Farmaceutické kompozície obsahujúce vitamín D a vápnik, ich príprava a terapeutické použitie

Číslo patentu: 284873

Dátum: 27.12.2005

Autori: Tosetti Alessandro, Valleri Maurizio

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívne zložky vitamín D v spojení s vápenatou soľou a ako spojivový prostriedok propylénglykol, polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 300 až 1500, tekutý parafín alebo silikónový olej, pričom obsah vitamínu D je 500 až 1000 medzinárodných jednotiek na 1 až 2 g vápnika. Kompozícia je určená na použitie pri liečbe nutričného deficitu vápnika a vitamínu D u starších osôb, na znižovanie úbytku kostnej hmoty súvisiaceho s vekom, na prevenciu femorálnych fraktúr a ďalších nevertebrálnych fraktúr a na použitie pri prevencii osteoporózy indukovanej liečbou kortikosteroidmi. Opísaný je aj spôsob prípravy tejto kompozície.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 21. 7. 1998 2006(24) Dátum nadobudnutia (51) Im C 1 účinkov patentu 5. 1. 2006 Vestník ÚPV SR č. l/2006 A 61 K 31/59(3 l) Číslo prioritnej prihlášky FI 97 A 000184 A 511( 33/06 Eátum pcídânia prioritnej prihlášky 30. 7. 19970 ÚRAD rajmaae o regiona na A 611, 3/00 PRIEMYSELNÉHO organizacia pnority IT A 611) 19/00 VLASTNÍCTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 11. 7. 2000 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR 5, 07/2000(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 27. 12. 2005(62) Číslo pôvodnej prihlášky V pripade vylúčencj prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 98/04567(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 99/06051(73) Majiteľ MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A., Luxembourg, LU(54) Názov Farmaceutické kompozície obsahujúce vitamín D a Vápnik, ich príprava a terapeutické použitieFarmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívne zložky vitamín D v spojení s vápenatou soľou a ako spojivový prostriedok propylénglykol, polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 300 až 1500, tekutý parafin alebo silikónový olej, pričom obsah vitamínu D je 500 až 1000 medzinárodných jednotiek na l až 2 g vápnika. Kompozícia je určená na použitie pri liečbe nutričného deficitu vápnika a vitamínu D u starších osôb, na znižovanie úbytku kostnej hmoty súvisiaceho s vekom, na prevenciu femorálnych fraktúr a ďalších nevertebrálnych fraktúr a na použitie pri prevencii osteoporózy indukovanej liečbou kortikosteroidmi. Opísaný je aj spôsob prípravy tejto kompozicie.Vynález sa týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich vitamín D a vápenatú soľ, spôsobu ich prípravy a ich použitia pri liečbe patologických stavov zahmujúcich úbytok kostnej hmoty u starších osôb ako je osteoporóza, a tiež ich použitia pri prevencii ochorení spojených s metabolizmom vápnika u starších osôb, vedúcich k fraktúram proximálneho femuru a k ďalším nevertebrálnym fraktúram.Použitie vitamínu D a vápenatých solí, bud samostatne alebo spoločne, pre rôzne ochorenia, medzi ktoré patria ochorenia spojené s metabolizmom vápnika u starších osôb,je V odbore dobre dokumentované. Napnklad vo FR 2724844 je V patentových nárokoch uvedená terapeutická kombinácia vitamínu D a vápenatých solí v terapii osteoporózy.Jednako však farmaceutické prípravky obsahujúce vitamín D a