Tepelne stála kryštalická modifikácia N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidhydrochloridu a spôsob jej prípravy

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Tepelne dynamicko stála kryštalická modifikácia N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidhydrochloridu s teplotou topenia 221 až 226 °C a jej farmaceuticky vhodné soli sú účinnou látkou farmaceutického prostriedku predovšetkým na ošetrovanie zápalových ochorení čriev a bolesti. Pripravuje sa tak, že a) sa necháva reagovať pri teplote -5 až 10 °C 1-[(1S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletán s difenylacetylchloridom, pričom b) v rozpúšťadle rozpustený difenylacetylchlorid sa pridáva za udržovania uvedenej teploty do predloženého 1-[(1S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl]-(2S)-metylamino-2-fenyletánu rozpusteného v rovnakom rozpúšťadle a c) v nadväznosti na reakciu sa získaný surový produkt necháva prekryštalizovať z rozpúšťadla.

Text

Pozerať všetko

(19) SK Číslo prihlášky 1089-96 (13) Druh dokumm B 6 Dátum podania prihlášky 22. 8. 1996 Dátum nadobudnutia (51) IM Cĺ-7 ľ účinkov patentu 5. 2. 2002 Vestník UPV SR č. 212002 A 61 K 31/165 Číslo prioritnej prihlášky 19 s 31 464.6 C 07 D 207/04 Dátum podania prioritnej prihlášky 26. s. 1995 C 07 C 233/04 ÚRAD Krajina alebo regionálna PRIEMYSIELNÉHO organizácia priority DE VLASTNÍCTVA Dátum zverejnenia prihlášky 4. 6. 1997 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR c. 06/1997Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCTČíslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(73) Majiteľ MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRÄNKTER HAFTUNG, Darmstadt, DE(54) Názov Tepelne stála kryštalická modiñkácia N-metyl-N-OS)-1-fenyI-2-3 Sylł-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl-2,2-difenyIacetamidhydrochloridu a spôsob jej prípravyTepelne dynamicko stála kryštalická modiñkácia N-metyl-N-(l S)-1 -fenyl-2-3 S)-3 -hydroxypyrolidin- l -yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu s teplotou topenia 221 až 226 °C a jej farmaceutický vhodné soli sú účinnou látkou farmaceutického prostriedku predovšetkým na ošetrovanie zápalových ochorení čriev a bolesti. Pripravuje sa tak, že a) sa necháva reagovať pri teplote -5 až 10 °C l -( l S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yl -(2 S)-mety 1 amino-2-fenyletán s difenylacetylchloridom, pričom b) v rozpúšťadle rozpustený difenylacetylchloríd sa pridáva za udrzovania uvedenej teploty do predloženého 1-(lS)-3-hydroxypyrolidin-1-yl-(2 S)-metylarnino-2-fenyletánu rozpusteného v rovnakom rozpúšťadle a c) v nadväznosti na reakciu sa získaný surový produkt necháva prekryštalizovať z rozpúšťadla.Vynález sa týka tepelne stálej formy N-metyl-N-(l S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu, spôsobu jej prípravy a izolácie tejto zlúčeniny v tejto novej forme, ako tiež použitia tejto formy na výrobu liečiv, ktoré obsahujú túto zlúčeninu a/alebo jej fyziologicky neškodnú soľ.Zlúčeniny tohto štruktúmeho vzorca a uvedená zlúčenina a vhodný spôsob jej prípravy sú známe z nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 A 1.Zistilo sa, že už z nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al známa Zlúčenina, N-metyl-N-(1 S)-1 -fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyro 1 idin-1-yl)ety|-2,2-difenylacetamid, je farmaceutický osobitne účinná zlúčením, ktorá je vhodná ako liečivo na ošetrovanie zápalového ochorenia čriev. Osobitne je táto Zlúčenina použiteľná a účinná pri týchto indikáciách, pretože zároveň zmierňuje s týmto ochorením