Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej vo forme soli, zahŕňa reakciu východiskového materiálu buď s cyklopropyl alebo butylamidom, pokiaľ je východiskovým materiálom lovastatín, pyranónový kruh sa otvorí, k vedľajšiemu 2-metylbutyrátovému reťazcu sa pripojí metylová skupina a potom sa uzavrie pyranónový kruh za vzniku simvastatínu. Spôsob sa uskutočňuje bez ochrany alebo odstránenia ochrany dvoch hydroxy skupín otvoreného pyranónového kruhu. Výhodným uskutočnením je, že východiskový materiál reaguje s cyklopropylamínom, čím vzniká simvastatín cez nový medziprodukt lovastatín cyklopropylamid.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky Z 5. 8. 1997(24) Dátum nadobudnutia (51) účinkov patentu 3. 6. 2003 Vestník UPV SR č. 6/2003(31) Číslo prioritnej prihlášky 175/Del/97 08/816 573 ÚRAD (32) Dátum podania priorimej prihlášky 24. 1. 1997 PRIEMYSELNÉHO 13, 3, 1997 VLASTNICTVA (33) K 1 b . ál SLOVENSKEJ REPUBLIKY aWĚŤaÝ ° Tegľm a organlzacra priority. IN, US(40) Dátum zverejnenia prihlášky 9. 9. 1998 Vestník UPV SR č. 09/1998(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 28. 4. 2003(62) Číslo pôvodnej prihlášky v pripade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(73) Majiteľ Ranbaxy Laboratories Limited, New Delhi, IN(72) Pôvodca Kumar Yatendra, Gurgaon, Haryana, IN Thaper Rajesh Kumar, Gurgaon, Haryana, IN Misra Satyananda, New Delhi, IN Kumar S. M. Dileep, New Delhi, IN Khanna .Iag Mohan, New Delhi, IN(54) Názov Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovejSpôsob prípravy simvastatinu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolinovej vo forme soli, zahŕňa reakciu východiskového materiálu bud s eyklopropyl alebo butylamídom, pokiaľ je východiskovým materiálom Iovastatin, pyranónový kruh sa otvorí, k vedľajšiemu Z-metylbutyrátovému reťazcu sa pripojí metylová skupina a potom sa uzavrie pyranónovyi kruh za vzniku simvastatínu. Spôsob sa uskutočňuje bez ochrany alebo odstránenia ochrany dvoch hydroxy skupín otvoreného pyranónového kruhu. Výhodným uskutočnením je, že výehodiskový materiál reaguje s cyklopropylamínom,čím vzniká símvastatin cez nový medziprodukt lovastatin cyklopropylamid.Vynález sa týka spôsobu výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej.Zlúčeniny štruktúry (I) ukázané neskôr sú veľmi účinné antihypercholesterolemické činidlá, ktorých funkciou je znížiť biosyntezu cholesterolu inhibiciou enzýmu HMG-CoA reduktázy.Zlúčeniny Vzorca (I) zahŕňajú prírodné fermentačné produkty mevinolín (štruktúra (la), kde R je CH 3, zverejnene V USA patente č. 4 231 938 a tiež je známy ako lovastalín), kompaktín (štruktúra (lb), kde R je H, zverejnené V USA patente č. 3 983 140), a aj ich rozmanité semisyntetické alebo celkom syntetické analógy, ktoré všetky majú prirodzený vedľajší Z-metylbutyrátový reťazec.Zlúčeniny Vzorca (11) ukázané neskôr, majú vedľajší 2,2-dimetylbutyrátoVý reťazec (napriklad simvastatín štruktúry (lla), kde Rje CH 3). Je známe, že sú účinnejšimi inhibítorrni HMG-CoA reduktázy, než ich Z-metylbutyrátové analógy a teda sú užitočnejšíe pri liečbe aterosklerózy, hyperlípémie, familiámej hypercholesterolémie a podobných porúch.I R - CH, Nedávne uvedenie simvastatínu (lla) na trh, ako silnejšieho inhibitora HMG-CoA reduktázy než je lovastatín (la),viedlo k potrebe vývoja spôsobu, ktorý