Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu, pri ktorom sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, kyselinou L-(+)-vínnou sa zrážaním oddelia (-)-enantioméry tramadolu a po uvoľnení bázy sa pomocou diizobutylalumíniumhydridu prevedie na (-)-enantiomér O-demetyltramadolu a z materského lúhu po vyzrážaní kyselinou vínnou sa vyrobí (+)-enantiomér O-demetyltramadolu uvoľnením z tramadolovej bázy a reakciou s diizobutylalumíniumhydridom, ako i použitie enantiomérov ako prostriedkov na tíšenie bolestí.

Text

Pozerať všetko

Dátum podania prihlášky 17. 1. 1997Dátum nadobudnutia účinkov patentu 8. 10. 2002 Vestník UPV SR č. 10/2002Číslo prioritnej prihlášky P 196 01 744.0 Dátum podania prioritnej prihlášky 19. 1. 1996 Krajina alebo regionálnaDátum zverejnenia prihlášky 6. 8. 1997 Vestník UPV SR č. 08/1997Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCTČíslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCTStrassburger Wolfgang Werner Alfred, prof. Dr., Würselen, DE Friderichs Elmar Josef, Dr., Stolberg, DEÚRAD PRIEMYSELNEHO VLASTNICTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKYSpôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadoluJe opísaný spôsob výroby enantioměrov O-demetyltramad 0 lu, pri ktorom sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu,kyselinou L-()-vínnou sa zrážaním oddelia (-)-enantiomćry tramadolu a po uvoľnení bázy sa pomocou diizobutylalumíniumhydridu prevedie na (-)-enantiomer O-demetyltramadolu a z materského lúhu po vyzrážaní kyselinou vínnou sa vyrobí ()-enantiomér O-demetyltramadolu uvoľnením z trarnadolovej bázy a reakciou s díizobutylalumíniumhydridom, ako i použitie enantiomérov ako prostriedkov na tiše nie bolesti.vynález sa týka výroby enantiomérov O-demetyltramadolu ajeho použitia na tlmenie bolesti.Opiáty sa používajú už mnoho rokov ako analgetiká na tlmenie bolesti, hoci vyvolávajú rad vedľajších účinkov,napríklad návykovosť a závislosť, depresiu dychu, gastrointestinálny tlmiaci účinok a obstipácíu. Preto sa môžu podávať iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení, ako sú špeciálne nariadenia pre predpisovanie pri podávaní dlhší čas alebo vo vyšších dávkach (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press,New York 1990).Tramadolhydrochlorid-( l RS,2 RS)-2-dimetylarninometyl-l-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid má medzi centrálne pôsobiacimi analgetikami zvláštne postavenie,pretože táto účinná látka silne tlmí bolesti bez toho, aby vyvolávala vedľajšie účinky známe pre opiáty (J. Pharmacol. Exptl. lher. 267, 331 (1993). Tramadol je racemát a pozostáva z rovnakého množstva () a (-)-enantioméru. In vivo tvorí táto účinná látka metabolít O-demetyltramadol,ktorý sa rovnako vyskytuje ako zmes enantiomérov. Výskumy ukázali, že tak obidva enantioméry tramadolu, ako i obidva enantioméry metabolitov tramadolu sa podieľajú na analgetickom účinku (J. Phannacol. Exptl. Ther. 260, 2785(1992), Arzneim. Forschung 38, 877 (1988. Výroba O-demetyltramadolu ako racemátu alebo vo forrne enantiomérov je známa z EP 534628 a W 0 93/04675. Týmito spôsobmi, ktoré sa vykonávajú so silnou bázou, ako je hydrid sodný alebo draselný v prítomnosti tiofenolu a dietylénglykolu, je však možné získať O-demetyltramadol iba v neuspokojujúcich výťažkoch. Úlohou vynálezu je preto vyvinúť spôsob, ktorým je možné vyrábať O-demetyltramadol vo vysokých výťažkoch.Bolo zistené, že použitím kyseliny L-()-vínnej na racemátové štiepenie tramadolu a následným štiepením metyléteru pomocou diizobutylalumíníumhydridu (DIBAH) je možne vyrábať O-demetyltramadol v enantiomémej forme vo Vysokých Výťažkoch.Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby enantiomérov O-demetyluamadolu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, zrážaním s kyselinou L-()-vínnou sa oddelí enantiomér (-)-tramadolu a po uvoľnení bázy pomocou DIBAH prevedie na (-)-enantiomér O-demetyltramadolu a z materského lúhu po zrážaní kyselinou vínnou sa vyrobí ()-enantiomér O-demetyltramadolu uvoľnením tramadolovej bázy a reakciou s DIBAH.Na spôsob podľa vynálezu je obzvlášť vhodný ako edukt racemický hydrochlorid tramadolu. Tento sa vo vodnom roztoku za prídavku alkalických hydroxidov, výhodne hydroxidu sodného a extrakciou organickým rozpúšťadlom,napríklad dichlórmetánom a/alebo dietyléterom, prevedie na racemický tramadol. Následne sa získaná báza zmieša s kyselinou L-()-vínnou Výhodne v prítomnosti organíckého rozpúšťadla, obzvlášť výhodne v prítomnosti alifatického alkoholu s Cj-Cg. Tvoriaeí sa tartrát (-)-enantiomérov tramadolu sa oddelí od vytvoreného tartrátu ()-enantiomérov tramadolu obzvlášť kryštalízáciou a po uvoľnení bázy tramadolu sa za vopred stanovených podmienok prevedie po mocou DIBAH na (-)-enantíomér O-demetyltramadolu. Metyléterové štiepenie s DIBAH sa zvyčajne vykonáva v aromatíckom uhľovodlku, napríklad v toluéne pri teplote medzi 60 a 130 °C.(H-Enantiomér tramadolu rozpustný v materskom lúhu vo forme tartrátovej soli sa izoluje uvoľnením tramadolovej bázy za uvedených podmienok a následným prevedením pomocou DIBAH za uvedených podmienok na ()-enantiomér O-demetyltramadolu.Získané enantioméry O-demetyltramadolu sa môžu izolovať ako bázy alebo ako soli, obzvlášť ako hydrochloridy. Hydrochloridy je možné získať za rovnakých podmienok ako hydrochloridy tramadolu.Pred reakciou s DIBAH je výhodné previesť bázu uvoľnenú z tartrátu príslušného enantíoméru tartrátu na soľ tramadolu inú, ako je tartrát, výhodne na hydrochlorid, a z neho opäť uvoľniť bázu tramadolu za uvedených podmienok.Premena tramadolovej bázy na hydrochlorid sa môže vykonávať koncentrovanou kyselinou soľnou alebo plynným chlorovodíkom v organickom rozpúšťadle, napríklad acetónu, dioxánu, dietyléteru a/alebo diizopropyléteru, alebo v zmesi trimetylchlórsilán/voda v rozpúšťadle, napríklad 2-butanónu.Spôsobom podľa vynálezu je možné vyrábať enantioméry O-tramadolu s priaznivými nákladmi, s ohľadom na životné prostredie a vo vysokých výťažkoch. Na racemátové štiepenie tramadolovej soli je potrebná iba jedna enantioméma forma kyseliny vínnej, totiž cenovo priaznivá kyselina L-()-vínna. Pomocou kyseliny L-()-vínnej sa môžu enantioméry tramadolu získať vo viac ako 85 výťažku, vzťahujúc na použitý racemát, a s čistotou enantiomeru viac ako 98 . Po uvoľnení tramadolovej bázy sa môžu materské lúhy vrátiť do procesu racemátového štiepenia. Metyléterové štiepenie poskytuje vo viac ako 95 výťažku enantioméry O-demetyltramadolu.V EP 534 628 a W 0 93/04675 sa opisuje použitie O-demetyltramadolu v kombinácii s kodeínom, oxykodónom, hydrokodónom alebo acetaminofénom na ošetrovanie bolestivých stavov. V súčasnosti bolo objavené, že už O-demetyltramadol sám alebo v kombinácii s tramadolom má vysoké analgetické účinky.Ďalším predmetom vynálezu je použitie O-demetyltramadolu ako bázy a/alebo soli vo forme racemátu alebo vo forme jedného enantioméru samotného, alebo v kombinácii s tramadolom ako bázou a/alebo soľou vo forrne racemátu alebo vo formejedného enantioméru ako analgeticky účinnej látky v lieku.Výhodne sa použije ()-enantiomer O-demetyltramadolu.Analgetiká podľa vynálezu obsahujú okrem bázy a/alebo najmenej jednej soli O-demetyltramadolu samotného alebo v kombinácií s bázou tramadolu a/alebo najmenej jednou soľou tramadolu nosné materiály, plnidlá, rozpúšťadlá,riedidlá, farbivá a/alebo spojívá. Výber pomocných látok a použité množstvo je závislé od toho, či sa má liek podávať orálne, intravenózne, spôsobom buccal, intraperitoneálne,intradermálne, íntramuskuláme, intranazálne alebo miestne,napríklad na kožu, sliznice alebo oči. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabletiek, dražé, kapsúl, granúl, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálne, topické a inhalatlvne aplikácie roztoky, suspenzie, ľahko rekonštítuovateľné suché prípravky a spreje. Podľa vynálezu sú vhodne perkutánne aplikačné prípravky s používanými zlúčeninarni ako depotu v rozpustenej forme alebo ako náplasť,prípadne za prídavku látok podporujúcich penetráciu kožou. Orálne alebo perkutánne použiteľné formy prípravkumôžu tiež uvoľňovať použite zlúčeniny podľa vynálezu s oneskorením.Množstvá účinnej látky podávanej pacientom kolíšu V závislosti od hmotnosti pacientov, od spôsobu aplikácie,indikácie a stupňa závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 5 až 500 mg/kg najmenej jednej z uvedených zlúčenín.l. stupeň Uvoľnenie racemickej bázy3 kg (10 mól) (1 RS,2 RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (l) sa suspenduje v 4800 ml vody a pridá sa 1,6 kg roztlčeného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1300 ml 36 - 38 vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 7000 ml díchlórmetánu a po oddeleni fáz ďalšími 2000 ml díchlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 2630 g (99 teórie) (1 R,2 RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyD-cyklohexanolu ako siru pu.2. stupeň Zrážanie kyselinou L-()-vínnou2630 g (10 mól) bázy z prvého stupňa sa rozpustí v 2400 ml etanolu a pridá sa roztok pozostávajúci z 1500 g(10 mól) kyseliny L-()-vínnej a 11 200 ml etanolu. Ku kryštalizácii sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodín pri teplote 4 °C. Vypadnutá kryštály sa odsajú a premyjú 6400 ml etanolu s teplotou 4 °C. Po vysušeni kryštalízátu pri teplote miestnosti vo vákuu 6 MPa sa získa 2050 g (49 , vzťahujúc na celkové množstvo použitej racemíckej bázy) (1 S,2 S)-2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxyfenyU-cyklohexanol-L-()-tartrátu steplotou topenia 173 - 175 °C (hodnota otáčavosti HJDRT -12,2 (c 1,01, metanol).3. stupeň Uvoľnenie bázy so soľou kyseliny L-()-vínnej2050 g (4,95 mól) (1 S,2 S)-2-dimetylarninometyl-l-(3-metoxy-feny 1)-cyklohexanol-L-(H-tartrátu zo stupňa 2 sa rozpustí v 4000 ml vody a zmieša sa s 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1000 ml 36 - 38 vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 2500 ml díchlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 500 ml díchlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1280 (99 teórie) (lS,2 S)-2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.1280 g (4,86 mól) bázy získanej zo stupňa 3 sa rozpustí v 16 1 Z-butanónu a za miešania sa pridá 88 ml (4,9 mól) vody a 621 ml (532 g, 4,9 mól) trimetylchlórsilánu, Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodin pri teplote 4 °C. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5000 ml 2-butanónu s teplotou 4 °C avysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu 6 MPa až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1390 g (95 teórie, vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa 3, a 92 , vzťahujúc na podiel enantiomćrov použitého racemátu zo stupňa l) hydrochloridu (-1) ako bezfarebné kryštály.Hodnota otáčavosti oqnn -29,6 (c 1,00, metanol).5. stupeň Prevedenie hydrochloridu (-l) na (-)-(1 S,2 S)-3-Q-dimetyl-aminometyl-l -hydroxy-cyklohexyl)-fenol, hydrochlorid CH 3 Hac N H-ClZ hydrochloridu (-l) sa pomocou roztoku díchlórmetán/hydroxid sodný za podmienok uvedených v 1, stupni uvoľní báza. Po vysušení roztoku sa oddestiluje vo vákuu dichlónnetán. 