spojené bolesti a v akútnom pripade norrnalizuje opäť motoriku čriev alebo opäť uvádza črevá do chodu bez znateľných vedľajších účinkov.Pokusy vyrábať túto zlúčeninu spôsobom podľa nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al ukázali, že sa táto zlúčením. nechá vyrobiť v rôznych formách.Preto je úlohou vynálezu vyrobiť N-metyl-N-(lS)-l-feny 1-2-3 S)-3-hydroxypyro 1 idin-l -yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochlorid v tepelne stálej forme a vyvinúť spôsob výroby tepelne stáleho produktu, ktorý by bol stály pri skladovaní a vhodný na formuláciu farmaceutických prostriedkov.Podstatou vynâlezu je tepelne dynamicko stála lcryštalická modifikácia N-metyl-N-(1 S)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl-2,2-difenylacetarnidhydrochloridu s teplotou topenia 221 až 226 °C.Spôsob prípravy N-metyl-N-(lS)-l-feny 1-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1 -y 1)etyl-LZ-difenylacetamídhydrochloridu spočíva podľa vynálezu v tom, že a) sa necháva reagovať pri teplote -5 až 10 °C l-(lS)-3-hydroxypyrolidin-l-yl-(2 S)-metylamino-2-fenyletán s difenylacetylchloridom, pričom b) v rozpúšťadle rozpustený difenylacetylchlorid sa pridáva za udržovania uvedenej teploty do predloženého l-(lS)-3-hydroxypyrolidin-l-yl-(2 S)-metylamino-2-fenyletánu rozpusteného v rovnakom rozpúšťadle a c) v nadväznosti na reakciu sa získaný surový produkt necháva prekryštalizovať z rozpúšťadlaPodstatou vynálezu je teda tepelne stály, skladovateľný N-metyl -N- (1 S)- l -fenyl-2-3 S)-3 -hydroxypyrolidin- l -y 1)etyl-Z-Z-difenylacetamidhydrochlorid použiteľný ako liečivo pri ošetrovaní úpalových ochorení čriev. Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú túto zlúčeninu ako účinnú látku a sú použiteľné na účinné ošetrovanie zápalových ochorení čriev a s nlm spojených chorobných symptomov a na ošetrovanie silných bolestí,predovšetkým precitlivenosti na bolesti.Vynález sa tiež týka použitia tejto zlúčeniny ako liečiva na ošetrovanie bolestí a precitlivenosti na bolesti pri bolestiach chrbta, pri popáleninách, pri slnečnom úpale a pri re umatických ochoreniach, ako tiež na ošetrovanie zápalových reakcií pri takých stavoch. Vynález sa tiež týka použitia týchto liečiv pri ošetrovaní pooperačných bolestí a reakcií precitlivenosti na bolesti a tiež často sa vyskytujúceho ilea po operáciách brucha. Vynález sa tiež týka použitia zodpovedajúcich zlúčenín ako farmaceutických prostriedkov pri ošetrovaní neurodennitídy.Podstatou vynálezu je tiež spôsob prípravy N-metyl-N-(1 S)l-feny 1-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu.Zlúčenina podľa vynálezu a jej fyziologicky vhodné soli majú osobitne dobré analgetické pôsobenie. V tomto zmysle antagonizujú najmä zápalom podmienené hyperalgézie, sú však tiež účinné pri liečbe vlastných javov zápalu,takže majú široké spektrum účinnosti.Pokusy ukázali, že zlúčenina podľa vynálezu je účinná pri skúške krútenia sa bolestí myší a potkanov (spôsob oplsal Siegmund a kol., Proc. Soc. Exp. Biol. 95, str. 729 až 731, 1957). Analgetické pôsobenie samo osebe je možné dokázať takzvanou skúškou trhania chvostom (tail-ilicktest) v prípade myší a potkanov (skúšku opísal dAmour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941),ďalej pri skúške na horúcej doštičke (skúšku opísal Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, str. 1 až 12,1984 a tam uvádzaná literatúra). Osobitne silné pôsobenie je možné pozorovať na potkanoch v modele karagenínom navodenej hyperalgézie (Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101, str. 95, 1989). Pritom zlúčeniny nevykazujú alebo majú