by zaistil vyšší výťažok a ktorý by bol ekonomicky účinný a šetmý proti životnému prostrediu, než spôsoby uverejnené V stave techniky.Zlúčeniny štruktúry (II) (napríklad simvastatin) s Vedľajším ZJ-dimetylbutyrátovým reťazcom a spôsoby ich prípravy sú uverejnené V USA patente č. 4 444 784 a EPO zverejnené V patentovej prihláške č. 33538. Uverejnený spôsob zahŕňa odlišné chemické kroky. Sú to deesteriñkacia vedľajšieho 2-metylbutyrátového reťazca, ochrana 4-hydroxyskupiny pyranónového kruhu, reesteriñkácia Vedľajšieho reťazca pri súčasnom vzniku 2,2-dimetylbutyrátu a odstránenie ochrany 4-hydroxyskupiny. Táto cesta je ťažkopádna a dosahujú sa nižšie celkové výťažky.Simvastatin bol už tiež pripravený a-alkyláciou esteroVej časti, ako je opisané V USA patentoch č. 4 582 915 a 4 820 850.Čo sa týka získania simastatínu uverejňuje USA patent č. 4 582 915 (1986) priamu metyláciu prirodzeného vedľajšieho 2-(S)-metylbutyryloxy reťazca mevínolínu V jednom chemickom kroku, použitím alkylamidu kovu a metylhalo genidu. Nedostatkom tohto postupu je nízka rýchlosť premeny pri C-metylačnom kroku. Ďalej pri metylácii prebieha mnoätvo vedľajších reakcii na iných častiach molekuly. Rýchlosť C-metylačnej premeny sa môže zlepšiť V určitom rozsahu pomocou druhej alebo tretej dávky zásaditého amidu a metylhalogenídu. Napriek tomu sú Však celkové Výťažky priememé. Tiež čistota simvastatínu, získaného týmto postupom, sa blíží k hranici jeho použitia ako produktu na liečenie.USA patent číslo 4 820 850 (1989) uverejňuje postup,ktorý zahŕňa rýchlu C-metylačnú premenu vedľajšieho 2-(S)-metylbutyryloxy reťazca mevinolínu, prebiehajúci s jednou dávkou zásaditého amidu a alkylhylogenidu. Spôsob opísaný V tomto patente zahŕňa šesť krokov a nie je ekonomicky Výhodný, pretože zahŕňa ochranu a odstránenie ochrany dvoch hydroxy skupín medziproduktu butylamidu lovastatinu použitím drahého silylačného činidla, t. j. terebutyldimetylsilylchloridu.Podstata vynálezu Vynález poskytuje nový spôsob a nové vedľajšie pro dukty na prípravu simvastatínu (lIa). Nový spôsob môže byť opísaný V reakčnej schéme.Podstatné črty Vynálezu spočívajú V tom, že priprava simvastatínu sa môže uskutočniť zo soli kyseliny mevinolínovej, ako východiskovej látky lepšie než z lovastatinu. Simvastatin je pripravený V štyroch krokoch, ktoré nemhŕňajú ochranu a ani zbavenie ochrany dvoch hydroxyskupinotvoreného pyranónového kruhu, čo bolo pri príprave simvastatínu pre doteraz opisané postupy V stave techniky nevyhnutné. Výhodným uskutočnením podľa vynálezu je, že nový medziprodukt lavostatín cyklopropylamid (lIlb) je pripravený z východiskovćho materiálu (lavostatínu alebo soľných foriem kyseliny mevinolínovej). Tento nový medziprodukt je potom premenený na druhý nový medziprodukt (IVb).Simvastatín pripravený spôsobom podľa vynálezu má pri komerčnej výrobe určité výhody. Čistota aj výťažok simvastatinu pripraveného spôsobom podľa vynálezu je vysoký pri súčasnej malej spotrebe reakčných činidiel, času,práce a výdavkov a je vyrobený použitím menšieho množstva krokov.Východiskovou látkou spôsobu podľa vynálezu je 1 ovastatín (la) alebo kyselina mevinolínová (le), čo je neskôr otvorená forma lovastatínu. Kyselinu mevinolínovú produkuje Aspergillus terreus (pozri USA patent č. 4 231 938),Typické je, že ako východisková látka sa použije bud