Vápnik, ktoré sú V súčasnosti k dispozícii, sú ešte stále z viacerých dôvodov problematické, čo spôsobuje, že nie sú celkom prijateľné.Uvedené problémy, ktore bolo nutné riešiť pri farmaceutických kompozíciách podľa Vynálezu, zahmovali hlavne a) homogenitu distribúcie vitamínu D 3 V konečnej zmesib) vlastnosti toku použitej vápenatej soli vo forme prášku a pokiaľ je zahmutá rekonštitúcia, c) rýchlosť rekonštitúcie suspenzie V prípade určenia prípravku na toto použitie.Obvykle sa na prípravu týchto prípravkov používa vitamín D V takzvanej potiahnutej forme, pretože V tejto forme má väčšiu stabilitu než V čisto kryštalickej forme.Pri použití takzvanej potiahnutej formy sa však prejavujú nevýhody spočívajúce V tom, že malé granuly majú hladký povrch a vysokú hustotu, čo robi ich distribúciu V konečnej zmesi ešte obťažnejšou, pretože uvedená distribúcia je sama osebe zložitá, a to vzhľadom na malé množstvá obsíahnutěho vitamínu vzhľadom na ostatné zložky farmaceutických kompozícii, ktoré sú predmetom vynálezu.Okrem toho sa vápenatá soľ používaná pre tento typ prípravkov obvykle granuluje (buď za mokra, alebo za sucha), aby sa prekonali problémy spojené s nevhodnými parametrami toku, ktoré tieto soli vo svojej najpoužívanejšej forme, t. j. vo forme jemného prášku, majú, a čo neumožňuje ich použitie V obvyklých vysokovýkonných zariadeniach. Bohužial tieto granuly (ktoré zahmujú granuly pripravené so špecifickými prostriedkami podporujúcimi rozpadavosť) sa pomaly rozpadajú, pričom Vhodná rozpadavost je pri farmaceutických prípravkoch vo vrecúškach vysoko žiaduca, a to tak na zaistenie dobrej biologickej dostupnosti, ako na prípravu suspenzie, pri ktorej, pokiaľ sa suspenzía pripravuje, sa sol jemne delí, aby sa znížila rýchlosť sedimentácie suspenzie a tiež aby sa eliminoval pieskový efekt, ktorý sa v suspenziách pri použití granuIátu tohto typu vyskytuje.Z uvedených dôvodov vyplýva zrejmá potreba nových farmaceutických prípravkov obsahujúcich kombináciu vitamín D-Vápnik, ktore by umožňovali podávať vysokú dávku vápnika homogénnym spôsobom zmiešaného s veľmi nizkymi dávkami vitamínu D (napríklad l - 2 g vápnika na 500 - 1000 m.j vitamínu D), ktoré by mali dobrú stabilitu,vysokú biologickú dostupnosť, ktorých príprava by bola možná s použitím rýchlobežných výrobných zariadení, a ktorých podávanie by pre pacienta nebolo nepríjemné.Farrnaceutická kompozícia podľa vynálezu umožňuje prekonať uvedene problémy vďaka granulácii vápenatej soli V dávke l - 2 g vápnika na 500 - 1000 m. j. vitamínu D V prítomnosti propylćnglykolu alebo polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou V rozmedzí 300 až 1500 (pri prípravkoch, ktoré sú určené k následnému rozpadu vo vode) alebo (v prípade farmaceutických prípravkov, pri ktorých sa nepredpokladá následný rozpad) V prítomnosti tekutého parañnu alebo silikónového oleja.Autori vynálezu prekvapivo zistili, že prídavok vápenatej soli k uvedeným glykolom poskytuje tri výhodné účinkya) rovnomemá a difúzna distribúcia glykolu do vápnikového granulátu a tiež ďalších zložiek prípravku má väzbový účinok na malé poťahovaně granuly obsahujúce vitamin D 3. Týmto spôsobom dôjde kpripojeniu častíc obsahujúcich vitamín na daný systém a k ich rovnomemej distribúenb) pri uvedenej atypickej granulácii vápenatej soli prebiehajúcej s uvedeným