Farmaceutická kompozícia, tableta tvoriaca túto farmaceutickú kompozíciu a mikromletá forma hydrochloridu nebivololu

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutické kompozície obsahujúce ako účinnú látku mikromletý nebivolol všeobecného vzorca (I).

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 10. 2. 1995 7.(24) Dátum nadobudnutia (51) Im C 1 účinkov patentu 1. 4. 2003 Vestník ÚPV SR č. 4/2003 A 61 K 31/35(31) Číslo prioritnej prihlášky 197 988 A 611( 9/20(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 17. 2. 1994 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority US VLASTNÍCTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 7. 5. 1997 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 05/1997(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 19. 3. 2003(52) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade Vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 95/00489(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 095/22325(73) Majiteľ Janssen Pharmaceutica N. V., Beerse, BE(72) Pôvodca Jans Eugeen Marie Jozef, Meerhout, BE Smans Guido Franciscus, Lille, BE Gilis Paul Marie Victor, Beerse, BE(54) Názov Farmaceutická kompozícia, tableta tvoriaca túto farmaceutiekú kompozíciu a mikromletá forma hydrochloridu nebivololu(57) Anotácia Farmaceutické kompozície obsahujúce ako účinnú látku mikromletý nebivolol všeobecného vzorca (I). on onVynález sa týka farmaceutickej kompozície majúcej B 1-adrenergný antagonizujúcí účinok, znižujúcej krvný tlak a obsahujúcej farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku nebivolol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,ktorého podstata spočíva v tom, že uvedená účinná látka sa nachádza V mikromletej tuhej fonne. Opísaná je aj tableta tvoriaca túto fannaceutickú kompozíciu a mikromletá forma hydrochloridu nebivololu.Nebivolol je generickć označenie pre (i)-RSS-(S)-a,u-iminobis(metylén)bis-6-ĺluúr-3,4-dihydro 2 l-1-1-benzopyrán-2-metanol. Všeobecný vzorec nebivololu je znázornený ako všeobecný vzorec (l). Štruktúra všeobecného vzorca (I) má štyri stereogenícké stredy, z ktorých každý je označený hviezdičkou.Nebivol je zmes rovnakých množstiev dvoch enantiomérov s konfiguráciou SRRR, resp. konfiguráciou RSSS,SRRR- konfigurácia je označená ako SRyľIČbÍVOiOi (D-nebivolol) a RSSS-konfigurácia je označená ako R 83-nebivolol (L-nebivolol). SR 3-nebivolol je tak in vitro, ako aj in vivo účinný a selektívny Bl-adrenergný antagonista. Nebivolol môže byť vyčlenený z ostatných B-adrenergných antagonístov, pretože akútne znižuje krvný tlak pri spontánne hypertenzných potkanoch, znižuje celkový obvodový vaskulámy odpor a zväčšuje tepový objem pri psoch, ktoré sú pod narkózou. Tieto hemodynamické účinky sú z veľkej časti zásluhou RSyHCIJÍVDiOiU. Takisto sa zístilo, že R 83-nebivolol je potenciátorom (násobiteľom) pre mnohe antihypertenzívne činidlá, napríklad pre atenolol, propanolol,prazosín, hydralazín, a čo je najzaujímavejšie, je aj potenciátorom pre svoj vlastný enantiomér, to znamená SK 3-nebivolol. Niekoľko klinických testov demonštrovalo aj terapeutíckú účinnosť nebivololu ako il-selektívneho beta-blokátora a antihypertenzného činidla.Európsky patentový spis EP 0 145 067 všeobecne opísuje 2,2-iminobisetanolove deriváty použite na ošetrenie a/alebo prevenciu pred poruchami koronárneho a vaskulárneho systému.Európsky patentový spis EP 0 334 429 opisuje deriváty iminobismetylćnbis-3,4-dihydro-2 ä-l-benzopyrán-Z-metanolu, vrátane nebivololu.Nebivolol je možné pripraviť spôsobom opísaným V EP 0 145 067 a najmä spôsobom opísaným V EP 033 429. Nebivolol má zásadité vlastností aje možne ho premeniť na