lovastatín (la), alebo forma soli kyseliny mevinolínovej (le),Pokiaľ nie je termín kyselina mevinolínová špecifikovaný inak, zahŕňa jej vhodne formy solí. Je prípustná akákoľvek forma soli, ktorá neinterferuje s ostatnými reakčnými činidlami alebo podmienkami, pri ktorých sa vynález uskutočňuje. Môžu sa použiť soli alkalických kovov, napríklad Na a l( alebo výhodne amónna soľ.Lovastatín sa získa z kyseliny mevinolínovej laktonizáciou, postupmi dobre známymi v stave techniky aje izolovaný pomocou kryštalizačných techník, pri ktorých dochádza k stratám. Pri premene prirodne sa vyskytujúcej kyseliny mevinolínovej na lovastatín dochádza k pravdepodobne 20 strate materiálu. Jedným z cieľov vynálezu je eliminovať túto stratu použitím kyseliny mevinolínovej ako východiskoveho materiálu lepšie než lovastatínu.Podľa spôsobu vynálezu je simvastatin (Ila) pripravený reakciou lovastatínu (la) alebo kyseliny mevinolínovej (le),ktorá je výhodne vo forme amónnej soli, s n-alkaylamínom alebo cykloalkylaminom vzorca R 3-NH 2, kde R je C 3 až C 5.Výhodne je amín R 3-NH 2 cyklopropylamín a medziprodukt, ktorý vzniká je lovastatín cyklopropylamid (lIlb). Prípadne je amínom R 3-NH 2 n-butylamín a medziproduktom, ktorý vzniká je n-butylamid lovastatínu (llla).Takto pripravené cyklické medziprodukty, amidy (llla) a (Illb), sa rozpustia v suchom tetrahydrofuráne a pridajú sa do roztoku amidu alkylického kovu, napríklad lítium pyrolididu v tetrahydroñrràne pri teplote asi -35 °C až -40 °C. Lítium pyrolidid sa tvorí v in situ reakciou n-BuLi s pyrolidínom v tetrahydrofuráne. Roztok medziproduktu, amidu(llla) alebo (IlIb) a bázy vzniknutej v in situ sa nechá stáť jednu hodinu pri asi -35 až -40 °C a potom sa v jednej dávke pridá suchý alkylhalogenid, výhodne metyljodid (2 až 3,5 molámy ekvivalent). Obsahy sa 1 hodinu miešajú pri asi -30 °C, ďalej zahrejú na -10 °C a 20 minút nechajú stáť. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a vrstvy sa oddelia. Tetrahydrofuránová vrstva sa premyje minerálnou kyselinou,výhodne kyselinou chlorovodíkovou, a potom sa koncentruje na olejovitú hmotu, ktorá obsahuje medziproduktyDo roztoku medziproduktu (lVa) alebo (IVb) v metanole sa bez predchádzajúceho prečistenia pridá 2 N NaOH,a zmes sa refluxuje pri asi 80 °C až 81 °C 2 až 6 hodín, výhodne 2 hodiny. Zmes sa ochladila na asi 50 °C a pri zníže nom tlaku sa odstráni metanol a potom sa zmes zriedi vodou. Zmes sa potom okyslí pri asi 10 °C opatmým pridávaním 2 N HC 1, pri súčasnom udržiavaní pH 6, ďalej sa extrahuje etylacetátom, zatiaľ čo sa uskutoční ďalšie okyslenie na pH 4. Etylacetátová vrstva sa oddelí a hydrolyzovaný produkt sa vyzráža ako kryštalicka látka vo forme amónnej soli (V) pomocou pomalého viac ako minútovćho prídavku metanolickćho hydroxidu amónneho pri asi 22 °C až 25 °C, pričom nasleduje ochladenie na 5 °C.Amónna soľ (V) sa opätovne laktonizuje zahriatím v uhľovodíkovom rozpúšťadle napríklad tolućne. Zmes sa suspenduje v toluěne, zahreje a mieša pri asi 100 °C až 110 °C 2 až 10 hodín, výhodne pri asi 105 °C 5 hodin pod prúdom plynného dusíka. Zmes sa potom ochladí na asi 35 °C, pridá sa uhlík. Zmes sa ñltruje a ñltrát sa koncentruje pri zníženom tlaku pri teplote kúpeľa asi 60 °C na jednu desatinu svojho pôvodného objemu. Laktón sa kryštalizuje z uhľovodíkového rozpúšťadla, napríklad