Spôsob prípravy kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)-octovej a jej soli

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa spôsob prípravy kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa racemická kyselina 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octová separuje so substituovaným amínom všeobecného vzorca (II), kde R1 znamená hydroxymetylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, R2 znamená fenylovú skupinu, nitrofenylovú skupinu alebo C1-C4 alkylovú skupinu substituovanú amínovou skupinou, R3 znamená hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka.

Text

Pozerať všetko

r l 1 SLOVENSKA REPUBLIKA , ( l im SK 287975 Číslo prihlášky 1534-2003 Pátum podania prihlášky 14. 6. 2002 (13) Druh dokumentu B 5 Cislo prioritnej prihlášky P 0102567 Dátum podania prioritnej prihlášky 21. 6. 2001 (51) Int. C 1. 0012.01) Krajina alebo regionálna organizácia priority HU C 0713 55/00 Dátum zverejnenia prihlášky 8. 6. 2004 C 0713 57/00 Vestník UPV SR č. 6/2004 C 07 C 51/00 I Dátum spristupnenia C 07 C 59/00 URAD V patentu verejnosti 16. 7. 2012 C 07 C 215/00 PRÍEMYSELNEHO Číslo pôvodnej prihlášky VLASTNÍČTVA v prípade vylúčenej prihlášky C 07 C 229,00 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v prípade odbočenia Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/HU 02/00054 Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 03/000636 Číslo podania európskej patentovej prihlášky(72) Pôvodca Bálint József, Budapest, HU Csatáriné Nagy Marianna, Erdökertes, HU Dombrády Zsolt, Budapest, HU Fogassy Elemér, Budapest, HU Gajáry Antal, Budapest, HU Suba Charles, Sisteron, FR(54) Názov Spôsob prípravy kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chIórfenyl)-octovej a jej soli(57) Anotácia Opisuje sa spôsob prípravy kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2- o H-(2-chlórfenyl)oct 0 vej všeobecného vzorca (I), pri ktorom m co OH sa racemická kyselina 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octová separuje so substituovaným aminom všeobecného vzorca H (|)(ll), kde R znamená hydroxymetylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, R 2 znamená fenylovú skupinu, nit- c rofenylovú skupinu alebo Ci-C 4 alkylovú skupinu substituovanú amínovou skupinou, R 3 znamená hydroxylovú skupinu alebo atóm vodika. R 2 CH cH R 1 (II) R 3 NH 2Predložený vynález sa týka nového spôsobu separácie racemickej kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej, ktorý umožňuje prípravu kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej všeobecného vzorca (I).Doteraj ší stav technikyOpticky aktívna zlúčenina všeobecného vzorca (l) je jeden z východiskových materiálov známej opticky aktívnej zlúčeniny clopidogrel (Plavix®) (WO 99/1 81 10), ktorá je účinná proti agregácii trombocytov.Racemická kyselina 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octová môže byť získaná rôznymi spôsobmi (Chem. Ber. 37 S. 3173 (1904), J. Am. Chem. Soc. 55, str. 2593 (1933), Chem. Ber. 92 S 1739 (1959. Z literatúry je známy rad spôsobov prípravy opticky aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (Chirality 7 (8), str. 652-76(1995), Bull. Soc. Chim. Fr. (1973) 12, Pt 2, 3330), ale z hľadiska priemyselnej výroby majú nedostatky,spočívajúce v použití drahých činidiel (alkaloídy) alebo využívajú mikrobiologické spôsoby, ktoré vyžadujú veľké objemy a ich produktivita je nízka. (EP-A-6 l 004 S, EP-A-449648, EP-A-527553). Snahou bolo nájdenie výhodnejšieho chemického spôsobu, ako sú známe spôsoby, ktorý by priniesol technicky jednoduchší a lacnejší spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (l).Neočalcávane sa zístilo, že substituované amíny všeobecného vzorca (II)kde R 1 znamená skupinu hydroxymetyl alebo skupinu karboxyl, R 2 znamená