Hydrochlorid 4-[4-(2-pyrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3- trifluórmetylbenzoylguanidínu a jeho použitie

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je hydrochlorid 4-[4-(2-pyrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3- trifluórmetylbenzoylguanidínu vzorca (I) a jeho použitie na výrobu lieku na inhibíciu bunkovej výmeny Na+/H+.

Text

Pozerať všetko

PRIEMYSELNÉHO VLASTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKY(22) Dátum podania prihlášky 14. 2. 2002(24) Dátum nadobudnutia účinkov patentu 4. 11. 2011 Vestník UPV SR Č. 11/2011(31) Číslo prioritnej prihlášky 101 05 970.7(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 15. 2. 2001(33) Krajina alebo regionálna organizácia priority DE(40) Dátum zverejnenia prihlášky 3. 2. 2004 Vestník UPV SR č. 2/2004(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 31. 10. 2011(52) Číslo pôvodnej prihlášky V prípade vylúčenej prihlášky(67) Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v pripade odbočenia(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 02/01535(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 02/064563(96) Číslo podania európskej patentovej prihláškyHerter Rolf Ulrich Wilhelm, Biberach, DE Rall Werner, Mittelbiberach, DEOpisaný je hydrochlorid 4-4-(2-pyrolylkarbonyl)-l-piperazinyl-3-trifluórrnetylbenzoylguanidínu vzorca (l) a jeho použitie na výrobu lieku na inhibíciu bunkovej výmenyBOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH CO. KG, Ingelheim am Rhein, DEVynález sa týka hydrochlorídu 4-4-(2-pyrolylkarbonyl)-l-piperazinyl-3 -triiluórmetylbenzoylguanidínu,spôsobu jeho výroby ako aj jeho použitia na výrobu lieku.Rad derivátov benzoylguanidínu je známy zo stavu techniky. Tak napríklad medzinárodná patentová prihláška WO 00/17176 opisuje deriváty benzoyl-guanidínu, ktoré sa vyznačujú cennými farrnakologickými vlastnosťami. Tieto zlúčeniny pôsobia proti arytmiám, ktoré sa napriklad vyskytujú pri hypoxiách. Ďalej je možné ich použiť napríklad pri chorobách, ktoré súvisia s ischémiou (príklady kardiálna, cerebrálna, gastrointestinálna - ako napríklad menzenteriálna trombóza/embólia, pulmonálna, renálna ischémia, hepatálna ischémia, ischémia kostrového svalstva). Príslušné ochorenia sú napríklad koronáma kardiopatia, srdcový infarkt, angína pectoris, chronická angina pectoris, ventrikuláme arytmie, subventrikuláme arytmie, insuficiencia srdca - ďalej na podporu operácií bypassu, na podporu operácií otvoreného srdca, na podporu operácií,ktoré vyžadujú prerušenie zásobovania srdca krvou a na podporu transplantácii srdca - embólie V malom krvnom obehu, akútne alebo chronické zlyhanie obličiek, chronická insuiiciencia obličiek, cerebrálny infarkt,reperfúzne poškodenie ako pri opätovnom prelcrvení cerebrálnych tepien po odstránení cievnych svoriek a akútne a chronické poruchy prekrvenia mozgu. Tu sú uvedené zlúčeniny užitočné aj v kombinácii s trombolytickými látkami, ako je t-PA, streptokináza a urokináza.Pri reperfúzii ischemickćho srdca (napríklad po záchvate anginy pectoris alebo po srdcovom infarkte) môže V príslušnej oblasti nastať ireverzibilne poškodenie kardiomyocytov. Zlúčeniny pôsobia okrem iného v takomto prípade kardioprotektívne.Do aplikačnej oblasti ischémie je potrebné zahrnúť aj zabránenie poškodenia