prostriedkom dochádza k modiñkácii charakteristík toku, ktoré sú dostatočné na získanie zmesi s takými parametrami hladkosti, že zmes je možné spracovať zariadeniami s vysokým výkonomc) uvedená modiñkácia vlastností toku vápenatej soli však nie je prekážkou pre úplnú redispergáciu V prípade, keď je to žiaduce pri rekonštitúcii prípravku a tvorbe vodnej suspenzie.Navyše je tiež nutné vziať do úvahy zvlhčovací účinok vyvolaný pôsobením propylénglykolu na fosforečnan vápenatý. Tento účinok umožňuje rekonštitúciu a tvorbu disperzie rýchlejším spôsobom než rekonštitúciu bez použitia propylénglykolu.Zvlášť výhodným prostriedkom na použitie podľa vynálezu je propylénglykol. V tejto súvislosti je dôležité uviesť, že dobre známu nakyslú chuť propylénglykolu alebo trochu viac horkú nízkomolámych polyetylénglykolov možno ľahko prekryť obvyklými prísadami a sladidlami,bez ovplyvnenia vhodných vlastností výslednej farmaceutickej kompozície.Vo farmaceutických formách, ktoré nemusia byť dispergované vo vode sa ako spojivá používajú prostriedky,ktoré sa ukázali ako zvlášť vhodné a tvoria tiež predmet vynálezu, a ktorými sú tekutý parañn a silikónový olej. Tieto zložky V skutočnosti umožňujú rovnaký agregačný účinok ako prísady uvedené V predchádzajúcom prípade a ekvivalentnú distribúciu aktívnych zložiek.Z rôznych foriem vitamínu D, ktoré možno použit pre prípravky podľa Vynálezu, je výhodné použitie vitamínu D 3, vitamínu D 2 a ich zmesí.Vápenatá soľ, ktorá sa použije V spôsobe podľa vynálezu, sa zvolí napriklad zo skupiny zahmujúcej fosforečnan,glycerofosfát, uhličitan, hydrogenuhličitan, laktát, citrát,tartrát, glukonát a chlorid.Zvlášť vhodný je fosforečnan vápenatý, a zvlášť terciámy fosforečnan vápenatý.Obvyklé množstvo fosforečnanu vápcnatého je V rozmedzí 30 - 80 hmomostných vztiahnutých na hmotnosť celej zmesi.F armaceutické kompozície, ktore tvoria predmet vynálezu, navyše obsahujú obvykle zvlhčovacie prostriedky(napríklad palmitát sacharózy) prostriedky na zlepšenie Íluidity (ako koloidný oxid kremičitý) suspendačné prostriedky (ako celulózu, karboxymetylcelulózu, sodnú sol karboxymetylcelulózy), prostriedky korigujúce organoleptické vlastnosti (ako sú aromatizujúce prísady, kyselina cit SK 284873 B 6rónová), sladidlá (ako manitol, sorbitol, soli sacharinu, aspartám atdĺ) a farbivá (ako E 110). Je nutne uviesť, že farmaceutické kompozicie podľa vynálezu nie sú vhodné na dermatologickć aplikácie (napríklad vo fonne krémov).Vo výhodnom uskutočnení prípravku (vrecúška) uvedená farmaceutické kompozicia obsahuje propylénglykol alebo polyetylénglykol v množstve medzi 5 - 15 hmotnostnými vztiahnutýrni na celkovú hmotnost prípravku.Farmaceutické kompozícia podľa vynálezu obsahujúca ako spojivový prostriedok propylćnglykol alebo polyetylénglykol sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahmuje nasledujúce stupnea) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je propylćnglykol alebo polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou V rozsahu 300 až 1500, na vápenatú soľb) pridá sa koloidný oxid kremičitý, až do 25 z celkovej hmotnosti použitého manitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný, a zmes sa intenzívne premiešac) pridá sa zmes, ktorá sa pripraví oddelene, a ktorá obsahuje palmitát sacharózy, suspendačný prostriedok, aromatizujúci prostriedok, farbivo, zvyšný podiel manitu a vitamín D 3, a premieša sa so zvyškom prípravku, d) takto získaný granulát sa rozdeli do vrecúšok.Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahujúca ako spojivový prostriedok tekutý parafin alebo silikónový olej sa môže pripraviť spôsobom, ktorý zahmuje nasledujúce stupnea) v granulátore pracujúcom pri vysokých otáčkach sa uskutoční distribúcia spojivového prostriedku, ktorým je tekutý paratín alebo silikónový olej, na vápenatú soľb) ku zmesi zložiek zahrnujúcich koloidný oxid kremičitý,karboxymetylcelulózu a sacharinát sodný, ktoré bolí vopred preosiate sa v uvedenom poradí pridá vitamín D 3 a sorbitol,a vždy pred prídavkom novej zložky sa zmes dôkladnepremieša, potom sa táto zmes vnesie do rotačného granulátora a intenzívne sa premieša,c) granulát sa zlisuje na tablety požadovanej hmotnosti.Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu predkladaný vynález nijako neobmedzujú.Palmitát sacharózy, kyselina citrónová a sacharinát sodný sa preosejú cez sito 0,5 mm mesh.Vo vysokorýchlostnom granulátore sa na fosforečnan vápenatý nanesie propylénglykol pri dodržaní nasledujúcich parametrov2 minúty obežného miešania pri 80 ot/min. a vypnutom reznom systéme a potom 2 minúty obežného miešania pri 160 oUmin. a zapnutom reznom systéme na 1500 ot/min.Ku zmesi sa potom pridá koloidný oxid kremičitý,25 potrebného manitu, kyselina citrónová a sacharinát sodný.Uvedená zmes sa mieša obežným spôsobom 6 minút pri 80 ot/min. s rezným systémom 1500 ot/min. dokial sa nezíska homogénna zmes. V miešačkc objemu 1 m 3 sa oddelene vopred premiešava pri 25 ot/min. počas 15 minút zmes obsahujúca palmitát sacharózy, mikrokryštalickú celulózu a karboxyrnetylcelulózu, aromatizujúcu citrónovú prisadu, El 10, zvyšný podiel manitu a vitamín D 3.Takto získaná zmes sa potom prevedie do granulátora a zmieša sa so zvyškom prípravku pri dodržaní nasledujúcich parametrovl minútu sa mieša obežným spôsobom pri 140 ot/min. s rezným systémom 1500 ot/min., a potom 30 sekúnd obežným spôsobom pri 140 ot/mín. a vypnutom reznom systéme.Takto získaný granulát sa potom rozplňuje do vrecúšok, ktoré takto obsahujú prípravok s nasledujúcim zloženímcitrónový aromatizujúci prostriedok mikrokryštalická celulóza-MCC sacharinát sodnýkyselina citrónová, bezvodá monopalmitát sacharózy manito 1 q.s. doPodobným spôsobom, ale s použitím polyetylénglykolu namiesto propylénglykolu možno pripraviť vrecúška obsahujúcecitrónový aromatizujúci prostriedok mikrokryštalická celulóza-MCC sacharinát sodnýVo vysokorýohlostnom granulátore sa na fosforečnan vápenatý nanesíe tekutý parañn pri dodržaní nasledujúcich parametrov2 minúty obežného miešania pri 80 ot/min. a vypnutom reznom systéme a potom 2 minúty obežného miešania pri 160 ot/min. a reznom systéme 1500 ot/min.Koloidný oxid kremičitý, karboxymetylcelulóza, sacharinát sodný a pomarančový aromatizujúci prostriedok sa preosejú sitom 0,5-mm mesh.Potom sa k uvedeným zložkám pridá vitamín D 3 a zmes sa mieša 5 minút V miešačke objemu l m 3 pri 25 ot/min.Potom sa pridá sorbitol a zmes sa mieša 10 minút V miešačke objemu 1 m 3 pri 25 ot/min.Uvedený premix sa prevedie do granulátora a premieša sa so zvyškom prípravku pri dodržaní nasledujúcich parametrov.1 minútu sa mieša obežným spôsobom