fenylovú skupinu, nitrofenylovú skupinu alebo C 1-C 4 alkylovú skupinu substituovanú amínovou skupinou, R 3 znamená hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka, vytvárajú rozpustnú soľ s jedným enantíomérom racemickej kyseliny 2-hydroxy~ 2-(2-chlórfenyDoctovej a jeden z enantiomérov môže byť selektívne odstránený z reakčnej zmesi používanej pri separacu.Podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (l) získa z jej pevnej diastereomémej soli vytvorenej so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) alebo sa získa z materskej tekutiny používanej pri separácií a prípadne sa optická čistota zvýši selektívnou rekryštalízáciou.Spôsob podľa predloženého vynálezu môže byť uskutočnený výhodne V organickom rozpúšťadle, napríklad v metanole alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla, napríklad v zmesi voda - etylacetát alebo voda- metanol alebo izopropylacetát - metanol - voda.Ako zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa najvýhodnejšie použije (lS,2 S)-()-1-fenyl-2-amino-l,3-propándiol, (lR,2 R)-treo-(-)-1-(4-nitrofenyl)-2-amino-1,3-propándiol alebo L-()-lyzin. (Aldrich Cat. No. L-()Zlúčeniny všeobecného vzorca (ll) sa všeobecne používajú V ekvimolámom pomere vzhľadom na racemickú kyselinu.Spôsob separácie sa výhodne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 10 °C a 30 °C. Optická čistota takto získanej surovej zlúčeniny všeobecného vzorca (l) je 84-98 . Zlúčenina všeobecného vzorca (l) s takmer 100 optickou čistotou môže byť získaná rekryštalizáciou surovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri teplote 40-100 °C použitím toluénu alebo izopropylacetátu ako rozpúšťadla. Rozpúšťadlo sa používa v množstve od 1,5 do 10 objemových jednotiek a výhodne od 6 do 8 objemových jednotiek, vztiahnuté na hmotnostnú jednotku zlúčeniny, ktorá má byť rekryštalizovaná.Predložený vynález sa tiež týka solí zlúčeniny všeobecného vzorca (l) vytvorených so zlúčeninami všeobecného vzorca (II).Účinnosť spôsobu podľa predloženého vynálezu sa zvýši dekompozíciou diastereomémej soli, vytvorenej z kyseliny (S)-()-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyboctovej a zo zlúčeniny všeobecného vzorca (l), načo sa (S)-()-izomér racemizuje a je opäť separovaný spôsobom podľa predloženého vynálezu.Predložený vynález sa tiež týka spôsobu racemizácie.Východisková racemická zlúčenina teda môže byť premenená na požadovaný enantiomér takmer úplne.Racemizácia môže byť uskutočnená v prítomnosti bázy, výhodne môže byť použitý vodný hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Použitie malého množstva aprotického rozpúšťadla vo vodnom médiu urýchľuje spôsob racemizácie. Výhodné aprotické rozpúšťadlá sú dimetylsulfoxid, sulfolan, dimetylformamíd, hexametylfosfotriamid alebo N-metyl-pyrolidón. Racemizácía sa výhodne uskutočňuje pri teplote varu reakčnej zmesi v prítomnosti 0,1 - 0,5 objemových jednotiek aprotického rozpúšťadla.Ďalšie detaily predloženého vynálezu sú ilustrované na nasledujúcich príkladoch bez toho, aby tým bol obmedzený rozsah predmetu predloženého vynálezu.Separácia racemickej kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej použitím (1 S,2 S)-()-1-fenyl-2-amino-l,3-propándioluRacemická kyselina 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octová (20,0 g 107 mmol) bola rozpustená v 60 cm 3 etylacetátu nasýteného vodou a do tejto zmesi bol pridaný (1 S,2 S)-()-1-fenyl-2-amino-1,3-propándiol (18,0 g,107,5 mmol) a potom bola zmes naočkovaná soľou, vytvorenou z (S)-()-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)acetátu a (1 S,2 S)-()-1-fenyl-Z-amino-l ,3-propándiolu pri teplote okolia.Zmes bola miešané počas 3 hodín pri teplote okolia, precipitovaná látka bola odtiltrovaná a bola premývaná etylacetátom a bola sušená získalo sa 30,7 