len nepatrný sklon k vytvoreniu fyzickej závislosti.Okrem toho bolo doloženć zodpovedajúcimi bežne vykonávanými spôsobmi výrazné protimpalové, diuretícké,protikŕčové a neuroprotektívne pôsobenie. Zlúčenina podľa vynálezu má vysokú aíinitu s ohľadom na viazanie na kapa-receptory.Zlúčenina podľa vynálezu je na rozdiel od iných zlúčenín s podobným spektrom účinnosti osobitne vhodná na použitie vo farmaceutických prostriedkoch na ošetrovanie zápalových ochorení čriev, pretože popri mtalgetickom a protizápalovom pôsobení je vhodná na nomializáciu ochorením vyvolaných porúch črevnej motoriky. Je osobitne vhodná na navodzovanie pohybu čriev, pretože v dôsledku zápalového ochorenia čriev hrozí upchanie čriev alebo už k nemu došlo. Toto pôsobenie je možné tiež využiť na ošetrovanie pooperačného ilea a s ním spojených bolesti.Zlúčenina podľa vynálezu je na základe opísaného farmakologického pôsobenia osobitne vhodná na ošetrovanie spálenln, spôsobených vysokou teplotou a plameňom, ako tiež silných spálením slnkom. Osobime sa pri takých indikáeiách podaním vhodných farmaceutických prostriedkov,ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu, ovplyvňujú popri vlastných bolestiach a rekciách precitlivenosti na bolesť tiež zápalové procesy. Tiež je možné pri ťažkých spálenínách zabrániť nastupujúcemu reílektorickému ileu, prípadne je možné ho ošetrovať.V tejto súvislosti sa tiež zistili námaky, ktoré poukazujú na výhodné pôsobenie pri ošetrovaní alergií na slnko,pričom pôsobením zlúčeniny podľa vynálezu alergické kožné reakcie rýchlo odchádzajú a s nimi spojene svrbenie ostáva Zodpovedajúce pozitivne výsledky sa zistili tiež pri ošetrovaní neurodermitídy. Osobitne priaznivo je možné tiež v prípade týchto ochorení za pôsobenia uvedenej účinnej látky ovplyvňovať svrbenie pokožky po zápalových reakcíách vyvolaných ochorením.Okrem toho je Zlúčenina podľa vynálezu účinná pri ošetrovaní reumatických ochorení a bolesti chrbta. Osobitne výhodné je v tejto súvislosti, že je táto látka účinná takproti sprevádzajúcim bolestiatn, ako aj pozitívne ovplyvňuje zápalové procesy pri reumatických ochoreniach a tak zlepšuje celkový stav chorého. Pritom sa zdá výhodné, že normálna motorika žalúdočno-črevného traktu nie je negatívne ovplyvňovaná.Vo všetkých opísaných indikáciách sa osobitne použitie N-metyl-N-(1 S)-1 -fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyro 1 idin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu ako liečiva zdá v rôznych farmaceutických prostriedkoch ako osobitne účinné.Chemický a fyzikalny prieskum pre charakterizáciu zlúčeniny podľa vynálezu ukázal, že podľa spôsobu prípravy a skladovaní sa získa v rôznych formách.Zistili sa štyri rôzne formy zlúčeniny podľa vynálezu,ktoré sa navzájom líšia. Typom I je solvát. Táto forma sa ľahko meni na iný kryštálový typ, ktorý sa naďalej označuje ako typ Il. Pri pomalom zahrievaní typu I dochádza k odovzdaniu rozpúšťadla Následne zodpovedajú hodnoty röntgenovej reíraktometrie, infračervenej analýzy a teploty topenia hodnotám, ktoré dosahuje typ II.Zlúčenina pripravená známym spôsobom z prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 AI sa získa ako typ 11 a má teplom topenia 196 až 200 °C (pozri tiež Bioorganic Medicína Chemistry Letters 4 (5), str. 679, 1994) a vykazuje teplo topenia 100 J/g.Forma označované ako III sa získa skladovanim typu II za extrémnych podmienok pri vlhkosti vzduchu približne 73 až 95 . Modiíikácia, označovaná ako typ IV, má oproti typu II teplotu topenia 220 až 226 °C a vykazuje teplo topenia približne 120 až 128 J/g.Vyššia teplota topenia a vyššie teplo