Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov

Číslo patentu: 284137

Dátum: 20.08.2004

Autori: Zupančič Silvo, Štimac Anton, Gnidovec Jože

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov, pri ktorom sa použije na zlepšenie zavedenia chrániacej skupiny do laktónu, ktorý je prekurzorom, a na zlepšenie priebehu acylačnej reakcie použitej na zavedenie požadovaného postranného reťazca do polohy 8-hexahydronaftalénového kruhu N-metylimidazol.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 24. 2. 1999(24) Dátum nadobudnutia (51) 1 m- C 175 účinkov patentu 8. 9. 2004 Vestník UPV SR č. 9/2004 C 071) 309/30(31) Číslo prioritnej prihlášky P-9800057(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 26. 2. 1998 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority SI VLASTNICTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 7. l. 2002 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník UPV SR č. 01/2002(47) Dátum spristupnenia patentu verejnosti 20. 8. 2004(62) Číslo pôvodnej prihlášky v pripade vylúčenej prihlášky(so) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/SI 99/00006(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 099/43665(73) Majiteľ KRKA TOVARNA ZDRAVIL, D.D., Novo mesto, SI(54) Názov Spôsob prípravy slmvastatínu a jeho derivátovOpísaný je spôsob prípravy simvastatinu a jeho derivátov,pri ktorom sa použije na zlepšenie zavedenia chrániacej skupiny do Iaktónu, ktorý je prekurzorom, a na zlepšenie priebehu acylačnej reakcie použitej na zavedenie požadovaného postranného reťazca do polohy 8 - hexahydronaf talérlového kruhu N - metylimídazol.Vynález patrí do oblasti organickej chémie a týka sa spôsobu prípravy inhibítora HMG-CoA reduktázy, simvastatínu a jeho derivátov.Simvastatín je semisyntetický analog prirodzeného fermentačného produktu lovastatínu, ktorý má v polohe 8-hexahydronaftalénového kruhového systému Z-metylbutyrátový postranný reťazec. Bolo zistené, že nahradenie 2-metylbutyrátovej skupiny ZJ-dimetylbutyrátovou skupinou vedie k účinnejším inhibítorom HMG-CoA reduktazyDosiaľ známe spôsoby prípravy símvastatínu a jeho derivátov umožňujú dosiahnuť iba nízke výťažky týchto zlúčenín. Tieto spôsoby majú tiež ten nedostatok, že po dokončení reakcie zostáva v zmesi veľký podiel nezreagovaných východiskových zložiek. Uvedené východiskové zložky a tiež významné podiely vzniknutých nežiaducich vedľajších produktov vedú k problémom pri izolácii produktu. Existuje teda potreba spôsobu prípravy tejto zlúčeniny prekonávajúceho uvedené problémy.Známe spôsoby prípravy simvastatínu a jeho derivátov je možné v zásade rozdeliť do dvoch používaných syntetických prístupov, a to na prístup (A), takzvaný reesterifikačný spôsob, a spôsob (B), t. j. priamou metyláciou metylbutyrátového postramného reťazca.Príklad prvého prístupu k syntéze je opísaný v EP-B-33 538. V tomto spise je opísaný päťstupňový spôsob zahmujúci stupeň (l) úplného zmydelnenia lovastatínu (2) relaktonizácie (3) selektívnej silylácie (4) reacylácie a (5) desilylácie. Uvádzané celkové výťažky získané týmto spôsobom sú nízke, totiž 48 (J. Org.Chem. §§, 4929 (1991. Nízke výťažky je možné sčasti pripočítat nízkemu výťažku v selektívnom silylačnom stupni (3). Ďalej, reacylàcia (4) sa vykonáva pri vysokej teplote, 100 °C, počas predlženého času (l 8 - 36 hodín), v prítomnosti 4-pyrolidínpyridínu alebo dialkylaminopyridínu. Tieto reakčne podmienky vedú k tvorbe významného množstva nežiaduceho vedľajšieho produktu (nenasýteného laktónu) vznikajúceho elimináciou terc.butyldimetylsilyloxy-radikálu, používaného ako chrániaca skupina alkoholu z ö-valerolaktónovej skupiny. A konečne, na konci reakcie zostávajú v reakčnej zmesi veľké