cyklohexánu, aby sa získal simvastatin (Ila) s vysokou čistotou.Najvýhodnejším uskutočnením spôsobu podľa vynálezu je to, že sa použije amónna soľ kyseliny mevinolínovej(Ic), ako východiskový materiál a premení sa na cyklopropylamid lovastatínu (IlIb). Soľ kyseliny mevinolínovej sa suspenduje v toluéne a reíluxuje 5 až 6 hodin pri asi 100 °C až 110 °C, a výhodne pri asi 105 °C až 107 °C. Výsledný roztok sa koncentruje na jednu desatinu svojho objemu destiláciou toluénu pri zníženom tlaku pri teplote kúpeľa asi 55 °C až 57 °C. Pri 30 C sa pridá cyklopropylamid a zmes sa opäť zahrieva 5 až 6 hodín pri asi 40 °C až 50 °C. Toluén a nezreagovaný cyklopropylamid sa oddestilujú pri zníženom tlaku, čím sa získal cyklopropylamid lovastatínu(IlIb) V kvantitativnom výťažku. Takto pripravený cyklický amid sa v nasledujúcom kroku C-metylácie použije podobne, ako je opísane skôr bez ochrany dihydroxy systému, aby sa získal simvastatin (Ila).Nasledujúce príklady vynález ďalej objasňujú.Príklad 1 Príprava simvastatínu (Ha) z amónnej soli kyseliny mevinolínovej (lb) použitím cyklopropylamínuAmónna soľ kyseliny mevinolínovej (lc) (12,5 g, 0,296 mol) sa suspendovala v toluěne (400 ml). Zmes sa zahriala a miešala pri 105 °C až 107 °C počas 5 hodín pod pnidom dusíka. Potom sa teplota znížila na 60 °C a oddestilovalo sa asi 350 ml toluénu. Pri 30 °C sa pridal cyklopropylamín (12 ml, 0,172 mol) roztok sa znovu miešal 4 hodiny pri 40 °C až 45 °C. Pri zníženom tlaku a pri teplote kúpeľa 55 C sa toluén pomaly odstránil, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme živice. HPLC čistota zodpovedá 99,63 , H NMRTáto živica sa použila priamo v nasledujúcom kroku bez prečistenia.Krok 2 amid N-cyklopropyl-7-1,2,6,7,8,8 a(R)-hexahydro 2(S),6(R)-dimetyl-8(S)-2,2-dimetylbutanoyloxy- l (S)-naftyl-3(R),5(R)-dihydroxyheptánovej kyseliny (IVb) Pyrolidín (13,5 ml, 0,163 mol) v tetrahydrofuráne (50 m 1) sa ochladil na -45 C a pod dusíkom sa pridal n SK 283319 B 6-butyllítium V hexáne (1,6 M, 100 ml, 0,163 mol) takou rýchlosťou, aby sa udržala teplota od -20 °C do -15 °C. Zmes sa po dokončení adície miešala pri -20 °C až -25 °C 40 minút.Roztok zlúčeniny (IIIb) V tetrahydrofiiráne (300 ml) sa pripravil tak, ako je opísané a potom sa pomaly prídával kanylou, pri súčasnom udržiavaní teploty pod -35 °C v priebehu celej adície. Roztok sa nechal l hodinu stáť pri-35 °C až -40 °C. V jednej dávke sa pridal preosiaty, suchý metyljodid (4,82 m 1, 0,077 mol). Takto získaný, nie celkom biely, zakalený roztok sa 1 hodinu miešal pri -35 °C až -40 °C, potom sa ohrial na -10 °C a nechal stáť 20 minút. Do reakčnej zmesi sa pridala destilovaná voda (105 ml) a obsah sa 5 minút intenzívne miešal. Vrstvy sa oddelili a horná tetrahyrofuránová vrstva sa podrobila reakcii s N HCl(105 ml). Tetrałiydroñiránová vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku na objem asi 40 ml, aby sa vyťažila titulná zlúčenina (lVb), kde R 3 je cyklopropyl.Do koncentrovaného roztoku z predchádzajúceho kroku obsahujúceho zlúčeninu (IVb) sa pridal vodný roztok NaOH (ZN, 25 ml) a metanol (175 m 1). Zmes sa 2 hodiny refluxovala pri 80 °C až 81 °C a ochladila na 50 °C. Pri zníženom tlzmu sa odstránilo maximum metanolu a zmes sa rozpustila vo vode (90 m 1). Okyslenie roztoku sa uskutočnilo opatrným pridávaním ZN HCl (pH 6). Pridalo sa 