transplantátov (napriklad ako ochrana transplantátov - ako je napríklad pečeň, obličky, srdce alebo pľúca - pred, počas a po implantácii ako aj pri skladovaní transplantátov), ktoré sa môžu vyskytnúť v súvislosti s transplantáciami. Zlúčeniny uverejnené vo W 0 O 0/ 17176 sú okrem toho protektívne pôsobiacimi liekmi pri uskutočnení angioplastických operatívnych zásahov na srdci a na periférnych cievach.Pri esenciálnej hypertónii a diabetickej nefropatii je zvýšená bunková výmena sodíkových protónov. Zlúčeniny sú preto vhodné ako inhibítory tejto výmeny na preventívne liečenie týchto ochorení.Zlúčeniny sa ďalej vyznačujú silným inhibičným účinkom na prolíferáciu buniek. Preto sú tieto zlúčeniny zaujímavé ako liek pri ochoreniach, pri ktorých proliferácia buniek má primámu alebo sekundámu úlohu a je možné ich použít ako prostriedok proti rakovinovým ochoreniam, nezhubným tumorom alebo napríklad hypertrofii prostaty, ateroskleróze, hypertrofii a hyperplázii orgánov, ñbrotickým ochoreniam a diabetickým neskorším komplikáciám.Uvedené farmakologicky cenné vlastnosti derivátov benzoylguanidínu uverejnené v stave techniky sú základným predpokladom na účinnú aplikáciu týchto zlúčenín ako lieku. Účinné látka musí ale spĺňať ešte ďalšie predpoklady na to, aby ju bolo možne použiť ako liek. Tieto parametre sú väčšinou spojené s fyzikálnochemickýrni vlastnosťami účinnej látky.Bez obmedzenia na tieto sú príldadmi týchto parametrov stabilita účinnosti východiskovej látky pri rôznych podmienkach okolia, stabilita počas výroby farmaceutického prostriedku, ako aj stabilita v konečnom farmaceutickom prostriedku. Účinná látka lieku použitá na výrobu farmaceutického prostriedku by mala mať preto vysokú stabilitu, ktorá musí byť zaručená aj pri rôznych podmienkach okolia. Toto je nevyhnutne potrebné na zamedzenie toho, aby bol použitý farmaceutický prostriedok, ktorý okrem skutočnej účinnej látky obsahuje napríklad aj produkty rozkladu. V takomto pripade by mohol byť skutočný obsah účinnej látky vo farmaceutickom prostriedku nižší, ako je špecifikované.Absorpcia vlhkosti znižuje obsah účinnej látky lieku z dôvodu prírastku hmotnosti spôsobenom absorpciou vody. Lieky so sklonom k absorpcii vlhkosti je preto potrebné chránit počas skladovania pred vlhkosťou, napríklad prídavkom vhodných sušiacich prostriedkov alebo skladovaním lieku V prostredí chránenom proti vlhkosti. Okrem toho môže absorpcia vlhkosti znížiť obsah účinnej látky lieku počas výroby, ak je účinná látka lieku vystavená prostrediu bez akejkoľvek ochrany proti vlhkosti. Výhodnejšie by preto mala byť účinná látka lieku hygroskopická iba v malej miere.Pretože kryštalická modifikácia účinnej látky môže mať vplyv na účinnosť lieku, je potrebné vyjasniť eventuálne existujúcu polymorfiu účinnej látky vo forme kryštálov. Ak sa vyskytujú rôzne polyrnorfné modifikácie účinnej látky, malo by byť zaručené, aby sa lcryštalická modifikácia látky v neskoršom prípravku lieku nezmeníla. Okrem toho môže toto negatívne ovplyvniť reprodukovateľnú účinnosť lieku. Výhodnejšie sú z tohto dôvodu účinne látky, ktoré sa vyznačujú iba malou mierou polymorñzmu.