. Tieto majú výhodne stredný priemer 300 až 5000 m,výhodnejšie 300 až 2000 m, pokiaľ nie sú obalené filmom.Pokiaľ sa podáva parenterálne injekciou, prostriedok bude prítomný vo vhodnej forme. Možno použiť všetky bežne používané kvapalné nosiče vhodné pre injekciu.V akomkoľvek prípade je výhodné, že jedna dávka liečiva obsahuje také množstvo amidu kyseliny fumarovej všeobecného vzorca (I), ktoré korešponduje či je ekvivalentné množstvu l až 500 mg, s výhodne 10 až 300 mg a najvýhodnejšie 10 až 200 mg kyseliny fumarovej.1. Použitie amidov kyseliny fumarovej všeobecného vzorca (I)R, je -0 R 5 alebo D- alebo L-aminokyselinový radikál -NH-CHR 4-COOH naviazaný prostredníctvom amidovej väzby, kdeR 5 je priama alebo rozvetvená alkylová skupina vybraná zo súboru pozostávajúceho z metylovej skupiny,etylovej skupiny, n-propylovej skupiny, izopropylovej skupiny, n-butylovej skupiny, sek-butylovej skupiny,terc-butylovej skupiny, pentylovej skupiny, cyklopentylovej skupiny, Z-etylhexylovej skupiny, hexylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, heptylovej skupiny, cykloheptylovej skupiny a oktylovej skupiny a R 2 je D- alebo L-aminokyselinový radikál -NH-CHR 5-COOH naviazaný prostredníctvom amidovej väzby, kde každý z R 4 a R 5 je nezávisle vybraný zo skupin pozostávajúcich z bočných reťazcov Ala, Val, Leu, Trp, Phe,Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, citrulinu, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, 0 m, Sar a Me-Gly s podmienkou, že ak je R. je -NH-CHR 4-COOI-I a R 2 je -NI-I-CHR 5-COOH, kde R 5 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z bočných reťazcov Asn, Gin, Arg, alebo His, na výrobu liekul) na terapiu autoimunitnej choroby vybranej zo skupiny pozostávajúcej z polyartritídy, roztrúsenej sklerózy,reakcií štepu proti hostiteľovi, juvenilného diabetes, Hashimotovej tyreoiditidy, Gravesovej choroby, systé

MPK / Značky

MPK: A61K 31/194, A61K 31/198, A61K 31/225

Značky: amidy, kyseliny, fumarovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-288238-amidy-kyseliny-fumarovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Amidy kyseliny fumarovej</a>

Podobne patenty