farrnaceuticky prijateľné formy adičných solí pripravených spracovaním nebivololu použitím vhodných kyselín. Vhodnými kyselínamí sa rozumejú napríklad anorganické kyseliny, akými sú napríklad kyseliny halogenovodíkové, to znamená kyselina chlorovodíková, bromovodíková a kyselina sírová, dusičná, fosforečná, alebo organické kyseliny,napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-2-butćndiová, (E)-2-butcndiová, 2-hydroxybutándiová, ZJ-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-LZJ-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová,benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánamidosulfónová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxyben zoová a podobné kyseliny. Ako výhodná adičná soľ s kyselinou je pre potreby tohto vynalezu označená adíčná soľ kyseliny chlorovodíkovej.Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú pevné alebo polotuhć farmaceutické kompozície. Výhodnými pevnými farmaceutickými kompozíciamí sú napríklad prášky, pilulky, kapsuly, tablety a pod. Výraz polotuhá farmaceutické kompozícia označuje farmaceutické kompozície tvorené v podstate disperziou tuhej účinnej látky vo(vysoko) viskóznom formulačnom činídle. Vhodnými polotuhými farmaceutickými kompozíciami sú napríklad čapíky, krémy, gély, masti a pod.Vhodnou tuhou farmaceutickou kompoziciou je jednojednotková nadávkovaná forma, to znamená kompaktná nadávkovaná forma neobsahujúca viac častíc.Tuhou nadávkovanou formou, ktorá je pre predložený vynález výhodná, je tableta. Odbomík v danom odbore musí brať do úvahy pri výskume kompozície vlastnosti tabliet. Špecifickou vlastnosťou tabliet je tvar, čas dezintegrácie a príslušná tvrdosť.Všeobecne výhodným spôsobom podania liečiv je orálne podanie, pretože tento spôsob je vhodný a prijateľný pre pacientov. Ale výroba tuhej nadávkovanej formy na orálne podanie, ktorá by mala všetky požadované vlastnosti, niekedy predstavuje pre osoby pracujúce vo výrobe farmaceutických kompozícii vážny problém. Aby bola uvedená látka účinná, musí dosiahnuť V prijateľnom čase po zavedení v prúde krvi určitú koncentráciu. Inými slovami, uvedená látka musí mať prijateľnú biologickú dostupnosť. Veľmi dôležitým faktorom, od ktorého sa odvíja biologická dostupnosť látok po orálnom zavedení, je rozpustnosť, to znamená miera rozpúšťania látky, najmä V žalúdočnej tekutíne. Zistílo sa, že rozpustnosť tuhej nadávkovanej formy podľa vynálezu by mala počas 45 minút V 0,1 N HCl pri teplote 37 °C dosiahnuť aspoň 75 . Táto rozpustnosť sa meria použitím testovacej metódy opisanej V príklade 5,ktorý je uvedený v častí Príklady uskutočnenia vynálezu. Táto testovacia metóda je analogická testovacím metódam uvedeným V oficiálnych liekopisoch, napríklad V U. S. Pharmacopeia XXII.Odbomík v odbore týkajúcom sa vývoja farmaceutických kompozícii je postavený pred problém vyrobiť tuhú nadávkovanú formu vhodnú na orálne podanie tak, aby táto tuhá forma mala prijateľnú rozpustnosť. Okrem toho je odbomík V danom odbore viazaný ďalšími obmedzujúcími podmienkami. Takto vyvinutá farmaceutická kompozícia musí byť vhodná na výrobu V priemyselnom rozmere a musí spĺňať požiadavky vnútornej a vonkajšej kvalitatlvnej kontroly.Pri orálnom podaní hydrochloridu nebivololu V jeho normálnej kryštalickej podobe sa prejavuje jeho zlá rozpustnosť. Jedným z riešení, ktoré by mali za následok zvýšenie biologickej dostupnosti hydrochloridu nebivololu, je jeho mikromletie. Bohužiaľ, ako je zrejmé z prikladu 3,rozpustnosť míkromletého hydrochloridu nebivololu je ešte horšia ako rozpustnosť hydrochloridu nebivololu V jeho normálnej kryštalickej forme.Ale úplne neočakávane sa zístilo, že ak sa hydrochlorid