Ďalšie kritérium, ktoré môže mať za určitých okolnosti podľa voľby prostriedku alebo podľa voľby spôsobu výroby prostriedku značný význam, je rozpustnost účinnej látky. Ak sa napriklad pripravujú roztokylieku (napríklad pre inñízie), potom je vynikajúca rozpustnosť účinnej látky vo fyziologicky prij ateľnom rozpúšťadle nevyhnutná. Aj pri orálne aplikovateľných liekoch má dostatočné rozpustnost účinnej látky veľký význam.Úlohou predloženého vynálezu bola príprava účinnej látky lieku, ktorá sa vyznačuje nielen vysokou farmaceutickou účinnosťou, ale ďalej čo najlepšie splňa uvedené fyzikálno-chemické požiadavky.Podstatou vynálezu je teda hydrochlorid 4-4-(2-pyrolylkarbonyl)-1-piperazinyl-Ža-trifluónnetylbenzoylguanidínu vzorca (I)Zlúčenina vzorca (l) nie je hygroskopická a je dobre rozpustná vo fyziologicky prijateľných rozpúšťadlách. Dalej sa vyznačuje vysokou mierou stability. Metánsulfonát vzorca (ľ) opísaný vo WO 00/ 17176na rozdiel od zlúčeniny vzorca (I) nespĺňa v úvode vysvetlené požiadavky.Tomu zodpovedajúc sa týka jeden aspekt predloženého vynálezu zlúčeniny vzorca (I) samej osebe. Ďalej sa predložený vynález týka zlúčeniny vzorca (I) vo forme jej hydrátov, výhodnejšie v 0 forme jej monohydrátu alebo polohydrátu.Ďalej sa predložený vynález týka použitia zlúčeniny vzorca (I) ako lieku. Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I), prípadne vo forme jeho hydrátov, na výrobu lieku na liečenie ochorení, pri ktorých má terapeutický účinok inhibicia bunkovej výmeny Nal/HÍ Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie kardiovaskulárnych ochorení. Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie arytrnií, ktoré sa napríklad vyskytujú pri hypoxiách. Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie ochorení,ktoré súvisia s ischémiou (napriklad kardiálna, cerebrálna, gastrointestinálna - ako napríklad menzenteriálna trombóza/embólia, pulmonálna, renálna ischćmia, hepatálna ischémia, ischémia kostrového svalstva). Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie ochorení, ktoré sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z koronárnej kardiopatie, srdcového infarktu, angíny pectoris, chronickej angíny pectoris, ventrikulárnych arytmii, sub-ventrikulámych arytmií, insuñciencie srdca - ďalej na podporu operácií bypassu, na podporu operácii otvoreného srdca, na podporu operácií, ktoré vyžadujú prerušenie zásobovania srdca krvou a na podporu transplantácii srdca - z embólií v malom krvnom obehu, akútneho alebo chronického zlyhania obličiek, chronickej insuficiencie obličiek, cerebrálneho infarktu, reperfúzneho poškodenia pri opätovnom prekrvení cerebrálnych tepien po odstránení cievnych svoriek a akútnej a chronickej poruchy prekrvenia mozgu. Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie ochorení, pri ktorých môže byť terapeuticky účinné použitie kardioprotektívnych účinných látok. Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie rakovinových ochorení, nezhubných nádorov alebo napríklad hypertroñe prostaty, aterosklerózy, hypertrofie a hyperplázie orgánov, fibrotických ochorení a diabetických neskorších komplikácií.Zlúčenina vzorca (I) môže byť aplikovaná ako vodný injekčný roztok (napríklad na intravenóznu, intramuskulárnu alebo subkutánnu aplikáciu), ako tableta, ako čapik, ako masť, ako náplast na transderrnálnu aplikáciu, ako aerosól na inhalatívnu aplikáciu cez pľúca alebo nosný sprej.Obsah účinnej látky v tablete alebo čapíku je v rozsahu od 5 do 200 mg, výhodnejšie od 10 do 50 