Použitie dezoxypeganínu na liečenie klinickej depresie

Číslo patentu: 287152

Dátum: 28.12.2009

Autori: Mucke Hermann, Moormann Joachim

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie dezoxypeganínu ako voľnej bázy alebo ako adičnej soli s kyselinou na výrobu liekového prípravku na terapiu klinickej depresie, hlavne depresie v spojení s demenciou alebo abúzom alkoholu, resp. nikotínu.

Text

Pozerať všetko

SLOVENSKÁ REPUBLIKA I (l l) Číslo dokumentu PATENTOVY SPIS 21 5 2(22) Dátum podania prihlášky 14. 12. 2002 (13) Druh dokumentu B 5(24) Dátum nadobudnutia účinkov patentu 7. 1. 2010 (51) Int. Cl. (2010) Vestník UPV SR č. 1/2010(31) Číslo prioritnej prihlášky 101 63 667.9 A 611( 31/519(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 21. 12. 2001 A 611 25/00(33) Krajina alebo regionálna organizácia priority DE ÚRAD i (40) Dátum zverejnenia prihlášky 1. 12. 2004 PRIEMYSELNEHO Vestník UPV SR č. 12/2004 VLASTNICTVA (47) Dátum spristupnenia SLOVENSKEJ REPUBLIKY patentu verejnosti 28. 12. 2009(62) Číslo pôvodnej prihlášky v pripade vylúčenej prihlášky(67) Čislo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru V pripade odbočenia(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 02/14274(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 003/053445(96) Číslo podania európskej patentovej prihlášky(73) Majiteľ HF Arzneimittelforscliung GmbH, Werne, DE(54) Názov Použitie dezoxypeganínu na liečenie klinickej depresie(57) Anotácia Použitie dezoxypeganínu ako voľnej bázy alebo ako adičnej soli s kyselinou na výrobu líekového prípravku na tera~ piu klinickej depresie, hlavne depresie v spojeni s demenciou alebo abúzom alkoholu, resp. nikotinu.Predložený vynález sa týka použitia dezoxypeganínu na výrobu liečiv na terapiu klinickej depresie, hlavne depresie v spojení s demenciou alebo abúzom alkoholu, resp. nikotínu.Unipoláma depresia (v protiklade k bipolárnej, predtým označovanej ako rnaniodepresívna porucha) je v zmysle medzinárodnej klasifikácie chorôb (Intemational Classiñcation of Diseases, ICD-10), resp. amerického diagnostického a štatistického manuálu (Diagnostic and Statistics Manual, DSM-IV) obrazom psychického stavu, ktorý je charakterizovaný kombináciou stiesnenej nálady, celkovej straty popudu a záujmu často pri súčasnom nepokoji, poruchách spánku a sociálnom ústupe. Nehľadiac na tiesnivé utrpenie a nebezpečenstvo samovraždy postihnutého, spôsobuje depresia v nákladoch na terapiu a pracovnú neschopnosť ťažko odhadnuteľnú celkovú národohospodársku škodu, ktorá napr. v roku 1990 v USA mohla byť okolo 43,7 miliárd dolárov.Celosvetovo predstavuje depresia zďaleka najčastejšiu psychickú chorobu. Z prehľadu stoviek široko založených epidemiologických štúdií vyplýva, že 10 až 25 všetkých žien a 5 až 12 všetkých mužov vo svojom živote najmenej raz trpí depresiou. V industrializovaných štátoch trpí depresíami v každom okamihu asi 5 obyvateľstva z toho je možné vychádzať, že 15 až 25 všetkých pacientov, ktorí vyhľadajú praktického lekára alebo nemocnicu, depresiou trpí. Celosvetovo sa to stáva asi u každého desiateho z takých pacientov. Ide o ochorenie s vysokou a progresívnou recidívou, ktorá okrem toho zahrnuje stály nárast. Pravdepodobnosť recidívy stúpa od 50 po jednej depresívnej