Spôsob izolácie 14-hydroxykodeinonu

Číslo patentu: 286233

Dátum: 07.05.2008

Autori: Ratkovská Ľubica, Šnupárek Vladislav, Proksa Bohumil

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob izolácie 14-hydroxykodeinonu z reakčnej zmesi po skončení konverzie tebaínu alebo jeho analógov oxidáciou peroxidom vodíka alebo peroxykyselinami, pri ktorom sa pH reakčnej zmesi upraví prídavkom hydroxidu amónneho na hodnotu 9 až 10 pri teplote reakčnej zmesi 0 až 10 °C, vylúčená báza 14-hydroxykodeinonu sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako je dichlórmetán, toluén alebo ich zmes s nižšími alkoholmi s počtom uhlíkov 3 až 5, organický extrakt sa oddelí, prípadne zahustí, 14-hydroxykodeinon sa extrahuje vodným roztokom organickej kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo kyselina octová, kyslá vodná vrstva obsahujúca 14-hydroxykodeinon sa oddelí, pH roztoku sa upraví prídavkom hydroxidu amónneho na hodnotu 9 až 10 a vylúčený 14-hydroxykodeinon sa oddelí, premyje sa vodou a zmesou acetón - voda a vysuší.

Text

Pozerať všetko

SLOVENSKÁ REPUBLIKA PATENTO , SPIS 2 83(22) Dátum podania prihlášky 15. 11. 2004 (13) Druh dokumentu B 6(32) Dátum podania prioritnej prihlášky(33) Krajina alebo regionálna ÚRAD , organizácia priority PRIEMYELNEHO (40) Dátum zverejnenia prihlášky 3. s. 2006 VLASTNICTVA Vestník ÚPV SR c. 8/2006 SLOVENSKEJ REPUBLIKY(47) Dátum sprístupnenie patentu verejnosti 7. 5. 2008(62) Číslo pôvodnej prihlášky V pripade vylúčenej prihlášky(67) Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v pripade odbočenia(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(96) Číslo podania európskej patentovej prihlášky(54) Názov Spôsob izolácie 14-I 1 ydroxykodeinonuSpôsob izolácie l 4-hydroxykodeinonu z reakčnej zmesi po skončení konverzie tebainu alebo jeho analógov oxidáciou peroxidom vodika alebo peroxykyselinami, pri ktorom sa pH reakčnej zmesi upraví pridavkom hydroxidu amónneho na hodnotu 9 až 10 pri teplote reakčnej zmesi 0 až IO °C,vylúčená báza l 4-hydroxykodeinonu sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako je dichlórmetán, toluén alebo ich zmes s nižšími alkoholmi spočtom uhlikov 3 až 5, organický extrakt sa oddelí, prípadne zahusti, l 4-hydroxykodeinon sa extrahuje vodným roztokom organíckej kyseliny,ako je kyselina mravčia alebo kyselina octová, kyslá vodná vrstva obsahujúca l 4-hydroxykodeinon sa oddelí, pH roztoku sa upraví pridavkom hydroxidu amónneho na hodnotu 9 až 10 a vylúčený I 4-hydroxykodeinon sa oddelí, premyje sa vodou a zmesou acetón - voda a vysuší.Vynález sa týka farmaceutickej výroby, izolácie 14-hydroxykodeinonu vzorca (I),ktorý je intermediátom na prípravu silných analgetík (napr. Oxykodon) alebo morñnových antagonistov (Naltrexon), využívaných v medicínskej praxi.Doterajší stav techniky l 4-Hydroxykodeinon (I) sa pripravuje transformáciou tebainu (II), prírodného alkaloídu izolovaného z rastliny Papaver somnijízrum L., alebo jeho analógov (III), kde R značí alkylový alebo benzylový zvyšok.Pri tomto postupe (schéma l) tebain (II), alebo jeho analóg v kyslom prostredí reaguje s peroxidom vodíka,peroxokyselinami, alebo inými oxidačnými látkami za vzniku 14 B-hydroxykodeinonu (I).l 4-Hydroxykodeinon pripravený transformáciou dienolsilyléteru kodeinonu sa z reakčnej zmesi podľa US 6177567 