Spôsob čistenia lorazepamu

Číslo patentu: 286118

Dátum: 10.03.2008

Autori: Proksa Bohumil, Lopuch Jozef, Vandák Dušan

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je spôsob čistenia lorazepamu, ktorý spočíva v odstránení produktov syntézy, rozkladných látok, vody alebo iného rozpúšťadla tvoriaceho s lorazepamom solvát jeho kryštalizáciou alebo miešaním v organickom rozpúšťadle typu éterov, esterov alebo ketónov. Takto pripravený lorazepam sa použije vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 3. 12. 2003 (13) Dmh dokumenľuľ B 6(24) Dátum nadobudnutia účinkov patentu 7. 4. 2008 (Sl) Im Cl 0006) V tnk UPV SR . 4/2008 31 ČŤSI 1 Ťhm( C 07 B 63/00( ) lS o pnoritnej pri as y. C 071) 243/00(32) Dátum podania prioritnej prihlášky V (33) Krajina alebo regionálna URAD i organizácia priority PRIEMYSELNEHO - « - ~ ~, (40) Datum zverejnenia pnhlasky 1. 7. 2005 VLASTNICTVA Vestník UPV SR č. 7/2005 SLOVENSKEJ REPUBLIKY j(47) Datum sprístupnema patentu verejnosti 10. 3. 2008(62) Číslo pôvodnej prihlášky v pripade vylúčenej prihlášky(67) Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v prípade odbočenia(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(96) Čislo podania európskej patentovej prihlášky(54) Názov Spôsob čistenia lorazepamuOpisaný je spôsob čistenia lorazepamu, ktorý spočíva v odstránení produktov syntćzy, rozkladných látok, vody alebo iného rozpúšťadla tvoriaceho s lorazeparnom solvát jeho kryštalizáciou alebo miešaním v organickom rozpúšťadle typu éterov, esterov alebo ketónov. Takto pripravený lorazepam sa použije vo farmaceutickom priemysle na výrobuVynález sa týka spôsobu čistenia lorazepamu, používaného vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov určených na liečbu psychických ochorení.Prvé benzodiazepínové liečivo bolo zavedené v 50-tych rokoch, odvtedy bolo objavené veľké množstvo benzodiazepínových derivátov, ktore majú sedatívne, uvoľňujúce a svalovo-relaxačné vlastnosti. Tieto látky sú používané na liečbu napr. depresií, fóbií, nespavosti, svalových kŕčov.Lorazepam, 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2 H-1,4-benzodiazepín-2-ón, je látka patriaca do uvedenej skupiny farrnaceutických substancií.Lorazepam sa môže pripraviť viacerými spôsobmi uvedenými napr. v DE 2043614, CH 538490,CH 590852 alebo ES 386 050. Posledný uvádzaný spis je založený na Polonovského reakcii 7-chlór-5-fenyl-4-oxo-1,3-dihydrobenzoel,4 diazepin-2-ónu a acetanhydridu V prítorrmosti kyseliny octovej (postup podrobne opísaný na prípravu 2-dechlórlorazepamu (Oxazepamu) v španielskom patentovom spise ES 386 050(1970. Analogíckým postupom zo 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-1,3-díhydrobenzoe 1,4-diazepin-2-ónu(1, schéma l) sa pripraví 3-acetoxy-7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-1,3-dihydrobenzoe 1,4-diazepin-2-ón (2) a následnou hydrolýzou v alkalickom prostredí sa získa lorazepam (3).