g bielej kryštalickej látky. Táto látka bola rozpustená v zmesi 50 cm 3 vody a 15 crn 3 37 kyseliny chlorovodikovej a bola extrahovaná metyl-terc-butyléterom. Extrakt bol sušený na sírane sodnom a rozpúšťadlo bolo odparené získalo sa 15,3 g enantiomémej zmesi bohatej na kyselinu (S)-()-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovú (a 2 ° 3 3 ° (c 4, metylalkohol), optická čistota je 24 ), ktorá môže byť racemizovaná podľa príkladu 4 a recyklovaná do procesu.Materská tekutina získaná separáciou bola koncentrovaná, rozpustená v zmesi 15 cm 3 vody a 4,0 cms 37 kyseliny chlorovodikovej a bola extrahovaná metyl-terc-butyléterom. Spojené extrakty boli sušené na sírane sodnom a koncentrované získalo sa 4,3 g kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej (aD 2 ° -132,2 ° (c 4, metylalkohol) s optickou čistotou 84,2 . Tento produkt bol rekryštalizovaný z toluénu,filtrovaný pri teplote 60 °C, premývaný toluénom. Po sušení sa získalo 3,62 g (19,4 mmol 18,1 ) kyseliny R-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej (a 2 ° -157 ° (c 4, metylalkohol).Separácia racemickej kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej pomocou (lR,2 R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenyl)-2-amino-1,3-propándiolu (zlúčenina všeobecného vzorca (ll), V ktorom R 1 je skupina hydroxymetyl, R 2 je p-nitrofenylová skupina, R 3 je hydroxy skupina)Do tejto zmesi bolo pridané 22,8 g (107 mmol) (1 R,2 R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenyl)-2-amino-l,3-propándiolu za mierneho zahríevania na uľahčenie rozpustenia. Pri teplote okolia bola zmes naočkovaná soľou(1 R,2 R)-(-)-treo-1-(4-nitrofenyl)-2-amino-1,3-propándiolu vytvorenou s kyselinou R-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovou. Reakčná zmes bola miešaná počas 3 hodín pri teplote okolia a precipitovaná látka bola odñltrovaná, premývaná a sušené a získalo sa 13,6 g kryštalickej látky, ktorá je soľou uvedeného diolu a kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej.Táto soľ bola rozpustená v 20 cm 3 vody a roztok bol okyslený použitím 5,7 cm 3 koncentrovanej kyseliny chlorovodikovej a bol extrahovaný metyl-terc-butyléterom, extrakty boli spojené, sušené, koncentrované a získalo sa 5,84 g (31,3 mmol) surovej kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-(2-chlórfenyl)octovej (aD 2 ° -15 1 ° (c 4, metylalkohol),jej optická čistotaje 96 .Táto surová kyselina bola rekryštalizovaná z 41 cms toluénu pri teplote 60 °C a produkt bol sušený. Hmotnosť ziskanej kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej je 5,6 g (30,0 mmol). Výťažok je 28 . (oLD 2 ° -157 ° (c 4, metylalkohol).Materská tekutina separácie bola koncentrovaná, rozpustená v 40 cm 3 vody, okyslená použitím 12,3 cm 3 37 kyseliny chlorovodikovej a bola extrahovaná metyl-terc-butyléterom a získala sa látka bohatá na kyse 10línu (S)-()-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovú, ktorá je enantiomémou zmesou s 13,8 g (73,95 mmol) (0.D 2 ° 61 ° (c 4, metylalkohol), optická čistota je 39 . Táto látka je racemizovateľná ajej recyklácia je možná.Príklad 3 Separácia racemickej kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej pomocou L-()-Iyzínu (zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R je karboxylová skupina, R 2 je 3-amínopropylová skupina a R 3 je atóm vodíka)15,64 g (107 mmol) L-()-lyzínu bolo rozpustené v 60 cm 3 metanolu a V ďalších 60 cm metanolu bolo rozpustené 20 g (107 mmol) racemickej kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyboctovej. Tieto dva roztoky bolí spojené a zahrievané až do úplného rozpustenia na teplom 40-45 °C. Zmes bola pri teplote 40 °C naočkovaná L-()-lyzínovou soľou kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej. Zmes bola míešaná pri teplote 40 °C počas