čistí tak, že k reakčnej zmesi sa po skončení transformácie pridá hydrosiričitan sodný, zmes sa zahustí dosucha, následne sa pridá voda, toluén a octan etylový. Organícká vrstva sa oddelí, extrahuje sa s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, kyslá vodná vrstva sa oddelí, pridá sa hydroxid amónny a etyl acetár, zmes sa zahrej e na teplotu 65 °C, vrstvy sa oddelia, etylacetátová sa zahustí dosucha, k zvyšku sa pridá 2-propanol, zmes sa mieša pri 5 až 10 ° C, vylúčené lcryštály sa odfiltrujú, premyjú zmesou 2-propanolu s heptánom a vysušia.Podľa Krassniga a spol. (Arch. Phann. Pharm.Med. Chem. 329, 325-6 (1996 sa reakčná zmes po transformácií tebainu naliala na ľad, pridal sa hydroxid amónny, vylúčený l 4-hydroxykodeinon sa extrahoval dichlorrnetánom, extraxt sa vysušil, zahustil a kryštalizoval zo zmesi dichlórrnetán - ctanol (1 l).Seki I. (Takamine Kemnkyusho Nempo, 12, 52-5 (1960 po oxidácii tebainu peroxidom vodíka v kyseline mravčej reakčnú zmes zriedil vodou, pridal acetón, hydrosiričitan sodný, upravil pH s hydroxidom amónnym na hodnotu 6.0, a následne pri pH vyzrážal 14-hydroxykodeinon hydroxidom amónnym. Produkt ďalej nečistil, ale priamo použil na ďalšie spracovanie.Ijima I. a spol. (Helv. Chim. Acta 60, 2135-7 (1977 surový l 4-hydroxykodeinon po vyzrážaní z reakčnej zmesi odñltroval, zrazeninu premyl vodou, 95 °/o-ným etanolom a dietyléterom. Na rekryštalizáciu použili zmes etanolu s chloroformom. Podobný postup čistenia je opísaný aj v práci Hauser F. M., a spol. J. Med. Chem. 17, 1117 (1974) a Lutz R. E., Small L. J. Org. Chem. 9, 220-233 (1939) s tým rozdielom, že posledne uvedení autori surový 14-hydroxykodeinon rozpustili v chloroforme a prídavkom etanolu kryštalizovali produkt.Podľa Feldmana a Liutenberga (Ž. prikl. Chim. 18, 716-717, (1945 sa reakčná zmes po oxidácii tebainu alkalizuje hydroxidom amónnym, žltá zrazenina l 4-hydroxykodeinonu sa odñltruje, premyje horúcou vodou a použije na hydrogenáciu bez ďalšieho čistenia.V spise WO 9902529 sa reakčná. zmes alkalizuje amoniakom, extrahuje chlorofonnom, fázy sa oddelia a zvyšok po oddestilovaní chloroformu z organickej vrstvy sa zahustí a použije na hydrogenáciu bez ďalšieho čistenia.Všetky uvedené spôsoby izolácie l 4-hydroxykodeinonu majú nedostatok v tom, že reakciou peroxidu/peroxokyselín s tebainom alebo jeho analógmi sa pripraví 14-hydroxykodeinon znečistený príbuznými látkami, ako napr. lO-hydroxytebain, 10,14-dihydroxykodeinon, ťažko separovateľnými vedľajšími produktami a pod., ktoré sa uvedenými postupnú neodstránia, ale prenášajú sa do ďalších stupňov prípravy oxykodónu, a tak znižujú kvalitu produktu, resp. pri ďalšej puriñkácii v poslednom kroku znižujú celkový výťažok procesu, a poskytuje nízky výťažok.Uvedené nedostatky odstraňuje postup podľa tohto vynálezu.Predmetom vynálezu je spôsob izolácie l 4-Hydroxykodeinonu vzorca (I) z reakčnej zmesi získanej reakciou tebainu (II) alebo jeho analógov vzorca (III), kde R značí alkyl s počtom uhlíkov 2 až 5, alkylaryl výhodne benzyl, alebo metoxybenzyl, alyl,s peroxidom vodíka alebo peroxokyselínami, pri ktorom sa reakčná zmes po skončení konverzie tebainu,alebo analógov vzorca III alkalizuje prídavkom čpavku na hodnotu pH 9 až 10 pri teplote 0 až 10 ° C, vylúčená báza 14-hydroxykodeinonu sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, výhodne