nebivololu v mikromletej forme fonnuluje do kompozície so známymi formulačnými činidlami, vykazuje požadovanú rozpustnosť a spĺňa vnútome a Vonkajšie kvalitatívne kontrolné požiadavky.Predmetom vynálezu je farmaceutické kompozícia majúca šl-adrenergný antagonizujúci účinok, znižujúca krvný tlak a obsahujúca farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku nebívolol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ktorého podstata spočíva v tom, že uvedená účinná látka sa nachádza v mikromletej forme, Výhodne je farmaceutická kompozícia podľa vynálezu v tuhej forme. Výhodne ako účinnú zložku obsahuje mikromletú formu hydrochloridu nebivololu. Výhodne má táto mikromletá forma hydrochloridu nebivololu mernú povrchovú plochu aspoň rovnąjúcu sa 23 x 103 cmz/g. Výhodne farmaceutická kompozicia podľa tohto vynálezu obsahuje l až 4 hmotn. hydrochloridu nebivololu. Táto farmaceutické kompozícia výhodne ďalej obsahuje polyoxyetylćnsorbitanový derivát ako namáčacie činidlo, pričom hmotnostný pomer poloxyetylćnsorbitanového derivátu a hydrochloridu nebivololu leží V rozmedzí od 0,025 do 0,5. Výhodne má farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu formu tabliet. Výhodne má formu tablety, ktorá má toto hmotnostné zloženiehydrochlorid nebivololu . 2.40 x lnktóza - 59 . 5 74 kukuríčný škrob i . 20.0 x nacriunkutąoxyąámyiceiuiou , 5,00 x kololdnýj bozvoąýĺuxia kreIíčíLý 0.25 x štatút. horečnątý 0,50 x hydroxľproñyínntylicelulóaa . 2,00 t polyoxyatylénsorbttanoloćt- o, 20 X ntkrckryštullckú ealulúzą . , 7. 00 xPredmetom vynálezu je aj mikromletá forma hydrochloridu nebivololu, ktorej podstata spočíva v tom, že má memú plochu aspoň 23 x 103 cmZ/g.Ako už bolo uvedené, vynález teda poskytuje osobitne výhodnú fonnuláciu hydrochloridu nebivololu. Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu, presnejšie farmaceutické kompozícia na orálne podanie predstavujúca tuhú nadávkovanú formu zahmujúcu hydrochlorid nebivololu V mikromletej forme, má teda požadovanú rozpusmosť.Mikromletć formy hydrochloridu nebivololu sa dajú pripraviť technikami mletia známymi v danom odbore, napríklad mletím vo vhodných mlynoch a preosievanim cez vhodné sitá.Memá plocha uvedeného mikromletého materiálu by mala predstavovať množstvo aspoň približne 23 x 103 cmz/g, výhodne by mala predstavovať množstvo väčšie ako 25 x 103 cmz/g, výhodnejšie viac ako 28 x 103 cmz/g a najvýhodnejšie 31 x 103 cm /g.Vlastnosti mikromletého hydrochloridu nebivololu sú takéto aspoň S 0 častíc môže mať priemer väčší ako 10 mikrometrov, to znamená. DL 5 o má maximálnu hodnotu 10 mikrometrov, výhodne menšiu ako 8 mikrometrov. Aspoň 10 častíc má priemer väčší ako 20 mikrometrov, to znamena DLm má maximálnu hodnotu 20 mikrometrov a výhodne menšiu ako 18 mikrometrov.Kompozícia podľa vynálezu bude výhodne obsahovať farmaceutický prijateľné nosiče a masťové základy, ako napríklad plnivá, najmä laktózu, sacharózu, manitol, kukuričný škrob, mikrokryštalickú celulózu alebo hydrogenfosforečnan vápenatý mazadlá, napríklad kyselinu stearovú,polyetylénglykol, stearát horečnatý, mastencc alebo oxid kremičitý dezintegračné činidlá, napríklad ryžový, rajčiakový alebo kukuričný škrob, sodný škrob glykolát lebo sodnú karboxymetylcelulózu spojivá, napríklad predželati nizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropyl metyl celulózu a namáčadlá, napríklad dioktylsulfosukcinát a polysorbáty.Vhodným plnivom je laktóza, sacharóza alebo mikrokryštalická celulóza, výhodne laktóza a mikrokryštalická celulóza. Vhodnými mazadlami sú kyselina stearová, polyetylénglykol, hydrogenovaný rastlinný olej, stearylfumarát sodný alebo stearát horečnatý, pričom mimoriadne