Spôsob prípravy meta- alebo parasubstituovaných alfa-arylalkánových kyselín a medziprodukty

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy meta- alebo parasubstituovaných alfa-arylalkánových kyselín všeobecného vzorca (I) zahrnujúci a) transformáciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) na zlúčeniny všeobecného vzorca (III), b) tepelné preskupenie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIb), c) katalytickú hydrogenáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIb) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIc) a d) transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIc) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (IIIb).

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 18. 10. 1999 2006,(24) Dátum nadobudnutia (51) l C 1- účinkov patentu 2. 3. 2006 Vestník UPV SR č. 3/2000 C 07 C 67/00(31) Číslo priorimej prihlášky MI 98 A 002332 537 g äš/Ěg(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 30. 10. 1998 COZC 69/30 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna C 07 C 59/00 PRIEMYSIELNÉHO organizácia priority IT VLASTNÍCTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 3. 12. 2001 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR as. 12/2001(47) Dátum sprístupnenie patentu verejnosti 13. 2. 2006(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 99/07887(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 00/26 l 76(72) Pôvodca Allegrettí Marcello, LAqulla, IT Cesta Maria Candida, LAquila, IT Mantovanini Marco, LAquila, IT Nicolini Luca, LAquila, IT(54) Názov Spôsob prípravy meta- alebo parasubstituovaných a-arylalkânových kyselín a medziproduktyalkánových kyselín všeobecného vzorca (I) zahrnujúci a) Ląm transformáciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) na zlúčení- / w ny všeobecného vzorca (III), b) tepelné preskupenie zlúče niny všeobecného vzorca (III) za vzniku zlúčeniny vše- Íobecného vzorca (IIIb), c) katalytickú hydrogenáciu zlúče- -°° m,niny všeobecného vzorca (IIIb) za vzniku zlúčeniny vše- goobecného vzorca (IIIc) a d) transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIc) na zlúčeninu všeobecného vzorca E(I). Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného iVynález sa týka spôsobu prípravy meta- alebo parasubstituovaných w-arylalkánových kyselín a medziproduktov.V súčasnosti sú použité rozličné stratégie na odstránenie fenolického hydroxylu z derivátov arylalkánových kyselín, založené na vytvorení derivátov á následnom eliminovaní derivátov redukciou, ale vo väčšine prípadov takéto spôsoby trpia nedostatkami, ako napríklad vysokonákladnými činidlami alebo nedostatočnou selektivitou.Anglický patent č. 2025397 (Chinoin), opisuje použitie rôznych derivátov fenolického hydroxylu, ako je napríklad fenylaminokarbonyl, l-fenyl-S-tetrazolyl, 2-benzoxazolyl,-SO 2 OMe, a redukciu derivátu s vodíkom na Pd/C katalyzátore.Patentová prihláška č. W 0 98/05632, v mene prihlasovateľa opisuje použitie perfluóralkánsulfonátov, najmä tritluórmesilátu, po čom nasleduje redukcia s kyselinou mravčou a trietylamínom vprítomnosti komplexu octanu paladnatého/trifenylfosñnu.Teraz bol zistený spôsob prípravy arylpropiónových kyselín vychádzajúci z príslušných ot-hydroxylovaných derivátov, použitím pomeme lacných činidiel a ponechaním neporušených niektorých redukovateľných skupin, ako napríklad esterov alebo ketónov, prítomných na bočných reťazcoch východiskových molekúl.Podstatou