208,1 g (0,79 mól) získanej bázy rozpustenej V 360 g toluénu sa za teploty miestnosti prikvapká 1,6 I 20 roztoku diizobutylalumíníumhydridu (1,58 mól) v toluéne. Následne sa zahrieva ll hodín pod spätným chladičom a po ochladení na teplotu miestnosti sa vychladí zmesou ľad/kuchynská sol na asi 0 °C. Potom sa prikvapká 450 ml etanolu tak, aby vnútomá teplota neprestúpila 15 °C,Po skončení pridávania sa mieša ďalších 15 minút a zriedi sa 1 000 ml toluénu. Za chladenia zmesou ľad/kuchynská sol sa prikvapká 450 m 1 zmesi etanol/voda (l 1) a po skončení prikvapkávania sa mieša jednu hodinu pri teplote miestností. Vyzrážaný hydroxid hlinitý sa odsaje a rozmieša sa kvôli dokončeniu extrakcie s 5 objemovými dielmi etylesteru kyseliny octovej pri teplote 60 °C. Po opätovnom odstátí sa spojene organické fázy vysušia nad síranom sodným a na rotačnej odparke sa odparia pri teplote 60 °C. Získa sa 193 g (98 teórie) bázy, pričom báza vykryštalizuje ako pevná látka s teplotou topenia 139 - 142 °C.Ziskaný Surový produkt sa rozpustí V 1,93 l acetónu a zmieša sa so 65 ml koncentrovanej kyseliny soľnej. Po začatí kryštalizácie sa mieša jednu hodinu za chladenia v ľadovom kúpeli a potom sa odsuje zrazenina. Premyje sa dvakrát acetónom a dietyléterom a následne sa kiyštalizát vysuší pri vákuu olejovej pumpy pri teplote 70 °C až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 216,8 g (96 teórie) bezfarebných kryštálov.Teplota topenia 247 - 248 °C (rozklad) Hodnota otàčavosti aku -35,2 (c 1,00, metanol).1, stupeň Uvoľnenie bázy z materských lúhov po zrážaní kyselinou L-()-vínnouEtanolické materské lúhy a premývacie fázy zo zražania kyselinou L-()-vínnou (priklad 1, 2. stupeň) sa spoja. Po destilačnom oddeleni rozpúšťadla sa zvyšok (2080 g) rozpustí v 2500 ml vody a pridá sa 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1000 ml 36 - 38 vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 2700 ml díchlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 700 ml díchlórmetánu. Spojené organické fázy sa potomvysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1340 g (99 teórie) (1 R,2 R)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)- cyklohexanolu ako sirupu.1340 g (5,09 mól) bázy získanej zo stupňa 1 sa rozpusti v 17,5 l 2-butanónu a za miešania sa pridá 105 ml (5,8 mól) vody a 670 ml (573 g, 5,3 mól) trimetylchlórsilánu. Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá pri tejto teplote stáť 24 hodín. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5 000 ml Z-butanónu a vysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu (6 MPa) až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1350 g (88 teórie, vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa l, a 89 , vzťahujúc na podiel enantiomérov použitého raeemátu z prikladu l, stupňa 1) hydrochloridu (1) ako bezfarebné kryštály. Teplota topenia 17 I - 172 °C Hodnota otáčavosti aký z 295 (c 1,00, metanol).3. stupeň Prevedenie hydrochlorídu (1) na ()-(1 R,2 R)-3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyD-fenol,hydrochloridVychádzajúc z hydrochloridu (), získa sa za podmienok uvedených v príklade l, 5. stupeň () enantiomér O-demetyltramadolu ako hydrochlorid v 96 výťažku. Teplota topenia 247 - 248 °C (rozklad)Farmakologické skúšky Test analgetickćho účinku podľa Writhinga na myšiach Skúška analgetickej účinnosti sa vykonáva indukovaným fenylchinónovým testom podľa Writhinga na myšiach(modiftkácia podľa I. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959). Použijú sa samčekovia myší NMRI s hmotnosťou 25 - 30 g. Skupiny po 10 zvieratách na dávku substancie dostanú 10 minút po intravenóznej dávke zlúčenín používaných podľa vynálezu 0,3 ml/myš 0,02 vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen, výroba roztoku za prídavku 5 etanolu a prechovávanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C) intraperitoneálnej aplikácii. Zvieratá sa jednotlivo umiestnia do pozorovaclch klietok a pomocou tlačidlového tlakového čítača sa vyčísli počet pohybov vyvolaných bolesťou (tzv. reakcia Writhing - pretlačenie tela s uvoľnením pozaďových extrémov) 5 - 20 minút po podaní fenylchinónu. Z výsledkov reakcie podľa Writhinga v závislosti od davky a v porovnaní s paralelne vyšetrovanými kontrolnými skupinami ošetrenýmí iba fenylchínónom sa vypočítatjú pomocou regresnej analýzy (vyhodnocovací program Martens EDV Service, Eckental) hodnoty EDso Writhingovej reakcie s 95 hodnovemosťou.Test analgetického účinku podľa Tailflicka na krysách Analgetická účinnosť zlúčenín používaných podľa vynálezu sa skúma testom tepelným lúčom (Tailtlick) na krysách metódou DAmour a Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72,74 - 79 (1941). Použijú sa naň samičky krýs Sprague Dawley s hmotnosťou 120 - 160 g. Zvieratá sa umiestnia jednotlivo do testovacich klietok a základňa chvosta sa vystaví zaostrenému tepelnćmu lúču elektrickej lampy (Rhema Analgesiemeter pre krysy). Intenzita svetla sa nastavítak, aby čas od zapnutia lampy až k náhlemu šklbnutiu chvosta (pocit bolesti) neošetrených zvierat bol 3 - 6 sekúnd. Pred podaním zlúčenín používaných podľa vynálezu boli zvieratá testované dvakrát počas 5 minút a vypočíta sa stredná hodnota týchto meraní ako predtestovacia stredná hodnota. Meranie bolestivosti sa vykonáva 20, 40 a 60 minút po intravenóznom podaní. Pri vzostupe prahu bolestivosti sa najdlhší čas expozície obmedzí na 12 sekúnd a vyhodnocuje sa vzostup času latencie na 150 predtestovacej strednej hodnoty ako analgetický účinok. Na stanovenie závislosti od dávky sa zlúčeniny aplikujú v 3 - 5 logaritmicky stúpajúcich dávkach, ktoré vždy pokryjú prahovú a maximálnu účinnú dávku a z počtu analgetických zvierat sa stanovuje metódou podľa Litchñelda a Wilcoxon (J. Phmm. Exp. Ther. 96, 99 - 113 (1949) hodnota E 050). Výpočet ED 50 sa vykonáva pri maximálnom účinku 20 minút po íntravenóznom podaní substancie.Enantiomćry O-demetyltramadolu používané podľa vynálezu vykazujú v teste Writhing na myšiach a v teste Tailflick na krysách vyslovene analgetický účinok. Výsledky sú zhmute V nasledujúcej tabuľke.Tabuľka Test analgetického účinku podľa Writhinga na myšiach test Tailflick na krysáchNa porovnanie racemický tramadol hydrochlorid1. Spôsob výroby enantiomćrov O-demetyltramadolu,vyznačujúci sa tým, že saracemickásoľ tramadolu prevedie na bázu, zrážaním s kyselinou L-()-vinnou sa oddelí enantiomér (-)-tramadolu a po uvoľnení tramadolovej bázy sa pomocou diizobutylalumíniumyhydridu prevedie na (-)-enantiomér O-demetyltramadolu a z materského lúhu po zrážaní kyselinou vinnou sa vyrobí ()-enantiomér O-demetyltramadolu uvoľnením tramadolovej bázy a reakciou s diizobutylalumíniumhydridom.2. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa použije racemický hydrochlorid tramadolu.3. Spôsob podľa jedného alebo obidvoch nárokov l a 2,vyznačujúci sa tým, žesapoužijekyselina L-()-vínna v prítomnosti organického rozpúšťadla, výhodne v prítomnosti alifatickćho alkoholu s Cj-Cs.4. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov l až 3, vyznačujúci sa tým, žesa(-)-enantiomćry tramadolu oddelia kryštalizáciou.5. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov l až 4, vyznačujúci sa tým, žesapredreakciou s díizobutylalumíniumhydridom zodpovedajúci enantiomer tramadolovej bázy prevedie na soľ inú, ako je tartrát, z ktorej sa následne uvoľní báza.

MPK / Značky

MPK: C07C 217/74

Značky: výroby, spôsob, o-demetyltramadolu, enantiomérov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-282629-sposob-vyroby-enantiomerov-o-demetyltramadolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu</a>

Podobne patenty