pri 140 ot/min. a s rezným systémom 1500 ot/min., a potom 30 sekúnd obežným spôsobom pri 140 ot/min. a vypnutom reznom systéme.Granulát sa potom lisuje na tablety požadovanej hmotnosti, ktoré potom majú nasledujúce zloženiesodná soľ karboxymetylcelulózy sacharinát sodnýpomarančový aromatizujúci prostriedok sorbitol q.s. doRovnakým spôsobom ale s použitím silikónového oleja namiesto tekutého parañnu možno pripraviť tablety s nasledujúcimsodná sol karboxymetylcelulózy sacharinát sodnýpomarančový aromatizujúci prostriedok sorbitol q.s. doFarmaceutické kompozície, ktoré sú predmetom vynálezu, boli pripravené na použitie pri liečbe nutričněho deficitu vápnika a vitamínu D u starších osôb, na zníženie úbytku kostnej hmoty súvisiaceho s vekom a na prevenciu fraktúr proximálneho femuru a ďalších nevertebrálnych fraktúr. Tieto farmaceutické kompozície možno tiež použit na prevenciu osteoporózy indukovanej chronickou liečbou kortikosteroidmi.Použite m.j. V predloženej prihláške znamenajú medzinárodné jednotky, kde jednotka zodpovedá aktivite 0,0025 y vitamínu D 3.l. Pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívne zložky Vitamín D V spojení s vápenatou soľou,vyznačujúca sa tým, že obsahujespojivový prostriedok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z propylénglykolu, polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou V rozmedzí 300 až 1500, tekutého parafinu alebo silikónového oleja, a tým, že Vitamín D je obsíahnutý V pomere 500 až 1000 medzinárodných jednotiek vitamínu D na 1 až 2 g vápnika.2. Farmaceutické kompozícia podľa nároku 1, V y zn ač nj ú ca s a tý m, ževápnikjevoformesolivybranej zo skupiny pozostávajúcej z fosforečnanu, glycerofosfátu, uhličítanu, hydrogenuhličitanu, laktátu, citrátu,tartrátu, glukonátu a chloridu.3. Farmaceutické kompozícia podľa nároku 1 a 2,vyznačuj úca sa tým, že vápenatá soľje fosforečnan Vápenatý.4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, v y z n a č uj ú c a s a tý m, že fosforečnan Vápenatý tvorí 30 až 80 hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnost kompozície.5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y značujúca sa tým, ževitamínomDjeVitamin D 2, čiže ergokalciferol, vitamín D 3, čiže cholekalciferol alebo ich zmes.6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, V y značujúca sa tým, že vitamínomDjevitamin D 3.7. Farrnaceutická kompozícia podľa nároku 1 na plnenie do vrecúšok, Vyznačujúca sa tým, že obsahuje propylénglykol alebo polyetylénglykol V množstve, ktore je V rozmedzí 5 až 15 hmotnostných vztíahnutých na celkovú hmotnost kompozície.8. Farmaceutické kompozícia podľa nároku l vo forme tablety, vyznačuj úca sa tým, že obsahuje tekutý parañn alebo silikónový olej.9. Farmaceutické kompozícia podľa nároku 7, V y značuj ú ca sa tý m, že mánasledujúcezloženie

MPK / Značky

MPK: A61K 31/59, A61K 33/06, A61K 9/20, A61P 19/00, A61P 3/00, A61K 47/10

Značky: vitamín, kompozície, použitie, farmaceutické, príprava, terapeutické, obsahujúce, vápník

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-284873-farmaceuticke-kompozicie-obsahujuce-vitamin-d-a-vapnik-ich-priprava-a-terapeuticke-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutické kompozície obsahujúce vitamín D a vápnik, ich príprava a terapeutické použitie</a>

Podobne patenty