epizóde, na 70 po dvoch, resp. 90 po troch takých epizódach. WHO vychádza z toho, že 5,7 zaťaženia chorobami u svetového obyvateľstva v roku 2020 sa bude vzťahovať na depresiu, čo je kvóta, ktorá leží len tesne za kvótou pre kardiovaskulárne choroby. Z týchto 2020 sa bude vzťahovať na depresiu, čo je kvóta, ktorá leží len tesne za kvótou pre kardiovaskuláme choroby. Z týchto informácií sa dá vypočítať, že v každom ľubovoľnom okamihu trpí kliníckou depresiou 150 miliónov ľudí Mucke HAM. Next Generation CNS Therapeutics. Decision Resources, Inc. (Waltham, Mass., USA) 2001. Existuje výrazná, v mnohých štúdiách mnohonásobne preukázaná, trojcestná komorbidita medzi depresiou, abúzom alkoholu a abúzom nikotínu pozri napr. Hamalainen J. a spol., J. Epidemíolog. Community Health 55 (8), 573 - S 76 (2001). Traumatické zážitky a chronický stres, dva podstatné etíologickć faktory depresie, sú tiež signiñkantne spojené s výchovou ku zdržiavaniu sa konzumácie alkoholu a nikotínu H, J. Little, Alcohol Res. Health 24 (4), 215 - 224 (2000).Najúčinnejším liečivom na terapiu klinickej depresie sú takzvané trícykliká, tricyklické zlúčeniny, ktoré blokujú tak neuronálne receptory pre serotonín a norepinefrín, ako tiež inhibujú spätné prijímania týchto neurotransmitérov do príslušných neurónov a tým zámerne normalizujú ich, pri depresii zníženú, intrasynaptickú koncentráciu. Tricykliká sú široko nasadzované tiež dnes, aj ked ich použitie je spojené so závažnými vedľajšími účinkami, hlavne kardiovaskulárneho druhu.Asi od polovice osemdesiatych rokov sa dospelo k nasadzovaniu selektívnych inhibítorov spätného prijímania serotonínu (SSRI). Posudzovanć ako trieda, nie sú tak silne účinné ako typické trícykliká a až po l až 2 týždňovom oneskorení vykazujú plný účinok, ich vedľajšie účinky sú však podstatne menšie a vzhľadom na ich ďaleko menšiu toxicitu je Samovražda pomocou nich skoro nemožné. Preto sa SSRI často stali depresívarni prvej voľby.Nehľadiac na vedľajšie účinky zanechávajú tak trícykliká, ako tiež SSRI značné medzery v terapii depresie. Asi 30 všetkých pacientov neoslovuje žiadna z oboch tried antidepresív adekvátnym spôsobom (tzv. terapii refraktérnej depresie). Okrem toho neexistuje jedna jediná účinná látka, ktorá by problém pijúceho depresívneho pacienta mohla ošetriť tak v rovine depresie, ako tiež napomôcť redukcii prijímania alkoholu. Pre silne fajčiaceho depresívneho pacienta je až dosiaľ k dispozícii jediná účimiá látka (bupropion, GlaxoSmithKline), ale len vo forme dvoch oddelených a rôzne dávkovaných medikamentov, z ktorých jeden (Wellbutrin®) je povolený len na ošetrovanie depresie a druhý (Zyban®) výhradne na podporu odvykania fajčeniu.Alternatívu pre trícykliká a SSRI predstavujú inhibítory monoaminoxidázy (MAOI). Pritom ide o asi 50 rokov starú triedu účinných látok, ktorá potlačovariim odbúravania všetkých monoamín-neuronansmitérov(teda vrátane dopamínu) zvyšuje v mozgu ich koncentráciu. Skoršie účinné látky tejto triedy potláčajú oba podtypy monoaminoxidázy (A a B) čiastočne ireverzibilným spôsobom. Na základe nálezu poškodenia pečene na strane jednej a syrového efektu(cheese efect, hypertenzívnej krízy vyvolanej blokovaním odbúravania tyramínu prijímaného s potravinami, ako je napr. syr) na strane druhej, boli MAOI vzdane v prospech tricyklík.Preto ako skôr existuje značný dopyt po antidepresívach, hlavne takých, ktoré tak na terapiu refraktémej depresie, ako tiež v špecifickej situácii depresívneho pacienta s abúzom alkoholu a/alebo nikotínu sa hodia lepšie než v obchode bežné účinné látky.