mg. Pri inhalácii je jednorazové. dávka v rozsahu od 0,05 do 20 mg, výhodnejšie od 0,2 do 5 mg. Pri paranterálnej injekcíi je jednorazové dávka v rozsahu od 0,1 do 50 mg, výhodnejšie od 0,5 do 20 mg. Uvedené dávky je možné, ak je to potrebné, podať viackrát denne.V nasledujúcom je uvedených niekoľko príkladov farmaceutických preparátov s účinnou látkou, Príklady uskutočnenia vynálezuzlúčenina vzorca (I) 18,0 mg stearan horečnatý 1,2 mg kukuričný škrob 60,0 mg laktóza 90,0 mg polyvinylpyrolidón 1,5 mgzlúčenina vzorca (I) 0,3 g chlorid sodný 0,9 g voda na injekčné účely do 100 mlTento roztok je možné sterilizovať použitím štandardných postupov.WO O 0/ 17176 opisuje možné spôsoby výroby, ktoré je možné použiť na syntézu voľnej bázy 4-4-(2-pyrolylkarbonyl)-l-piperazinyl-3-triíluórmetyl-benzoyl-guanidinu. Vychádzajúc z tejto zlúčeniny budú v nasledovnom ako príklad vysvetlené možné syntetické prístupy k zlúčenine vzorca (l).metanolu a získaná suspenzia sa ochladila na teplom približne 10 °C. K tejto suspenzii sa pridalo 16 ml nasýteného éterového roztoku HCl a tým sa zmes okyslila na hodnotu pH od 1 do 2. Pri chladeni v ľadovom kúpeli sa zmes miešala až do ukončenia lcryštalizácie. Kryštály sa odsali, premyli sa studeným metanolom a následne studeným dietyléterom.15,0 kg 4-4-(2-pyrolylkarbonyl)-l-piperazinyl-3-trifluórmetylbenzoylguanidinu sa zmiešalo so 120 l etylacetátu. Suspenzía sa zohriala na teplotu približne 45 °C a zmíešala sa s 30 l vody. Ziskaná zmes sa miešala približne 15 minút a vodná fáza sa následne oddelila. K organickej fáze sa pri konštantnej teplote pridal roztok obsahujúci 3,62 kg koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 20 l vody. Počas približne l až 2 hodin sa zmes ochladila na teplom v rozsahu od 25 do 20 °C. Získaný hydrochlorid sa oddelil, premyl sa s 50 l etylacetátu a vysušíl sa vo vákuu pri teplote približne 60 °C. Výťažok 78 teplota topenia 225 i 5 °C (DSC pri rýchlosti ohrevu l 0 K/min.).109,4 g 4-4-(2-pyrolylkarbonyl)-1-piperazinyl-3-triiluórmetylbenzoylgiranidinu sa suspendovalo V 1,5 l vody a zohrialo sa na teplotu približne 50 °C. 26,1 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodikovej sa zriedilo s 300 m 1 vody a počas približne 20 minút sa prikvapkalo do predhriatej suspenzie. Miešalo sa približne 15 minút pri konštantnej teplote. Následne sa za miešania počas časového intervalu 1,5-hodiny znížila teplota na približne 35 °C. Potom sa zmes ochladila na teplotu od 5 do 10 °C a jednu ďalšiu hodinu sa miešala pri tejto teplote. Získané kryštály sa oddelili, premyli sa malým množstvom vody a vysušili sa vo vákuu pri teplote približne 50 °C. Výťažok 116,5 g teplota topenia 180 i 5 °C (DSC pri rýchlosti ohrevu 10 K/min.).

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, A61P 9/06, A61P 13/12, A61K 31/40, A61P 13/08, A61K 31/496, C07D 207/34, A61P 9/10, A61P 9/04

Značky: hydrochlorid, použitie, 4-[4-(2-pyrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3, trifluórmetylbenzoylguanidínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-287830-hydrochlorid-4-4-2-pyrolylkarbonyl-1-piperazinyl-3-trifluormetylbenzoylguanidinu-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Hydrochlorid 4-[4-(2-pyrolylkarbonyl)-1-piperazinyl]-3- trifluórmetylbenzoylguanidínu a jeho použitie</a>

Podobne patenty