200 ml etylacetátu a zmes sa prudko premiešavala, zatial čo prebiehalo ďalšie okysľovanie na pH 4. Vrstva etylacetátu sa oddelila od vodnej vrstvy. Roztok hydroxidu amónneho a metanolu v pomere 1 1 (10 ml) sa pomaly pridáva viac ako 30 minút pri 22 °C až 25 °C. Zrazeniny sa miešali pri 25 °C počas 1,5 hodiny, ochladili na 5 °C a 30 minút miešali pri tejto teplote. Po ñltrácii nasledovalo premytie studeným etylacetátom (25 ml) a sušenie vo vákuu pri 35 °C, čim sa získala amónna soľ (V).Surová amónna soľ (V) z predchádzajúceho kroku (10 g, 0,022 mol) sa suspendovala V toluéne (350 ml). Zmes sa ohriala a miešala pri 105 °C pod prúdom dusíka počas 5 hodín. Roztok sa ochladil na 35 °C, pridalo sa aktivované uhlie (0,5 g) pri súčasnom 0,35 hodinovom miešaní a potom sa roztok prefiltroval cez vrstvu celitu. Filtrát sa ďalej koncentroval vo vákuu na objem 40 m 1 pri 60 °C kúpeľa. Pridalo sa 125 ml cyklohexánu a roztok sa 15 minút znovu refluxoval a 1 hodinu chladil na 25 °C a ďalej sa chladil 30 minút na 10 °C až 12 °C. Zrazeniny sa miešali pri 10 až 12 °C 30 minút, tiltrovali a premyli studeným cyklohexánom(50 ml), vo vákuu vysušili pri 35 °C, aby sa získal biely kryštalický produkt (Ila), ktorý sa ďalej kryštalizoval z bezvodého etanolu, aby sa ziskal titulný produkt s vyššou ako 99 °/o čistotou, Príklad 2 Príprava simvastatínu (Ila) z lovastatínu (la) použitím cyklopropylamínu Krok l amíd N-cyklopropyl-7-1,2,6,7,8,8 a(lš)-hexahydro-2(S),6(R)-dimetyl-8(S)-2(S)-dimetylbutanoyloxy- l (S)-nañyl-3(R),5(Rydihydroxyheptánovej kyseliny (IVb) Lovastatín (la) (12,5 g, 0,03 mol) sa suspendoval v cyklopropylamíne (13 m 1, 0,174 mol) pri 25 °C. Zmes sa pomaly zahrievala na 40 °C až 45 °C a miešala pri tejto teplote 5 hodín. Prebytok amínu sa odparil pri zníženom tlaku a 40 °C kúpeli, aby sa získala titulná zlúčenina voforme živice. Táto živica sa priamo použila v budúcom kroku bez predchádzajúceho prečistenia.Krok 2, 3 zlúčenina (lllb) získaná z predchádzajúceho kroku sa premenila na simvastatín (Ila) rovnakým postupom, ako je opísané v príklade l.Príklady 3 a 4 Príprava simvastatínu (Ila) z lovastatínu (la) a amónnej soli kyseliny mevinolínovej (Ic) ako východiskových látok Postupovalo sa podľa rovnakých krokov, ako je opísanć v príklade 1 a 2, ale na miesto cyklopropylamínu sa použilo ekvimolárne množstvo n-butylamínu. Špecifické uskutočnenia podľa vynàlezu sú len ilustratívne. Rad prípadných uskutočnení, ktoré budú zjavné odbomíkom v danej oblasti patria do rozsahu nárokov.1. Spôsob výroby simvastatínu vzorca(1 la)vyznačujúci sa tým, že zahŕňa i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)a R 2 je -H, Naĺ K alebo NHL spolu s alkylamínom majúcim vzorec R 3 NH 2, kde R 3 je Cg-Cg n-alkylová alebo cykloalkylová skupina za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca(1 lI)ii) ktorá reaguje s metylačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)kde R 3 je definované, iii) a nasleduje odstránenie R 3 skupiny a uzavretie otvoreného pyranónového kruhu zlúčeniny

MPK / Značky

MPK: C07D 309/10

Značky: simvastatínu, spôsob, kyseliny, lovastatínu, výroby, mevinolínovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-283319-sposob-vyroby-simvastatinu-z-lovastatinu-alebo-kyseliny-mevinolinovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej</a>

Podobne patenty