Úlohou predloženého vynálezu je teda dat k dispozícii liečivo na terapiu demencíe, hlavne refraktémej demencie, ktoré však skôr uvedené nevýhody nevykazuje, a ktore sa ale tiež v špecifickej situácii depresívneho pacienta s abúzom alkoholu a/alebo nikotínu hodí lepšie než v obchode bežné účinne látky.Dezoxypeganín (l,2,3,9-tetrahydropyrolo 2,1-6 chinazolín) je alkaloid so surnárnym vzorcom CnHuNg,ktorý je obsiahnutý V rastlinách čeľade Zygophyllaceae. Získanie dezoxypeganínu sa deje najlepšie izoláciou z ruty stepnej (Peganum harmala) alebo chemickou syntézou. Vo farmaceutickej vede je známy z literatúry,ako aj hlavne z patentových spisov.DE-A 199 O 6 978 resp. W 0 00/48582 opisuje na dezoxypeganíne založené liečivo na terapiu drogového návyku a drogovej závislosti.DE-A 199 06 979 resp. W 0 00/48445 opisuje na dezoxypeganíne založené liečivo na terapiu závislosti od nikotínu.Na základe svojich farrnakologíckých vlastností sa dezoxypeganín počíta do skupiny reverzibilne pôsobiacich inhibítorov cholínesterázy. Že dezoxypeganín neinhibuje len acetylcholinesterázu, ale aj monoaminoxidázy, je z týchto publikácií zo všeobecného hľadiska známe, ale v týchto dokumentoch sa žiadnym spôsobom nediferencuje medzi oboma subtypmi monooxidázy A a B. Inhibícia monooxidázy sa predovšetkým priebežne opisuje ako len doplňujúce pôsobenie, ktore má zosilnit ako hlavne uvažovaný, inhibičný účinok acetylcholínesterázy. Výslovne sa napr. zmieňuje, že výhoda súčasnej inhibície acetylcholínesterázy a monoaminoxidázy, ktorá, vztiahnutá na hmotnostnú jednotku, s ohľadom na práve vyžadované použitie vyvažuje menšiu inhibíciu cholínesterázy (v porovnaní s fysostigmínom, prototypovým ínhibítorom cholínestrázy). Konečne v žiadnom z týchto spisov nie je nárokovaná depresía ako jedna z oblastí použitia.Teraz v priebehu ďalších farmakologických výskumov bolo prekvapivo zistené, že dezoxypeganín, ako sa v citovaných spisoch opisuje, síce celkom inhibuje acetylcholinesterázu, že však hlavný kvantitatívny účinok in vitro spočíva na selektívnej inhibícii monoarnínoxidázy typu A (MAO-A), naproti čomu enzým typu B nie je inhibovaný rozhodujúcim spôsobom Známym vedľajším účinkom skorších inhibitorov monooxidázy sa je možné ďalekosíahlo vyhnúť pomocou selektívnych, reverzibilných inhibítorov monoaminoxidázy (RIMA).V ďalšom bolo zistené, že dezoxypeganín vykazuje silnú antidepresívnu a psychomotoricky stimulujúcu aktivitu v príslušnom zvieracom modeli, čo je v súvislosti s týmto dvojitým poznatkom, ale takisto celkom prekvapujúce so zreteľom na súčasný stav vedy. Pritom maximálny účinok nastupuje už pri dávkovaní, ktoré vo zvieracom modeli cholínergického aktivovanía ešte žiadny štatisticky signifikantný efekt nevykazuje.Inhíbičný účinok dezoxypeganínu vo vzťahu k monoaminoxidaze A z krysieho mozgu (kmeň Wistar) bol meraný podľa metódy opísanej Medvedevom a spol. Bí 0 chem. Pharmacol. 