výhodným mazadlom je stearát horečnatý. Vhodnými dezintegrujúcimi činidlami sú ryžový, rajčiakový alebo kukuričný škrob, výhodným dezinterujúcim činidlom je nátriumkroskarmelóza (nátriumkarboxymetylcelulóza). Výhodným spojívom je hydroxypropylmetylcelulóza.Ako namáčadlá sa zvolili polysorbáty, to znamená polyoxyetylénsorbitanové deriváty. Vhodnými namáčadlami sú Polysorbát zo (Tween 20 m), Polysorbát 40 (Tween 40 W),Polysorbát 60 (Tween 6001, Polysorbát 80 (Tween 803,Polysorbát 65 (Tween 6501, Polysorbát 85 (Tween 85 m). Vhodnejšími navlhčovacimi činidlami sú Polysorbát 20,Folysorbát 40, Polysorbát 60, Polysorbát 80. Výhodným namáčadlom je Polysorbát 80, ktorý je polyoxyetylénsorbitanoleátom.Nasleduje uvedenie zloženia vhodných kompozícii, pričom percentnć zastúpenie jednotlivých zložiekk sa vzťahuje na celkovú hmotnosť kompozíciehydrochlorid nebivololu od t X do 4 X plnivá od so x do so x dezíntagračné činídlá od 3 X do 10 X spojlvá od 0,5 X do 5 X nanáčadíá od 0.1 X do 1,0 XVhodnejšíe kompozície obsahujú nasledujúce zložky suvedeným percentným obsahom, ktorý sa vzťahuje na celkovú hmotnosť kompozíciehydrochlorid nebivololu od 1 X do 4 2 plnivá od 75 X do 85 X dozintogračné čínidlá od 4 X do 8 7 Potllvá odtłtdoíłit lazadlá od 0.4 x do 0.9 x naláčadíá od 0.1 74 do 0.8 XVýhodne kompozície obsahujú nasledujúce zložky suvedenými percentnými obsahmí, ktoré sa vzťahujú na celkovú hmotnosť kompozíciehydrochlorid nebivololu od 2 X do 3 9 G kiki-ó od 55 X do 65 x kukuričný škrob od 15 x do as x nátrtulkarbnxyletylcelulóaa od 5 x do 7 z hydroxypropyíletylcolulóza od 1 x do 3 xpp yoxyotylánaorbt hnový dertvít. atentát. hončnatýS cieľom prípravy kompozície podľa vymálezu sa mikromletý hydrochlorid nebivololu zmiešal s vhodnými masťovými nákladmi a granuloval sa. Výhodne sa hydrochlorid nebivololu granuloval spoločne s plnivom alebo plnivami pred primiešaním ďalších masťových základov. Najvýhodnejšie sa ako plnivá použijú laktóza a kukuričný škrob.Pomer (hm./hm.) namáčadlo/hydrochlorid nebivololu je dôležitým faktorom. Aby sa dosiahla dobrá rozpustnosť účinnej zložky, musí byť táto zložka dostatočne namáčaná. Na druhej strane, ak je množstvo narnáčadla v kompozícii príliš veľké, potom nemajú výsledné tablety dostatočnú tvrdosť a nie sú teda vhodné na priemyselnú výrobu.Hmotnostný pomer namáčadlo/hydrochlorid nebivololu sa môže pohybovať v rozmedzí od 0,025 do 0,5, výhodne približne v rozmedzí od 0,025 do 0,3, najvýhodnejšie približne od 0,04 do 0,25, najvýhodnejšie od 0,06 do 0,1.Tablety podľa vynálezu môžu mať tvar rotačného valca alebo tyčovitý tvar, pričom ich koncové povrchy môžu byť ploché alebo vypuklé a hrany môžu byť ploché. Uvedené tablety môžu mať naznačenú čiaru alebo kríž a môžu niesť symbol výrobcu alebo iné označenia.Vynález ďalej poskytuje spôsob ošetrenia pacienta trpiaceho stavmi súvisiacimí s koronámymi poruchami a hypertenziou, ktorý zahŕňa orálne podanie farmaceutickej kompozície v tuhom stave vo forme dávky obsahujúcej mikromletý hydrochlorid nebivololu, Je zrejmé, že presná terapeutická dávka účinnej dávky bude závisieť od veku a stavu pacienta a povahy a rozsahu ochorenia, ktoré má byť liečené, a bude v jednotlivých prípadoch presne stanovené ošetrujúcim lekárom.Všeobecne však účinné dávky na ošetrenie stavov súvisiacich s koronámymi poruchami a hypertenziou budú ležať približne v rozmedzí od 0,1 do 50 mg, najvýhodnejšie približne v rozmedzí od 1 do 10 mg, napríklad približne 5 mg účinnej látky na jednotkovú dávku, ktorá by mohla byť podaná v jedinej dávke alebo v niekoľkých samostatných dávkach, napríklad l až 4-krát denne.