topenia zlúčeniny podľa vynálezu ukazuje, že ide o termodynamicky stabilnú kryštalickú modiíikáciu, pričom sú obidve získané kryštalickć modifikácie Il a IV navzájom monotropnć.Táto skutočnosť sa môže potvrdiť ďalším pozorovaním. Pri veľmi rýchlom ochladení tavenina získaná z terrnodynamicky nestabilnej kryštalickej modifikácie (teplota topenia 196 až 200 °C), z teploty 210 °C na -78 °C a päťhodinovým skladovaním pri teplote -78 °C vykryštalizuje pomaly na termostabilnú zlúčeninu (s teplotou topenia 221 až 226 °C).Tieto dva typy sa nelíšía len rôznym správaním pri tavení, ale líšia sa tiež svojou skladovateľnosťou. Po skladovaní typu II v sušičke pri teplote 170 °C sa doložil čiastočný prechod na typ IV. Pri stanovení DSC (DSC Differential Scanning Calorimelry diferenciálna snímacia kaloiimenia) kryštalickej modifikácie Il vykryštalizuje pri pomalom zahrievaní nad teplotu topenia pri približne 200 C kryštalický typ IV s teplotou topenia 220 až 226 °C. Bol doložený tiež kryštalický typ IV, ked sa tavenina typu 11(tesne nad teplotou 200 °C) nárazovo ochladí a počas 12 až 16 hodín sa skladuje pri teplote miestnosti. Zatiaľ čo sa typ Il javí ako metastabilný, je typ IV termodynamicky stabilnou modifikáciou. Cielenými luyštalizačnými skúškami sa doložilo, že pridaním očkovacieho lcryštálu typu lV sa získa len lcryštalickà modiíikácía IV. Okrem toho je rozpustnosť kryštalickeho typu IV vo vodnom roztoku nižšia ako kryštalickćho typu Il. Je približne 45 až 70 v porovnaní s rozpustnosťou typu II.Po sedemmesačnom skladovaní pri teplote miestnosti zlúčeniny, pripravené spôsobom podľa nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al, je možné zistiť počíatočný prechod na tepelne stálu kryštalickú modiíikáciu IV. To znamená, že je zlúčenina, pripravená spôsobom podľa vynálezu, stála pri skladovaní na rozdiel od iných kryštalických modifikácií.V prítomnosti rozpúšťadla (vody) môže pripravená zlúčenina vytvárať solváty.Pri použití zlúčeniny podľa vynálezu s kryštalickou modiñkáciou typu II pri formulácii liečiv môže pri dlhšom skladovaní dochádzať k premene kryštalickej modifikácie.Doterajšie výskumy liečivovej účinnosti sa sice dosiaľ ukázali ako pomerne nezávislé od kryštalickej modifikácie,nie je možné však vylúčiť rozdiely možnou zmenou biologickej dostupnosti. Na použitie v pevných farmaceutických prostriedkoch sa preto musí dbať na to, aby sa použila stabilná kryštalická modifikácie. typu IV, pripadne na to, aby sa pri použití typu II použili prísady, ktorými sa dosahuje dlhodobá stabilita tohto kryštalickćho typu.S prekvapením sa teraz zistilo, že nielen druh a spôsob spracovania surovćho produktu, získanćho vlastnou reakciou, má vplyv na modííikáciu kryštálov, ale že majú význam už podmienky, v ktorých spolu edukty navzájom reagujú. Zistilo sa, že tu ma úlohu najmä reakčná teplota a pomery rozpúšťadiel.Zistilo sa, že sa kryštalický typ IV získa, ked sa reakcia eduktov, ktorými sú l-(l S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl-(2 S)-metylamino-Z-fenyletán a difenylacetylchlorid, uskutočňuje pri nízkych teplotách, najmä pri teplote -5 až 10 C,výhodne pri teplote O až 8 °C.Okrem toho sa na tento účel zdá ako výhodné, aby bol molámy pomer eduktov, ktorými sú 1-(1 S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl-(2 S)-metylamino-Z-fenyletán a difenylacetylchlorid, navzájom 1 0,75 až l 1,65, výhodne 1 1,1 až l 1,3.Molámy pomer východiskových zlúčenín, ktorými sú 1 -(1 S)3-hydroxypyro 1 idin-1-yl-(2 S)-ntetylamino-2-fenyletán a difenylacetylchlorid, k použitému rozpúšťadlu sa má voliť tak, aby edukty boli v roztoku, aby však bolo rozpúšťadlo podľa možností v nepatmom nadbytku. Pokiaľ sa ako rozpúšťadlo použije tetrahydrofuran, javí sa výhodné, keď je molámy pomer uvedených eduktov k rozpúšťadlu približne (0,8 až 1,2) (0,9 až 1,3) (14 až 22). Ako osobime výhodný sa javí molúmy pomer (0,9 až 1,1) (1,0 až 1,2) (lóaž 19).Ako osobitne výhodné sa osvedčilo veľmi pomalé pridávanie v jednom diele použitého rozpúšťadla rozpustenćho difenylacetylchlorídu a najmä pri udržovanej nízkej teplote. 