(A 020 Í ACOH CI Cl NLorazepam pripravený uvedeným alebo inými spôsobmi obsahuje okrem nečistôt zo syntézy a/alebo rozkladných produktov, najmä N-oxid 1. Tiež obsahuje v kryštálovej mriežke viazané rozpúšťadlo, napr. vodu,acetón, alkoholy (Rimbaud J. a spol. I 1 Farrnaco 44, 519 (l 989) acetonitril, tetrachlórmetán, Chauvet A. a spol. J. Thermal Anal. 38, 1593 (1992) a pod.).US 3,296,249 opisuje postup prípravy lorazepamu, pri ktorom sa odstraňuje acetylová skupina zo 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-1,3-dihydro-3-acetoxy-2 H-l,4-benzodiazepín-2-ónu (2) hydrolýzou etanolovým roztokom hydroxidu sodného po skončení hydrolýzy sa získaná zrazenina odñltruje, premyje vodou akryštalizuje z etanolu. Získaný lorazepam je však etanolový solvát lorazepamu (ll Farrnaco, 44, 512-529 1989).Vzhľadom na to, že lorazepam je termolabilná substancia, za zvýšenej teploty prešmykuje na 6-ch 1 ór-4-(2-chlórfenybchinazolín-2-karbaldehyd (Chauvet, Annpharmfr. 53, 256 (1995), nemožno zvýšením teploty odstrániť viazané rozpúšťadlá.Nesolvatovaný lorazepam sa pripravil napr. spracovaním príslušného solvátu sbenzénom (J. Therm. Anal. 38, 1593 (1992. Príprava lorazepamu zbaveného rozpúšťadiel je predmetom US 6,350,870, podľa ktorého sa desolvatácia uskutočňuje zahriatím (42 - 80 °C) solvátu lorazepamu (hydrát, alkoholát) V striktne definovanom organickom rozpúšťadle etylacetáte, cyklohexáne, dichlórmetáne, toluénc a v ich zmesiach,ochladením suspenzie na teplom 10 - 15 °C, premytím kryštálov organickým rozpúšťadlom a sušením.Nevýhodou tohto postupu je, že neodstraňuje poláme látky, vnášané do procesu, alebo v procese, prípadne počas skladovania a manipulácie vznikajúce, najmä 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-1,3-dihydrobenzoe 1,4 diazepin-2-ón ana odstraňovanie vkryštálovej mriežke viazaných rozpúšťadiel využíva ekologicky problematickć rozpúšťadlá, najmä dichlórrnetán.Predmetom vynálezu je spôsob čistenia lorazepamu od sprievodných látok vznikajúcich počas jeho syntézy alebo jeho rozkladných látok, najmä 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-1,3-dihydrobenzoe 1,4 díazepin-2 10-ón a rozpúšťadiel tvoriacich s lorazepamom solvát kryštalizáciou, alebo vyrniešaním V organickom rozpúšťadle zo skupiny éterov, esterov a ketónov.Spôsob čistenia lorazepamu podľa vynálezu má oproti známym postupom výhodu vtom, že odstraňuje reakčne a rozkladnć nečistoty ako aj rozpúšťadlá tvoriace s lorazepamom solváty, najmä hydrát a alkoholáty,poskytuje lorazepam požadovaných fyzikálnych vlastností vo vysokom výťažku. Takto pripravený lorazepam sa použije na prípravu liekových foriem.Spôsob čistenia lorazepamu od produktov syntézy, rozkladných látok, vody alebo iných rozpúšťadiel tvoriacich s lorazepamom solvát, napr. hydrát, alkoholát, tým spôsobom, že solvát lorazepamu sa kryštalizuje v rozpúšťadlách typu ćterov alebo ketónov, kryštál sa oddelí a desolvatuje sa miešaním v rozpúšťadlách typu éterov, esterov alebo ketónov za zvýšenej teploty a po ochladení sa produkt izoluj e.Vhodným organickým rozpúšťadlom pre lcryštalizáciu lorazepamu sú najmä cyklické étery, predovšetkým tetrahydrofurán alebo ketóny mctylizobutylketón a metyletylketón. Kryštalizáciou z tetrahydrofuránu sa selektívne odstraňuje napr. 7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-1,3-diłiydrobenzoel,4 diazepin-2-ón, alebo 3-acetoxy-7-chlór-5-(2-chlórfenyl)-1,3-dihydrobenzoe 1,4-diazepin-2-ón. Tetrahydrofurán však tvori s lorazepamom solvát a tento sa rozloží desolvatáciou vymiešaním v organických rozpúšťadlách typu ćterov, ako sú alifatické étery s počtom uhlíkov 6 