4 7 (2), 303 - 308 (l 994) v koncentračnom rozmedzí od 10 nM až 10 M a porovnávaný s clorgylínom ako pozitívnou kontrolou, pričom v oboch prípadoch ako substrát slúžilo 95 M 3 H serotonínu v roztoku l dimetylsulfoxidu V 20 mM pufra hydrogenfosforečnanu draselného, pH 7,4. Pre dezoxypeganín vyplynula hodnota 1,49 M pre polovičné maximum inhibičného účinku (inhibičná koncentrácia 50 IC 50). Táto hodnota leží takmer o jeden rad pod IC 50 - hodnotou stanovenou pre inhibíciu acetylcholínesterázy iným systémom in vitro. Naproti tomu monoaminoxidáza B podliehala pri koncentrácii 10 M dezoxypeganínu inhibícii len z 15 až 20 .Aby sa overilo, či tento MAO-A inhibičný účinok je relevantný in vivo, bol dezoxypeganín vyskúšaný na kryse testom Forced Swimming TestPorsold R. D. a spol., Nature 266 (5604), 730 - 732 (l 977). Tento model spočíva na správaní označovanom ako behavioral despaír, ktoré vykazujú zvieratá pri pre nich známej, bezvýchodnej situácií ak sa umíestnia do vodou naplnenej nádoby, z ktorej sa nemôžu oslobodiť, prerušia po určitom čase svoje príslušné pokusy a vykonávajú len najnutnejšie plavecké pohyby. Meria sa doba(ktorá sa považuje za zástupnou pre depresiu), ktorú zvieratá strávia so vznikom pokusov až do prepadnutia sa do tejto psychomotorickej inaktivácie. Dlhšia aktivita zodpovedá antidepresívnemu účinku.Konkrétne bolo rozdelených 50 samčích, asi 6 týždňov starých krýs (kmeň Sprague Dawley získaných od Charles River UK Ltd.) na 7 skupín, každá po 10 zvieratách. Prvý deň, po skončení privykacej doby, bolo každé zviera jednotlivo vsadené na čas lO minút do valcovitej nádoby, ktorá bola asi 15 cm hlboko naplnená 25 °C teplou vodou na to po jednej hodine, 19 hodinách a 32 hodinách nasledovali orálne dávky (podľa skupiny) bud negatívnej kontroly (voda), 15 mg/kg pozitívnej kontroly (irnipramínHCl), alebo dezoxypeganínhydrochloridu v dávkovaní 1,0 2,5 7,5 15,0 alebo 22,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pomocou žalúdočnej sondy podaný objem predstavoval vždy 5 ml/kg telesnej hmotnosti. Hodinu po treťom z týchto ošetrení bolo každé zviera opätovne vnesené do nádoby presne na 5 minút a bol zmeraný čas strávený v minimálnej mobilite.Silné tricyklické antidepresívum imipramín, ktore podľa výsledkov predbežných pokusov pri uvedenej dávke 15 mg/kg defmuje V tomto systéme maximálne dosiahnuteľný účinok, V porovnaní s vodou znížilo V minimálnej mobilite strávený čas o 56,5 až 58,9 . Zatiaľ čo dezoxypeganin V dávke l mg/kg ešte účinný nebol a pri 2,5 mg/kg len čiastočne, bolo so všetkými koncentráciarni od 7,5 mg/kg dosiahnuté zníženie V rozsahu priemerne 41,4 až 44,1 . Všetky tieto plateau-hodnoty bolí štatisticky signiñkantné na nívó p 0,01. Týmto zostal efekt ošetrenia dezoxypeganinom síce pri Všetkých koncentráciách pod rnaximom možným V tomto systéme, ale už pri polovici pre pozitívnu kontrolu použitej dávky (7,5 mg/kg) dosiahol pre túto substanciu maximálne hodnoty (pozri tabuľka l).Tabuľka 1 Účinok hydrochloridu dezoxypeganínu pri Porsoltovom teste plávania (Krysa, SD-kmeň)Relativna zmena proti kontrolnej skuinePretože také výsledky môžu byť principiálne doeielené tiež psychomotorieky aktivačne pôsobiacimi substanciami, ktore antidepresívne nepôsobia, bol účinok dezoxypeganínu V tom istom rozsahu dávok preskúšaný V takzvanom Open Field Paradigma. Využíva