množstvá východiskového diól-laktónu a nespotrebovaného chloridu kyseliny.V EP-B-287340 je uvedený zlepšený acylačný spôsob prípravy zlúčenín znižujúcich hladiny cholesterolu, ktorý zahmuje spojenie vhodného chloridu kyseliny s bromidom alkalického kovu, dialkylaminopyridínom a polyhydronaftylalkoholom za získania zodpovedajúceho acylovaného produktu. Táto reakcia sa vykonáva pri pomeme vysokej teplote 70 °C, takže tiež vzniká nenasýtený laktónový vedľajší produkt v množstve asi 1 - 2 . Okrem toho ako výhodne rozpúšťadlo sa pri tomto spôsobe používa pyridín,nevhodný pre životné prostredie a pre človeka.Druhý prístup k syntéze, priama alkylácia metylbutyrátového vedľajšieho reťazca, je opísaný v EP-B-137 445 a v EP-B-299 656. Tieto spôsoby zahŕňajú použitie alkylamidu kovu a metylhalogenidu. Hlavnou nevýhodou týchto spôsobov je kontaminácia produktu významným množstvom nezreagovaných východiskových zložiek, napríklad lovastatínu. Pretože simvastatín a lovastatín sa líšia len o jednu metylovú skupinu, je veľmi problematicke obvyklými separačnými spôsobmi izolovat simvastatín zo zmesiobsahujúcej obidve zložky. Je preto obvykle nutné zaradiť ďalší prečisťovaci stupeň, napríklad selektívnu hydrolýzu zvyškového lovastatínu, napríklad spôsobom opísaným v W 0 93/ l 6188.N-Metylimidazol tiež označovaný ako l-metylimidazol je známa zlúčenína vhodná na použitie pri acetylácii hydroxy-zlúčenín acetanhydridom (pozri Anal. Chem. 50.,1542-1545 (1978. Viac-menej pri reakcii so stéricky bránenými alkoholmi sa získavajú len nízke výťažky. V prípade tercbutylalkoholu je výťažok len 36 .Okrem toho sa v práci uvedenej v AnaLChem. 2, 572(1980) uvádza, že N-metylimidazol je možné tiež použit ako katalyzátor pri acetylácii polymérov s terminálnym hydroxylom pomocou acetanhydridu.Vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (l)kde R znamená C 1 až C 12 alkylovú skupinu a R 1 znamená chráníacu skupinu alebo H,kde uvedený spôsob zahmuje a) konverziu diol-laktónu vzorca (II)b) acyláciu chráneného diol-laktónu (IIa) za tvorby zlúčeniny (I) kde R 1 znamená chrániacu skupinu, ac) prípadné odstránenie chrániacej skupiny R. za tvorby zlúčeniny (I), V ktorej R, znamená H, aZlúčeniny vzorca (l) sú účinnýrni prostriedkami proti hypercholesterolémii a zahmujú najmä simvastatín. Skupina R vo všeobecnom vzorci (I) môže znamenať C 1 až Clzalkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklickú C 3 až Cmalkylovú skupinu, výhodne znamená Csalkylovú skupinu a najmä znamená skupinu CH 3-CH-C(CH 3)2-.Vhodné príklady chrániacich skupín R 1 zahmujú obvyklé skupiny používané na selektívne chránenie hydroxyskupin, ako sú silylové skupiny. Výhodné sú trialkylsilylové skupiny zahŕňajúce ízopropyldimetylsilyl, (trifenylmetyl)dimetylsílyl, terc.butyldifenylsilyl, metyldiizopropylsilyl, tribenzylsilyl, triizopropylsilyl a najmä výhodným príkladom tejto skupiny je terc.butyldimetylsilylová skupina.S prekvapením bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť acylačným spôsobom podľa vynálezu veľmi účinným spôsobom a vo vysokých výťažkoch bez tvorby významných množstiev nežiaducich vedľajších produktov. Bolo zistené, že zvlášť dobré výsledky sa dosiahnu, ak N-metylimidazol je prítomný V obidvoch stupňoch prípravy (a) a (b). Zdá sa teda, že N-metylimidazol pôsobí nie len ako katalyzátor v chrániacom stupni(a), ale tiež v acylačnom stupni (b) a jeho prítomnosťou sa dosiahnu vynikajúce celkove výťažky.Diol-laktón (Il) použitý v stupni (a) je dostupný napríklad hydrolýzou lovastatínu spôsobom opísaným V EP-B-33 538.V prípade zavádzania silylovej skupiny, ako je tercbutyldimetylsilylová skupina, ako chrániacej skupiny,je výťažok získaný v stupni (a) prakticky 100 . Pretože v stupni (a) sa netvoria žiadne vedľajšie produkty, je možné vykonať stupne (a) a (b) ako reakciu v jednej nádobe, bez nutnosti izolovať vzniknutý chránený diol-laktón (Ha). Toto výhodné uskutočnenie podľa vynálezu značne zjednodušuje prípravu požadovanej zlúčeniny (I). Tiež bolo zistené, že vďaka prítomnosti N-metylimidazolu sa reakčná doba na úplný priebeh stupňa (a) zníži a predstavuje obvykle len 1,5 až 4 hodiny.N-Metylimidazol sa výhodne použije v množstve dostatočnom na rozpustenie diol-laktónu (II) a následne chráneného diol-laktónu (Ha) pri zvolenej reakčnej teplote. Môže teda tiež mat funkciu rozpúšťadla. Vzhľadom na možnost použitia tejto zlúčeniny v stupni (a) a (b) nie je nutné po skončení stupňa (a) meniť rozpúšťadlo, čo je veľmi výhodné pri realizovaní syntćzy systémom v jednej nádobe.Na rozdiel od spôsobov dosiaľ v odbore známych je možne stupne (a) a (b) vykonať pri nízkych teplotách, najmä pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do asi 30 °C. Táto nízka reakčná teplota, najmä pri acylačnej reakcii (b), vedie k významnému zníženiu koncentrácie vedľajších produktov, ako je nenasýtený laktónový vedľajší produkt. Pri spôsoboch dosiaľ známych bolo v acylačnom stupni nutné používať teplotu 100 °C alebo 70 °C.Acylačný stupeň (b) sa výhodne uskutoční reakciou chráneného diol-laktónu (Ha) s vhodnou aktivovanou formou kyseliny vzorca (III)Výhodné aktivované formy zahŕňajú príslušné anhydridy kyselín alebo halogenidy kyselín. Zvlášť výhodné sú chloridy kyselín. Tieto halogenidy kyselín alebo anhydridy kyselín sú zlúčeniny obchodne dostupné alebo to sú zlúčeni ny, ktore je možné ľahko pripraviť zo známych východiskových zložiek s použitím štandardných chemických spôsobov.S prekvapením bolo zistené, že spracovanie reakčnej zmesi získanej po dokončení acylačnej reakcie v stupni (b) sa značne uľahčí prídavkom Cmalifatického alkoholu,najmä metanolu, ku zmesi. Predpokladá sa, že alkohol reaguje s nezreagovanou aktivovanou kyselinou (III) za tvorby zodpovedajúceho esteru, ktorý je možné odstrániť ľahším spôsobom.Vo voliteľnom stupni (c) spôsobu podľa vynálezu sa chrániaca skupina R, odstráni obvykle používanými spôsobmi a získa sa tak zodpovedajúca zlúčenina vzorca (l), v ktorej R, znamená H, ako je simvastatín. Napríklad silylové chrániace skupiny je možné odštiepit pomocou tetrabutylamónium fluoridu/kyseliny octovej, kde uvedený spôsob je opísaný v EP-B-33 538, alebo s použitím éterátu fluoridu boritého spôsobom opísaným v EP-A-444 888.Výhodný spôsob uskutočnenia spôsobom podľa vynálezu znázorňuje opísaný sled reakcií s použitím lovastatínu ako východiskovej zložkyLovastatín, použitý v uvedenom slede reakcií ako východisková zložka, je obchodne dostupný a alebo je možné ho pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v EP-B-22 478 alebo W 0 97/05269. V prvom stupni sa lovastatín hydrolyzuje za podmienok opísaných v EP-B-33 538 za tvorby diol-laktónu (II). Po zavedení silylovej chrániacej skupiny a po acylácii v prítomnosti N-metylimidazolu vznikne zodpovedajúca zlúčenina (I). Získanú zlúčeninu je možné prípadne previesť na jej nechránenú formu (I), v ktorej R, znamená H, spracovaním s tetrabutylamóniumfluoridom/kyselinou octovou v tetrahydrofuráne.Hlavne výhody spôsobu podľa vynálezu v porovnaní so spôsobmi známymi zahŕňajú vyššie výťažky produktu (I),obvykle 90 až 95 (počítané na diol-laktón (11, znížené množstvo vedľajších produktov, možnost vykonania reakcie formou reakcie v jednej nádobe a ľahké odstránenie prebytku acylačného činidla pri prídavku alkoholu k reakčnej zmesi.Vynález je ďalej objasnený pomocou nasledujúcich príkladov.Stanovenie obsahu v nasledujúcich príkladoch sa vykonáva metódou l-lPLC(ll) v N-metylimidazole, a zmes sa mieša 3,5 hodiny V atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. Získmiý roztok sa ochladí na 0 °C a počas 20 minút sa pridá 5,5 ml (39 mmol) 2,Z-dimetylbutyrylchloridu. Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom 42 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 7 ml metanolu a zmes sa mieša 1 hodinu. Získaná zmes sa potom zriedi 250 ml butylacetátu, premyje sa 0,07 HCl (300 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x x 125 ml). Spojené organické fázy sa vysušia bezvodým MgSO 4, sfiltrujú sa a odparením prchavých zložiek vo vákuu sa získa vo forme svetlohnedého oleja titulná zlúčenina.Čistota produktu stanovená metódou HPLC s hodnotením pomocou plošného percentuálneho zastúpenia je 97 - 98,5 . Koncentrácia nenasýteného vedľajšieho produktu je pod 0,5 . Obsah produktu je 93 .Získanú zlúčeninu je možné previesť na simvastatín odstránením silylovej ehrániacej skupiny obvyklým spôsobom.Na znázomenie výhod spôsobu podľa vynálezu bolapríprava opakovaná známym spôsobom opísaným v priklade 2 EP-B-287 340. Príprava 6(R)-28(S)-(2,2-dimetylbutyry 1 oxy)-2(S),6(R)-dimetyl-l,2,6,7,8,8 a(R)-hexahydronañyl-l (S)etyl-4(R)-terc. butyldimetylsilyloxy-S,4,5,6-tetrahydro-2-pyran-2-onuK roztoku 2,2-dimetylbutyrylchloridu (1,62 m 1, 12 mmol) v bezvodom pyridíne (7 ml) a v atmosfére N 2 sa pridá tak rýchlo, ako je to len možné, bezvodý bromid lítny (sušený 4 dni pri 135 °C vo vákuu). Potom sa teplota upraví na 25 °C a pridá sa roztok príslušného silylom-chráneného díollak-tónu (2,604 g, 6 mmol), a 4,4-dimetylaminopyridínu(0,147 g, 1,2 mmol) v pyridíne (7 ml). Táto zmes sa mieša 3,5 hodiny pri 70 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do vody (70 m 1) a extrahuje sa 2 x 70 m 1 etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premjáú 2 x x 35 m 1 1,2 N HCl, 35 ml nasýteného roztoku Na-HCOg,35 ml nasýteného roztoku NaCl, vysušia sa bezvodýrn Na 2 S 0 sñltrujú sa a odparením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja.Čistota produktu stanovená HPLC s vyhodnotením pomocou plošného zastúpenia predstavuje len 83 , koncentrácie nenasýteného vedľajšieho produktu je 0,7 . Ďalej bolo zistených 12 zodpovedajúceho chráneného díol-laktónu (vzorec 11 a) z čoho vyplýva, že acylačná reakcia neprebieha uspokojivým spôsobom.l. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (l)kde R znamená C, až Cnalkylovú skupinu a R, znamená chrániacu skupinu alebo l-l, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že zahŕňa a) konverziu diol-laktónu vzorca (II)c) prípadné odstránenie chrániacej skupiny R, za tvorby zlúčeniny (I), V ktorej R, znamená H, kde stupne (a) a/alebo (b) sa prevedú v prítomnosti N-metylimidazolu.2. Spôsob podľanároku Lvyznačuj úci sa t ý m , že N-metylimidazol sa použije V množstve dostatočnom na rozpustenie ako díol-laktónu (II) tak chráneného díol-laktónu (Ha) pri danej reakčnej teplote.3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že chrániaca skupina R, znamená silyloVú skupinu, a najmä trialkylsilylovú skupinu.4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3,vyznačujúci sa tým, že chrániaea skupina R, znamená terc.butyldimetylsilylovú skupinu.5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 4,vyznačujúci sa tým, že chránený diollaktón (lla) sa v stupni (b) acyluje aktivovanou formou kyseliny všeobecného vzorca (Ill)R-CO-OH (III), kde R má význam uvedený V nároku l.

MPK / Značky

MPK: C07D 309/30

Značky: přípravy, simvastatínu, derivátov, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-284137-sposob-pripravy-simvastatinu-a-jeho-derivatov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov</a>

Podobne patenty