vynálezu je spôsob prípravy meta- alebo parasubstituovaných a-arylalkánových kyselín vzorca (I) aR je vodík, CM alkyl R je vodík, priamy alebo rozvetvený CM alkyl, fenyl, p-nitrofenyl, katión alkalického kovu alebo katión kovu alkalickej zeminy alebo farmaceutický prijateľnej amónnej soli A je CM alkyl, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, 2-, 3- alebo 4-pyridokarbonyl, aryl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,hydroxyskupinami, aminoskupinami, kyanoskupinami, nitroskupinami, alkoxyskupinami, halogénalkylovými skupinami, halogénalkoxyskupinami A je v meta alebo para polohektorý zahmuje nasledujúce krokya) transformáciu zlúčením všeobecného vzorca (II)kde P je priamy alebo rozvetvený Cmalkyl, fenyl, p-nítrofenyl,na zlúčeniny všeobecného vzorca (III)kde R a R sú Cpôalkyl, výhodne metyl b) tepelné preskupenie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIb)c) katalytickú hydrogenáciu zlúčeniny všeobecného vzorca(IIIb) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (lllc)d) transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IlIc) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť,ako je opisané vo W 0 98/05623. Vychádza sa z aryloleñnov všeobecného vzorca (IV)kde A a R majú rovnaké významy, ako je opisané,a pomocou Claisenovho preskupenia sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (V)ktorá môže byť následne podrobená oxidačnému štiepeniu,napríklad ozonolýzou alebo s manganistanom draselným za podmienok fázového prenosu a tak poskytuje príslušný produkt kyseliny karboxylovej. Posledný produkt môže byt premenený na zlúčeninu všeobecného vzorca (Il) esteriñkáciou s vhodným alkoholomKrok a) sa môže uskutočniť dvoma spôsobmi.V prvom prípade, sa na zlúčeninu všeobecného vzorcakde R a Rh sú určené,V prítomnosti anorganíckej bázy, ako je napríklad uhličitanalkalického kovu alebo uhličitan kovu alkalickej zeminy,alebo organickej bázy, ako je napríklad trietylarnín alebo pyridín.Výhodne sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (ll) pôsobí najprv tiofosgćnom vzorcaza vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIa)ktorá následne reaguje s HNRR, kde R a R sú určené.Konverzía fenolu na O-aryl-dialkyltiokarbamát reakciou s RbRNCSCl, a následne tepelné preskupenie (krok b) O-aryl-dialkyltíokarbamátu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIb), sú opísané v Newman a Kai-nes, The conversion of phenols, J. Org. Chemistry, zv. 31, 1966,3980 - 3982.Na druhej strane, pokial ide o prípravu 0-aryl-dialkyltiokarbamátu reakciou fenolu stiofosgénom a následne výsledný produkt samínom RR 1 NH, je opísaná V Can. J. Chem., 38, 2042-52 (1960).V kroku c), katalytická hydrogenácia S-aryl-dialkyltiokarbamátu všeobecného vzorca (IIIb) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (lIIc) môže byt uskutočnená s Ni-Raney ako katalyzátorom.Zlúčenina všeobecného vzorca (lIIc) ľahko konvertuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) bežnými spôsobmi hydrolýzy esterovej skupiny a voliteľne ďalšou esterifikáciou alebo tvorbou soli na karboxylovej skupine.Spôsob podľa vynálezu sa ukázal byt výhodným, najmä ked skupina A v zlúčenine všeobecného vzorca (l) je vhodne substituovaná aroylovou skupinou tak, že karbonylová funkcia je chránená počas redukcie tiokarbamoylového derivátu. Napríklad, ked A je benzoyl, nie je spozorovaná žiadna redukcia ketónu s použitím experimentálnych podmienok. Ako už bolo uvedené, spôsob