dichlórmetánom, toluénom,alebo ich zmesou s nižšími alkoholmi s počtom uhlíkov 3 až 5, pričom pomer dichlórmetánu alebo tolućnu a nižšieho alkoholu je výhodne 99 1 až 9 l, organický extrakt sa oddelí a zahustí. l 4-Hydroxykodeinón sa extrahuje vodným roztokom organickej kyseliny, napr. mravčej alebo octovej. Kyslá vodná vrstva obsahujúca 14-hydroxykodeinon sa oddelí, pH roztoku sa upraví prídavkom bázy, výhodne hydroxidom amónnyrn na hodnotu 9,0 až 10 a vylúčený 14-hydroxykodeinon sa oddelí, premyje vodou, zmesou acetón-voda a vysuší.Výhodou uvedeného postupu je, že umožňuje získat produkt vysokej čistoty.Nasledujúce príklady podrobnejšie opisujú spôsob podľa patentu, v žiadnom pripade však neznamenajú vymedzenie jeho rozsahu.Príklady uskutočnenia vynálezu Príklad 110,0 g tebainu (31,6 mmol) sa rozpustí vo vodnom roztoku kyseliny šťaveľovej (2,2 g kyseliny šťaveľovej (17,53 mmol) a 14,0 ml vody) pri teplote 15 °C. Po rozpustení tebainu sa pridá sa zmes 4,6 g kyseliny mravčej 88 -nej (l 0 l,3 mmol) a 4,4 m 1 30 -ného peroxidu vodíka (43,14 mmol) Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C až do úplnej konverzie tebainu (hodnotí sa kapílárnou elektroforézou kapilára 50 cm x 0,05 mm, elektrolyt 100 mM TRIS/fosfát, pH 2,7, 5 mM dimetoxy-B-cyklodextrínu, teplota 25 °C 30 kV migračný čas tebainu 5,6 n 1 in.). Po skončení reakcie sa rekčná zmes ochladí na teplotu 5 °C, pridá sa kone. hydroxid amónny do pH 9,2. Vzniknutá suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml), organická fáza sa oddelí,premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl. Dichlórmetánový roztok sa extrahuje vodným roztokom kyseliny mravčej (5 g kyseliny mravčej v 60 ml vody), vodný kyslý extrakt sa oddelí, vymieša sa s aktívnym uhlím, suspenzia sa ñltruje, číry ñltrát sa ochladí na teplom 5 °C a za miešania sa prídavkom kone. hydroxidu amónneho upraví pH na 9,2, vylúčené kryštály 14-hydroxykodeinon sa odfiltrujú, premyjú vodou, zmesou acetón - voda (1 l) a vysušia. Týmto postupom sa získa 9,0 g 14-hydroxykodeinonu, obsah (99,5 ), obsah vody 0,0648 , sušina 99,97 , teplota topenia 271,6 až 273,1 °C , množstvo tebainu 0,0 .Reakčná zmes pripravená postupom uvedeným V príklade 1 sa ochladí na teplom 5 °C, pridavkom 25 -ného hydroxidu amónneho sa pH upraví na hodnotu 9,3, suspenzía sa extrahuje toluénom (100 ml), toluénová vrstva sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaCl, a extrahuje sa vodným roztokom kyseliny octovej(5 g v 100 m 1 vody). Kyslá vodná fáza sa oddeli, prečistí karborañnom a preñltruje sa. K prečistenej kyslej vodnej fáze sa po ochladení na teplom 10 °C pridá 100 ml acetónu a pridavkom koncentrovanćho hydroxidu amónneho do pH 9,5 sa vyzráža l 4-hydroxykodeínon. Vylúčené kryštály l 4-hydroxykodeinonu sa odñltrujú,premyjú vodou, zmesou acetón - voda (l 2 l) a vysušia. Týmto postupom sa získalo 9,1 g 14-hydroxykodeinonu, obsah 99,9 ), voda 0,06 , sušina teplota topenia 274,2 °C tebaín 0,0 .500,0 g tebaínu (1.58 mol) sa rozpustí vo vodnej kyseline šťaveľovej (l 10,0 g kyseliny šťaveľovej (867,5 mmol) a 700,0 ml vody pri teplote 15 °C, za miešania sa pridá zmes 120 g kyseliny mravčej 88 -nej, (2.20 mol) a 220 ml 30-ného peroxidu vodíka (2.16 mol) Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C až do úplnej konverzie tebaínu (hodnotí sa kapilámou elektroforézou). Reakčná zmes sa ochladí na teplom 10 °C a prídavkom kone. hydroxidu amónneho sa upraví pH na hodnotu 9,2, suspenzía sa extrahuje zmesou toluén - 2-propanol (94 6) 2 x po 250 m 1. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl. Organická vrstva sa extrahuje vodným roztokom kyseliny rnravčej (100 ml v 1500 ml vody), kyslý vodný extrakt sa spracuje s aktívnym uhlím, preñltruje sa cez kremelinu, filtrát sa ochladí na teplotu 5 °C,pridavkom koncentrovaného hydroxidu amónneho do pH 9.6 sa vyzráža l 4-Hydroxykodeinon. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú, premyjú studenou vodou a nakoniec zmesou acetón - voda (1 l) a vysušia sa za vákua pri teplote 50 °C. Týmto postupom sa získalo 430 g 14-hydroxykodeinonu, obsah (99,3 ), obsah tebaínu 0,021 , obsah vody 0,14 .100,0 g (0,26 mol) ó-O-benzyltebainu sa za chladenia a miešania pridá do roztoku pripravcného z 22,0 g(0,174 mol) kyseliny šťaveľovej rozpustenej v 140 ml vody. Potom sa pridá 23,0 g (0,44 mol) 88 -nej kyseliny mravčej, pri teplote cca 15 °C. Po rozpustení tebaínu sa reakčná zmes ohreje na teplotu 20 °C, pridá sa 44,0 ml (0,17 mol) 30 -ného peroxidu vodíka. A reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C (konverzia tebaínu sa sleduje kapilámou elektroforézou, podmienky uvedené v príklade l). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5 °C pridavkom hydroxidu amónneho sa upraví pH na hodnotu 9,5, vzniknutá suspenzía sa extrahuje zmesou toluén - n-butanol 97 3 (Z-krát po 120 ml), spojené extrakty sa premyjú vodou, organické vrstva sa zahustí na 100 ml, destilačný zvyšok sa extrahuje vodným roztokom kyseliny mravčej (250 ml, 15 ), kyslá vodná fáza sa spracuje s karborañnom apo 30 minútach miešania sa prefiltruje cez kremelinu, filtrát sa ochladí na teplotu 5 °C, pridavkom koncentrovaného hydroxidu amónneho sa upraví pH na hodnotu 9,1, vylúčený l 4-hydroxykodeinon sa odfiltruje, premyje studenou vodou, zmesou acetón - voda (l l) a vysuší pri zníženom tlaku. Týmto postupom sa získalo 78,2 g l 4-hydroxykodeinonu, sušina 99,86 obsah - 98,8 ,tebaín 0,19 .Predmet vynálezu je využiteľný pri príprave interrnediátu pri výrobe famíaceutickej substancie oxykodon alebo morfinových antagonistov využívaných v medicinskej praxi.l. Spôsob izolácie 14-hydroxykodeínonu z reakčnej zmesi po skončení konverzie tebaínu alebo jeho analógov oxidáeiou peroxidom vodíka alebo peroxokyselinami, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že pH reakčnej zmesi sa upraví pridavkom hydroxidu amónneho na hodnotu 9 až 10 pri teplote reakčnej zmesi 0 až 10 °C, vylúčená báza l 4-hydroxykodeinonu sa extrahuje organickýrn rozpúšťadlom, organický extrakt sa oddeli, prípadne zahustí, 14-hydroxykodeinón sa extrahuje vodným roztokom organickej kyseliny, kyslá vodná vrstva obsahujúca 14-hydroxykodeinon sa oddeli, pH roztoku sa upraví pridavkom hydroxidu amónneho na hodnotu 9,0 až 10 a vylúčený l 4-hydroxykodeinon sa oddeli, premyje sa vodou a zmesou acetón - voda a Vysusi.

MPK / Značky

MPK: C07D 489/00, C07B 63/00

Značky: 14-hydroxykodeinonu, spôsob, izolácie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-286233-sposob-izolacie-14-hydroxykodeinonu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob izolácie 14-hydroxykodeinonu</a>

Podobne patenty