dvoch hodín a pri teplote 30 °C počas dvoch hodín, potom bola filtrovaná a precipitovaná látka bola premývaná metanolom a sušená a tak sa získalo 9,44 g (L)-()-lyzínovej soli kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyboctovej. Táto získaná suchá soľ bola rozpustená v 10 cm 3 vody a bola okyslená použítím 5,4 cm 3 37 kyseliny chlorovodíkovej a extrahovaná metyl-terc-butyléterom. Extrakt bol sušený na sírane sodnom a koncentrovaný získalo sa 5,3 g kyseliny R-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyDoctovej, (otD 2 ° -153,3 ° (c 4, metylalkohol), optická Čistota je 98 ), ktorá bola rekxyštalizovaná v toluéne (42 cma) a bola odfiltrovaná pri teplote 60 °C a zaliata toluénom.Po sušení sa získalo 5,2 g (27,86 mmol) kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej. Výťažok 26 , (a,f° -157 ° (c 4, metylalkohol).Materská separačná tekutina bola koncentrovaná, rozpustená v 40 cm 3 vody, okyslená použitím 13,2 cma 37 kyseliny chlorovodíkovej a bola extrahovaná metyl-terc-butyléterom. Po odparení sa získalo 13,9 g(74,54 mmol) enantiomémej zmesi bohatej na kyselinu (S) ()-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovú, (a,2 ° 57 ° (c 4, metylalkohol), ktorá bola racemizovateľná a recyklovateľná do procesu.13,5 g enantíomémej zmesi bohatej na kyselinu (S)-()-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyDoctovú, získanej v príklade 3 bolo rozpustené v 24 cms vody a zmes bola alkalizovaná pomocou 11,56 g (289 mmol) hydroxidu sodného, bolo pridané 2,4 cm 3 dimetylsulfoxidu a zmes sa miešala počas 5 hodín pri teplote 100 °C.Získaná reakčná zmes bola zriedená 20 cm 3 vody a okyslená použitím 24,3 cm 3 37 kyseliny chlorovodíkovej (289 mmol) a bola extrahovaná metyl-terc-butyléterom.Extrakt bol sušený, prečistený na 1,5 g aktívneho uhlia, filtrovaný, koncentrovaný a rekryštalizovaný z 17,4 cm 3 toluénu pri teplote 5 °C, po ñltrácii bol premývaný toluénom. Látka získaná po sušení bola 12,8 g1. Spôsob prípravy kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej, v y z n a č u j ú c i s a tý m , že racemická kyselina 2-hydroxy-Z-(Z-chlórfenyboctová sa separuje so substituovaným amínom všeobecného vzorca (II), R 2.CHCH-R 1(m, kde R znamená skupinu hydroxymetyl alebo skupinu karboxyl, R 2 znamená fenylovú skupinu, nítrofenylovú skupinu alebo Cl-C. alkylovú skupinu substituovanú amínovou skupinou, R 3 znamená hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka.2. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č u j ú c í s a t ý m , že sa ako separačné činidlo všeobecného vzorca (11) používa (lS,2 S)-()-1-fenyl-2-amino-1 ,3-propándiol.3. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa ako separačné činidlo všeobecného vzorca (II) používa (lR,2 R)-treo-(-)-1-(4-nitrofenyl)-2-amino-1,S-propándiol.4. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa ako separačné činidlo všeobecného vzorca (II) používa L-()-lyzín.5. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že soľ racemickej kyseliny 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)octovej a zlúčeniny všeobecného vzorca (ll), kde význam substítuentov R 1, R 2 alebo R 3 je ako bolo uvedené, sa vytvorí v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi vody a jedného alebo viacerých organic

MPK / Značky

MPK: C07B 55/00, C07C 51/41, C07C 215/36, C07C 59/56, C07C 215/10, C07B 57/00, C07C 51/487, C07C 229/26, C07C 51/43, C07C 51/02

Značky: přípravy, r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)-octovej, kyseliny, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-287975-sposob-pripravy-kyseliny-r-2-hydroxy-2-2-chlorfenyl-octovej-a-jej-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy kyseliny (R)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)-octovej a jej soli</a>

Podobne patenty