sa pritom tá skutočnosť, že pobyt V otvorenej, svetlej oblasti je u krysy spojený so stresom, a preto sa mu podľa možnosti vyhýba. Taký pokus, uskutočnený taktiež s Sprague-Dawleyovýrni krysami, neposkytol však pri cez 2 týždne pokračujúcom ošetrovaní s dennými dezoxypeganínovými dávkami 2,5 až 22,5 mg/kg žiadny náznak na psychomotorickú aktivizáciu, takže výsledok Porsoltovho testu (maximálny, s antidepresívom imipramín porovnateľný účinok pri 7,5 mg/kg p. o.) musi byt interpretovaný ako účinná výpoveď.Toto je tým podivuhodnejšie, keď sa V ďalšom testovacom systéme, V ktorom za Využitie inhibície acetylcholínesterázy dezoxypeganínom boli kompenzované cholínergické deficity pamäti krýs s čiastočne narušenými dráhami centrálneho cholínergického vedenia, ukázala jasná lineárna závislost pri rovnakom rozsahu dávkovanie., ktorá pri orálnej dávke 7,5 mg/kg štatisticky ešte signiñkantná nebola a pri 22,5 mg/kg svoju najvyššiu hodnotu ešte nedosiahla. Z toho sa dá odvodiť, že efekt, pozorovaný V teste plávania, dosahuje svoje maximum pri zlomku onoho dávkovania, ktoré sa Vyžaduje pre maximálnu aktívizáciu cholínergického systému, s čím sa podľa doterajšieho stavu vedy nedalo počítať.Dezoxypeganin teda V osvedčenom zvieracom modeli depresie pôsobí antidepresivne, resp. psychomotorickou aktiváciou, a to v maximálnom stupni už pri dávke, ktorá za inak porovnateľných podmienok V modeli správania cholínergickej kompenzácie vykazuje ešte absolútne suboptimálny účinok.Dezoxypeganin je preto potenciálne Vhodný ako antidepresívum.Podávanie dezoxypeganínu sa môže uskutočňovať orálne alebo parenterálne. Na orálne podávanie môžu byt použité známe aplikačné formy ako tablety, dražé, kapsuly, pastilky. Okrem toho prichádzajú do úvahy i kvapalne alebo polotekuté aplikačné formy, napríklad ako nápojové roztoky, pričom účinná látka existuje ako roztok alebo suspenzia. Ako rozpúšťadlo alebo suspendačný prostriedok môžu byť používané voda, Vodné prostredia alebo famiakologicky neškodné oleje (rastlinné alebo minerálne oleje). Liečivá obsahujúce dezoxypeganín sa formulujú Výhodne ako depotne lieky, ktoré sú schopné túto účinnú látku predávať do organizmu po dlhší čas kontrolovaným spôsobom.Okrem toho ďalej môže byt dezoxypeganín podľa vynálezu podávaný i rektálne (napríklad zavádzaním čapíkov), inhalačné (Vdychovaním aerosólov s deñnovanou koncentráciou a Veľkosmým rozdelením častíc),transdermálne (pomocou náplastí obsahujúcich účinnú látku, Vtieraných roztokov, gélov atdĺ), transmukozálne (V zmysle resorpcie ústnou a nosnou sliznicou, pričom účinná látka sa V ústnej dutine uvoľňuje roztokom V slinách alebo je Vnášaná vstrekovanýrni roztokmí do nosa a podobne), prostredníctvom implantovaných nádržiek (ktoré uvoľňujú účinnú látku pasíVne-osmoticky alebo riadene pomocou minipúmp a pod.) intravenóznou, intramuskulárnou alebo subkutánnou injekciou a íntracerebroventrikuláme.

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, A61K 31/519

Značky: liečenie, použitie, klinickej, depresie, dezoxypeganínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-287152-pouzitie-dezoxypeganinu-na-liecenie-klinickej-depresie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie dezoxypeganínu na liečenie klinickej depresie</a>

Podobne patenty