1( dokonalemu zreagovaniu sa reakcia nechá prebiehať ešte určitý čas pri rovnakej teplote, podľa možností však ne dlhšie ako počas približne štyroch hodín. Ako optimálny sa zdá dodatočný čas miešania 1,5 až 2,5 hodín.Kvôli vyčisteniu sa týmto spôsobom získaný surový produkt prekryštalizuje z rozpúšťadla. Je výhodne voliť rozpúšťadlo tak, aby produkt vykryštalizoval už za tepla.Pri použití etanolu sa to dosahuje pri molámych pomeroch približne jeden mol produktu vztiałmutć na 75 až 125 mol, najmä 85 až 115 mol rozpúšťadla.Podľa voľby rozpúšťadla, z ktorého sa vykonáva prekryštalizovanie, sa získa vyčistený produkt pri krátkom ochladení vo fomíe kryštalickej modifikácie IV. Pri použití etanolu k tomu dochádza po ochladení na teplom približne 55 až 45 °C. Pri tom sa javí ako výhodné udržovať túto teplotu po celý čas kryštalízácie.Ako osobitne výhodné sa okrem toho v prípade zlúčeniny podľa vynálezu javí, že na základe svojej štruktúly nemôže prenikať do mozgu a preto nedochádza k závislosti. Dosiaľ nebol tiež zistený žiadny účinok, ktorý by obmedzoval využitie výhodného pôsobenia pre uvedené indikáCle.Zlúčenina podľa vynálezu a jej fyziologicky vhodné soli sa môže používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, pričom sa s aspoň jedným nosičom alebo pomoc SK 282437 B 6nou látkou a prípadne s ďalšími farmaceutický účinnými látkami, spracováva na vhodnú formu podania. Získané farmaceutické prostriedky sa môžu používať ako liečivá v humánnej i vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádmjú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napriklad na orálne alebo rektálne) alebo na parenterálne podanie a ktoré so zlúčeninou podľa vynálezu nereagujú, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje,benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacctát a ďalšie glyoeridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín,uhľohydráty ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý,mastenec alebo celulóza.Na orálne podanie sa používajú najmä tablety, dražé,kapsuly, sirupy, šťavy a kvapky. Zaujímavé sú najmä lakované tablety a kapsuly s povlakom, prípadne s kapsulovou schrànkou odolnou pôsobeniu žalúdočnej šťavy. Na rektálne podanie sú vhodné čapíky, na parenterálne podanie roztoky, výhodne olejové alebo vodné, ďalej suspenzie, emulzie a implantáty.Účinná látka podľa vynálezu sa tiež môže lyoíilizovať a lyofrlízáty sa môžu napríklad používať na výrobu vstrekovateľných prostriedkov.Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo namúčadla, ernulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivà a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ďalšie účinné látky, ako sú napríklad jeden alebo niekoľko vitamínov, diuretiká a antitlogistikà.Zlúčenina podľa vynálezu sa spravidla podáva ako iné obchodné prostriedky pre zodpovedajúce indikácie, výhodne v dávke l až 50 ing, najmä 5 až 30 mg na dávkovaciu jednotku. Dermá dávka je výhodne približne 0,02 až 20 mg/kg, najmä 0,2 až 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti.Určitá podávané dávka závisí však od rôznych faktorov, ako sú napríklad účinnosť určitej