až 8, typu esterov kyseliny octovej s alkoholmi s počtom uhlíkov l, 3 a 4 , typu arornatických uhľovodíkov najmä v toluéne, alebo typu ketónov, najmä V metylizobutylketóne.Solvát lorazepamu sa mieša s organickým rozpúšťadlom alebo zmesou organických rozpúšťadiel v pomere 1 0,5 až 20 w/v, výhodne 1 3 až 9 w/v v rozmedzí teplôt od 30 °C po teplom varu použitého rozpúšťadla, výhodne 35 až 70 °C, počas 0,1 až 48 hodín. Následne sa roztok alebo suspenzia ochladí na teplotu nižšiu ako 25 °C, výhodne 10 až 15 °C. Lorazepam sa potom oddelí ñltráciou, dekantáciou alebo odstredením,premyje čistým rozpúšťadlom použitým na čistenie a vysuší pri teplote 20 až 100 °C, výhodne 40 až 60 °C.Nasledujúce príklady podrobnejšie opisujú spôsob uskutočnenia vynálezu, v žiadnom prípade však neobmedzujú jeho rámec.Lorazepam metanolát (5 g) sa rozpustí v tetrahydxofuráne (25 ml), suspenzia sa mieša pri teplote 65 °C 1 h, ochladí sa na 15 °C, kryštály lorazepamu sa odñltrujú, premyjú tetrahydrofuránom, vysušia pri 30 °C za zníženého tlaku počas 2 h. Týmto postupom sa získal lorazepam 4,37 g, (čistota HPLC 99,9 ), obsah tetrahydrofuránu viac ako 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) sa mieša v diizopropylćteri (i-Pr)2 O (40 ml), pri teplote 65 °C počas 60 min., suspenzia sa ochladí na 15 °C, kryštály sa odfiltrujú, premyjú díizopropyléteronr, vysušia pri 35 °C počas 2 h za zníženého tlaku. Týmto postupom sa získalo 4,4 g čistého lorazepamu (čistota 99,9 ), zvyškové rozpúšťadlá 650 ppm diizopropyléter.Lorazepam metanolát (5 g) sa rozpustí v rnetylizobutylketóne (40 ml), roztok sa mieša pri teplote 50 °C 30 min., potom sa ochladí na 15 °C, kryštály čistého lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú metylizobutylketónom a vysušia pri 20 °C najprv pri atmosférickom tlaku, potom za vákua (26 mm Hg) 1 hodinu. Týmto postupom sa ziskal produkt (čistota 99,7 ) V nmožstve 3,82 g, zvyškové rozpúšťadlá 420 ppm metylizobutylketon.Lorazepam etanolát (5 g) sa rozpustí v metyletylketóne (30 ml), roztok sa mieša pri teplote 50 °C 30 min.,potom sa ochladí na 15 °C, kryštály čistého lorazepamu sa odfiltrujú, premyjú metyletylketónom a vysušia pri 50 C pri atmosférickom tlaku 3 h. Týmto postupom sa získal produkt (čistota 99,7 ) v množstve 3,94 g,zvyškové rozpúšťadlá 350 ppm metyletylketón.Lorazepam etanolát (5 g) sa mieša v diizopropyléteri (i-Pr)2 O (40 ml), pri teplote 60 °C počas 80 min.,suspenzia sa ochladí na 15 °C, kryštály sa odñltrujú, premyjú diizopropyléterom, vysušia pri 35 °C počas 2 h za zníženého tlaku. Získalo sa 4,21 g čistého lorazepamu (čistota 99,6 ), zvyškové rozpúšťadlá 700 ppm diizopropyléter.Príklad 5 Lorazepam metanolát (5 g) sa mieša v n-díbutyléteri (35 ml), suspenzia sa zahrieva 1 h pri 80 °C, potom ochladí na 12 °C. Kryštály čistého lorazepamu sa odsajú, premyjú s dibutyléterom a sušia 3 h pri 80 °C zazníženého tlaku. Získalo sa 4,41 g čistého lorazepamu (Čistota 99,6 ), zvyškové rozpúšťadlá 500 ppm n-dibutylćter, Príklad 6 Lorazepam etanolát (5 g) sa mieša v 30 m 1 butylaeetátu. Ďalší postup je uvedený v príklade 4. Získal sa čistý lorazepam (Čistota 99,8 ) v množstve 4,02 g, zvyškové rozpúšťadlá 600 ppm, butylacetát.Príklad 7 Lorazepam solvát s acetónom (5 g) sa mieša v 35 rnl zmesi