-6-t 1 uór-3,4-dihydro-2 E-l-benzopyrán-Z-metanol (142 g) sa premenil v etanole (1000 ml) na soľ kyseliny chlorovodíkovej. Kryštály sa odiiltrovali a nechali vykryštalizovať z etanolu. Druhá frakcia kryštalizácie sa rekryštalizovala z etanolu, pričom získaný výťažok bol 10,3 g (6,6 (i)-2 Rl S ,5 S-(S )41,01-iminobis(metylén)bis-6-íluór 3,4 íihydro-25-l-benzopyrán-Z-metano 1-hydrochloridu teplota topenia 224,9 °C, hydrochlorid nebivololu (kryštalická zlúčenina l).ll kg hydrochloridu nebivololu sa jemne mlelo použitím vzduchového triediaceho mlyna (Air Classífying Mill) s mlecimi diskami s kameňmi. Optimálna pracovná rýchlosť je 13 500 otáčok za minútu. Ak sú čiastočky dostatočne malé, sú zachytené vzdušným prúdom a unášané k veternćmu situ, kde sú zhromažďované, čím sa získa mikromletá zlúčenina l.Príklad 3 Test rozpustnosti tema plocha Roztwsliníi Ein Po 60 nn. kryłtnlíekl zlúčením 1 0.226 x 103 28.1 t nimnma zlúčením i 3.0 i x 10 ° 17,4 xPríklad 4 Príprava tabliet obsahujúcich zlúčeninu lkuloldný boavnąý mld kratlčllý . 0.50 n 0,25 x Liaz-JL hótuěnnhý 1,15 .g 9,50 x() Hypromellose je označenie schválené príslušným britským úradom ako odporúčané medzinárodné nepatentované označenie pre hydroxypropylmetylcelulózu. Triedy hydroxypropylmetylcelulózy sú rozlíšené štvorciferným kódom, tu 2910. Prvé dve číslice reprezentujú priememé percentne zastúpenie metoxylových skupín a tretia a štvrtá číslica priememé percentné zastúpenie hydroxypropylových skupín. Označenie l 5 cps označuje viskozitu 15 centipoisov (15 mPa, s) 2 roztoku meranú pri 20 °C.Príprava roztoku spoj iva92 g hydroxypropylmetylcelulózy 2910 15 cps a 9,2 g Polysorbátu 80 sa rozpustílo v 1,840 g demineralizovanej vody pri miešaní realizovaného pomocou magnetického miešadla pri teplote 90 °C.109 g hydrochloridu nebivololu, 138 g nátriumkarboxymetylcelulózy, 2,835 g laktózy a 920 g kukuričného škrobu sa zmiešalo v granulátore s íluidnou vrstvou pri pracovnom tlaku 0,5 až 0,6 MPa. Teplota privádzaného vzduchu je 60 °C. Zmiešavací proces sa uskutočňoval až do okamihu, keď teplota výstupného vzduchu dosiahla hodnotu 30 °C. Do práškovej zmesi sa potom vstrekol spojivový roztok. Po vstreknutí spojivového roztoku sa granulát vysušil použitím vzduchu so vstupnou teplotou 75 °C.Vysušený granulát, 322 g mikrokryštalickej celulózy,138 g nátriumkarboxymetylcelulózy, 13 g koloidnćho bezvodého oxidu kremičitého a stearát horečnatý sa preosiali cez rámové sito vyrobene z nehrdzavejúcej ocele (veľkostí ôk mesh 0,95 mm) a zmiešali sa v planetárnom práškovom miešači až do dosiahnutia homogćnnej zmesi.Z uvedenej kompresnej zmesí sa pripravia tablety s hmotnosťou 230 mg použitím rotačného tabletovacieho lísu.Príklad 5 Test rozpustnosti Príprava štandardného roztokuDo 50 mililitrovej odmemej banky sa presne odmeralo približne 54,5 mg hydrochloridu nebivololu. Uvedené množstvo hydrochloridu nebivololu sa rozpustílo v metanole a zriedilo sa metanolom na objem S 0 ml.5 m 1 štandardného roztoku (pozri vyššie) sa dopipetovalo do 500 mililítrovej odmemej banky. Kuvedenému roztoku sa pridala tableta plaeeba, ako aj 300 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej. Tento roztok sa zohrial na teplotu

MPK / Značky

MPK: A61K 31/35, A61K 9/20

Značky: farmaceutickú, kompozíciu, mikromletá, farmaceutická, forma, kompozícia, tableta, nebivololu, tvoriaca, hydrochloridu, túto

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-283250-farmaceuticka-kompozicia-tableta-tvoriaca-tuto-farmaceuticku-kompoziciu-a-mikromleta-forma-hydrochloridu-nebivololu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická kompozícia, tableta tvoriaca túto farmaceutickú kompozíciu a mikromletá forma hydrochloridu nebivololu</a>

Podobne patenty