použitej zlúčeniny,vek, telesná hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie,strava, čas a cesta podania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv a závažnosť príslušného ošetrovaného ochorenia. Orálne podávanie má prednosť.vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádmjú v °C.Príklady uskutočnenia vynálezu Porovnávací príkladDo aparatúry s obsahom 500 ml sa umiestni 22 g 1-(l SH-hydroxypyrolidin-l -yl-(2 S)-mety 1 amino-2-fenyletánu a rozpustí sa v 150 m 1 tetrahydrofuranu. Za miešania sa pri teplote 10 až 20 °C v priebehu jednej hodiny prikvapká roztok skladajúci sa zo 150 ml tetrahydrofuránu a 24,1 g difenylacetylchloridu, pričom sa najprv vytvára zrazenina, ktorá sa však v priebehu reakcie opäť rozpustí.Ku koncu reakcie sa opäť vytvorí zrazenina. Mieša sa počas ďalších 12 hodín pri teplote miestnosti. Nakoniec sa ochladí na teplotu približne 5 °C a vyzrážaný produkt sa odsaje. Oddelený produkt sa premyje približne 100 ml tetrahydrofuránu a vysuší sa. Tak sa získa 39 g surového produktu. Produkt sa prekryštalizuje s približne 250 ml etanolu a s l g aktívneho uhlia.(73,2 teórie), teplota topenia 196 až 200 °C, teplo topenia í 00 J/g, pKa 7,4, rozpustnosť vo vode pri 20 °C 1,16 g/l 00 m 1, rozpustnosť v metanole pri 20 °C 6,3 l g/l 00 ml.Do reakčnélro roztoku, ochladcného na teplotu 0 až 8 °C, skladajúceho sa z 9 g 1-(1 S)-3-hydroxypyroíídin-l-yl-(2 S)-mety 1 amino 2-feny 1 etárru a 40 ml tetrahydrofuránu, sa pomaly v priebehu 75 minút za miešania prikvapká roztok skladajúci sa z 10,5 g difenylacetylchloridu a 17 ml tetrałrydroíirránu. Potom sa mieša ešte počas 120 minút pri rovnakej teplote. Ako zrazcnina získaný produkt sa odsaje a vysuší sa. Týmto spôsobom sa získa 17 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuje z 180 m 1 etanolu. V priebehu tejto lcryštalizácie vypadáva vyrobený produkt pri teplote 50 °C ako stabilný kryštalický typ IV. Výťažok 13 g N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidín-lyl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu(70,6 teórie), teplota topenia 221 až 226 °C, teplo topenia 124 J/g, pKa 7,4, rozpustnosť vo vode pri 20 °C 0,76 g/l 00 ml, rozpustnosť v metanole pri 20 °C 4,26 gl 100 m 1.Nasledujúce príklady sa týkajú farrnaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinnú látku podľa vynáíezu.Roztok 100 g účinnej látky a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodikovou na hodnotu pH 6,5, sterilne sa íiltruje, plní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyoíilizuje a sterilne sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky. Príklad B ČapíkyRoztopí sa zmes 20 g účinnej látky so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.Pripraví sa roztok l g účinnej látky a 9,38 g dihydrátunátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulamí vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Príklad D MasťZmieša sa 500 mg účinnej látky a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

MPK / Značky

MPK: C07D 207/04, A61K 31/165, C07C 233/04

Značky: difenylacetamidhydrochloridu, přípravy, tepelně, stála, spôsob, n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2, modifikácia, krystalická

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-282437-tepelne-stala-krystalicka-modifikacia-n-metyl-n-1s-1-fenyl-2-3s-3-hydroxypyrolidin-1-yletyl-22-difenylacetamidhydrochloridu-a-sposob-jej-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tepelne stála kryštalická modifikácia N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidhydrochloridu a spôsob jej prípravy</a>

Podobne patenty