podľa vynálezu je založený na použití nízko-nákladných činidiel,poskytuje dobré výťažky, nevyžaduje žiadne čistenie medziproduktov a má malé ekologické vplyvy.Nasledujúci príklad ilustruje vynález V ďalších detailoch.Porovnávací príklad Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-benzoyl-2-hydroxyfenyl)~propiónovej kyseliny (2)Roztok kyseliny 2-(3-benzoyl-2-hydroxyfenyl)-propiónovej (l) (6,2 g) vmetanole (35 ml) sa pridá ku koncentrovanej H 2 SO 4 (0,3 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 hodín až do zmiznutia (l) a reakcie medziproduktu. Rozpúšťadlo sa odparí za vákua a zvyšok sa rozpustí v octane etylnatom (30 m 1) a premyje sa vodou. Organická vrstva sa spracuje s roztokom NaOH (100 ml), a bázická fáza sa okyslí s 4 N HCl a extrahuje soctanom etylnatým (2 x 25 ml). Zobraté organické vrstvy sa premyjú so soľným roztokom, sušia nad NaZSO 4 a odparia pod vákuom. Surový produkt (4,3 g) sa rozpustí v izopropyléteri(5 ml) a svetložltá zrazenina sa odfiltruje. n-Hexán (25 ml) sa pridá k zvyšku a zmes sa mieša počas noci. Po ñltrácii,sa získa 3,2 g metylesteru kyseliny 2-(3-benzoyl-2-hydroxyfenyD-propiónovej (2) (0,11 mol 70 výťažok vychádzajúc zo 4) ako belavá tuhá látka (teplota topenia 108 - 111 °c).Elementáma analýza vypočítaná pre C,7 H,5 O 3 C-71,81,H-5,67.Príklad 1 krok a) - príprava metylesteru kyseliny 2-(3-benzoyl-2-0-dimetyltiokarbamoylfenyl)-propiónovej (3)Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-benzoyl-2-hydroxyfenyD-propiónovej (2) (3,2 g, 0,011 mol) v acetóne(25 ml) sa pridá k uhličitanu draselnému (1,65 g, 0,012 mol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút. Roztok NJV-dimetyltiokarbamoylchloridu (1,51 g, 0,012 mol) v acetóne (5 m 1) sa pridáva po kvapkách k retluxovanej zmesi počas 2 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa zrazenina anorganickej soli odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Zvyšok sa rozpustí voctane etylnatom (25 ml) a premyje vodou (2 x 10 ml) a soľným roztokom (2 x 10 ml). Organická fáza sa suší nad NaZSO., a odparí za vákua, aby sa získalo 3,45 g metylesteru kyseliny 2-(3-benzoyl-2-0-dimetyltiokarbamoylfenyD-propiónovej (3) ako tmavého oleja dostatočne čistého na použitie v následnom kroku. TLC (n-hexán/EtOAc 8 2) Rf 0,25 Elementáma analýza vypočítaná pre CZDHZZNO 4 S C-64,49,H-5,95, N-3,76, S-8,6 l.krok b) - príprava metylesteru kyseliny 2-(3-benzoyl-2-S-dimetyltiokarbamoylfenyDpropiónovej (4)Zlúčenina (3) (3,45 g) sa počas 2 hodín za miešania ohreje v banke na T 210 °C (teplota vonkajšieho olejového kúpeľa). Po ochladení na izbovú teplotu a odparením za vákua, sa získa 3,45 g metylesteru kyseliny 2-(3-benzoyl-ľ-S-dimetyltiokarbamoylfeny 1)propiónovej (4) (0,00 S 4 mol) dostatočne čistého, aby sa mohol použiť bez ďalšieho čistenia.Elementáma analýza vypočítaná pre CZOHZZNO 4 S 064,49,H-5,95, N-3,76, S-8,6 l.krok c) - príprava metylesteru kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propiónovej (5)Acetón (50 ml) sa pridá kNi-Raney (50 vo vode,20 ml) a zmes voda/acetón sa odstráni. Spracovanie sa opakuje 3-krát. Následne sa katalyzátor suspenduje do acetónuPo kvapkách sa pridá roztok metylesteru kyseliny 2-(3-benzoyl-Z-S-dimetyltiokarbamoylfenyl)propíónovej (4)(3,45 g) v acetóne (4 ml) a zmes sa refluxuje cez noc. Po ochladení na izbovú teplotu, sa katalyzátor odñltruje a premyje acetónom (10 ml). Filtrát sa odparí za vákua, abyElementáma analýza vypočítaná pre C 17 H,5 O 3 C-76,10,H-6,01.Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propiónovej (5) (2,4 g, 0,009 mol) v metylalkohole (25 ml) sa pridá k lN NaOH (13,5 ml) a zmes sa ponechá miešat počas 8 hodin pri izbovej teplote. Po odparení rozpúšťadla, sa zvyšok zriedi vodou a po kvapkách sa pridá 5 jednomocný fosforečnan sodný kzmesi, aby sa pH upravilo na 5. Vodná vrstva sa potom extrahuje s metylacetátom (2 x 100 ml). Zobraté organické vrstvy sa sušia nad Na 2 SO 4 a odparia pod vákuom, potom kryštalizujú zo zmesi benzén/petroléter 6 20, aby sa získalo 2,05 g kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propiónovej (6) (0,008 l mol, výťažok 90 ) ako bielej tuhej látky (teplota topenia 92 - 92 °C), ktorá následne lcryštalizuje.Elementáme analýzy vypočítaná pre CmH 14 O 3 C-75,57,H-5,55.1. Spôsob prípravy meta- alebo parasubstituovaných oz-arylalkánových kyselín všeobecného vzorca (I) RR je vodík, Cmalkyl R je vodík, priamy alebo rozvetvený Cmalkyl, fenyl, p-nitrofenyl, katión alkalického kovu alebo katión kovu alkalíckej zeminy alebo farmaceutický prijatelnej amónnej soli A je CH alkyl, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, 2-, 3- alebo 4-pyridokarbonyl, aryl voliteľné substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,hydroxyskupinamí, aminoskupinami, kyanoskupinami, nitroskupinami, alkoxyskupinami, halogénalkylovými skupinami, halogénalkoxyskupinami A je v meta alebo para polohea) transfonnáciu zlúčenín všeobecného vzorca (II)kde P je priamy alebo rozvetvený C,5 alkyl, fenyl, p-nitrofenyl, na zlúčeniny všeobecného vzorca (III)kde R a R sú Cwalkyl,b) tepelné preskupenie zlúčeniny všeobecného vzorca (lll) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIlb)c) katalytickú hydrogenáciu zlúčeniny všeobecného vzorca(IIIb) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIc)COOP (IIIc) , d) transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIc) na zlúčeninu všeobecného vzorca (l).2. Spôsobpodľanároku Lvyznačuj úci sa t ý m , že transformácia v kroku a) sa uskutoční pôsobením zlúčeniny vzorcakde R a Rh sú určené v nároku 1,na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) vpritomnosti organickej alebo anorganickej bázy.3. Spôsob podľa nároku 2, v y z n a č u j ú ci s a t ý m , že organická báza je vybraná z trietylamínu a pyridínu, a anorganieká báza je vybraná zuhličítanov alkalického kovu alebo uhlíčitanov kovu alkalíckej zeminy.4. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č uj ú ci s a tý m , že transformácia v kroku a) sa uskutoční pôsobením tíofosgénu vzorcana zlúčeninu všeobecného vzorca (II) a následne reakciou výsledného produktu s HNRakb, kde R a R sú určené v nároku l.5. Spôsob poľa nároku l, vyzn ačujúci sa t ý m , že hydrogenácía v kroku c) sa uskutoční s Raneyovým niklom.6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov,vyznačuj úci sa tý m,žeskupinaAvo všeobecnom vzorci (I) je meta-benzoyl a R je metyl.7. Medziprodukt všeobecného vzorca (III)

MPK / Značky

MPK: C07C 67/00, C07C 51/347, C07C 333/00, C07C 59/00, C07C 69/00

Značky: spôsob, alfa-arylalkánových, meta, přípravy, parasubstituovaných, kyselin, medziprodukty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-284949-sposob-pripravy-meta-alebo-parasubstituovanych-alfa-arylalkanovych-kyselin-a-medziprodukty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy meta- alebo parasubstituovaných alfa-arylalkánových kyselín a medziprodukty</a>

Podobne patenty