tetrahydrofurán - diizopropyléter 1 1 (v/v).Suspenzía sa l h zahríeva pri 65 °C, potom ochladí na 15 °C. Kryštály lorazepamu sa odsajú, premyjú diizopropyléterom a vysušia pri 40 °C za zniženého tlaku. Získal sa Čistý lorazepam (Čistota 99,8 ) v množstve 4,40 g.Lorazepam solvát s tetrahydrofuránom (5 g) sa mieša 1 h v 45 ml zmesi diizopropylćter - dibutylćter 1 l(v/v). S ďalším postupom ako je uvedene v príklade 4. Získal sa Čistý lorazepam (Čistota 99,9 ) v množstve 4,47 g.Príklad 9 Lorazepam hydrát (5 g) sa mieša l h v 45 ml dietyléteru pri 35 °C počas l hodiny, s ďalším postupom ako je uvedené v príklade 1. Získal sa Čistý lorazepam (Čistota 99,6 ) v množstve 4,5 l g.Príklad 10 V Lorazepam hydrát (5 g) sa mieša l h v 40 ml zmesi tetrahydrofurán - diizopropyléter l l (v/v) pri 65 °C. Další postup ako je uvedené v príklade 6. Získal sa čistý lorazepam (Čistota 99,7 ) v množstve 4,49 g .Lorazepam etanolát (5 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (25 m 1), suspenzia sa mieša pri teplote 65 °C l h,ochladí sa na 12 °C, kryštály lorazepamu sa odñltrujú, premyjú tetrahydrofuránom, vysušia pri 45 °C za zníženćho tlaku počas 2 h. Týmto postupom sa získal lorazepam 4,60 g, (Čistota HPLC 99,9 ), obsah tetrahydroñiránu viac ako 3000 ppm. Tento solvát (4,5 g) sa mieša v toluéne (35 ml), pri teplote 75 °C počas 60 min., suspenzia sa ochladí na 15 °C, kryštály sa odñltrujú, premyjú toluénom, vysušia pri 45 °C počas 2 h za zníženého tlaku. Týmto postupom sa získalo 4,4 g čistého lorazepamu (Čistota 99,9 ), zvyškové rozpúšťadlá 400 ppm toluén.Spôsob čistenia lorazepamu podľa vynálezu predstavuje podstatnú výhodu, čo do technickej náročnosti,výťažku a záťaže na životné prostredie, oproti známym postupom. Takto pripravený lorazepam sa použije vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov.1. Spôsob čistenia lorazepamu od produktov syntézy, rozkladných látok, najmä 7-ch 1 ór-5-(2-chlórfenyl)-4-oxo-1,3-dihydrobenzoel,4-diazepin-2-ónu, vody alebo iných rozpúšťadiel tvoriacich s lorazepamom solvát, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že surový solvát lorazepamu sa kryštalizuje v rozpúšťadle vybranom z tetrahydroñnánu, metylizobutylketónu a metyletylketónu, kryštál lorazepamu sa oddelí a desolvatuje sa miešaním v rozpúšťadle vybratom z éterov, esterov, aromatických uhľovodíkov alebo ketónov jednotlivo alebo v zmesi, pri teplote od 30 °C do teploty varu rozpúšťadlá a po ochladení sa produkt izoluje.2. Spôsob podľa nároku l, v y z n a Č u j ú c i s a t ý m , že desolvatácia sa uskutočňuje V alifatických éteroch s počtom uhlíkov 6 až 8.3. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že desolvatácia sa uskutočňuje v esteroch kyseliny octovej s alifatickými alkoholmi s 1 až 4 uhlíkovými atómami.4. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a Č u j ú c i s a tý m , že desolvatácia sa uskutočňuje v toluéne.5. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a Č u j ú c i s a t ý m , že desolvatáeia sa uskutočňuje v etylacetáte.

MPK / Značky

MPK: C07B 63/00, C07D 243/00

Značky: lorazepamu, čistenia, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-286118-sposob-cistenia-lorazepamu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob čistenia lorazepamu</a>

Podobne patenty