S a “T” kryštalické formy 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2- pyridinyl] piperazínu

Číslo patentu: 282424

Dátum: 27.12.2001

Autori: Lyster Mark, Bergren Michael, Smith Donald, Havens Jeffrey

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Dva nové tvary kryštálov známej zlúčeniny, 1-[5-metán-sulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2- pyridinyl]-piperazín mono-metánsulfonátu, ktoré sú identifikované pomocou spektra získaného röntgenovou práškovou difrakčnou metódou, známych ako kryštalické tvary "S" a "T".

Text

Pozerať všetko

PRIEMYSELNÉHO VLASTNTCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKYČíslo prihlášky 1229-96 Dátum podania prihlášky 1. 3. 1995Dátum nadobudnutia účinkov patentu 7. 1. 2002 Vestník UPV SR č. 1/2002Číslo prioritnej prihlášky 08/227 860Dátum podania prioritnej prihlášky 15. 4. 1994 23. 9. 1994Dátum zverejnenia prihlášky 7. 5. 1997 Vestník UPV SR č. 05/1997Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT z PCTfUS 95/02 l 66Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 095/28398Havens Jeffrey L., Mattawan, MI, US Smith Donald P., Kalamazoo, M 1, US Bergren Michael S., Portage, MI, US Lyster Mark A., Kalamazoo, MI, USDva nové tvary kryštálov známej zlúčeniny, I-S-metánsulfónamidoindolyl-Z-karbonyl-4-3-(l -metyletylamino)-2-pyridinylj-piperazín mono-metánsulfonátu, ktoré sú identifi kovanć pomocou spektra ziskaného röntgenovou práškovou difralcčnou metódou, známych ako lcryštalické tvary S aVynález sa týka S, resp. T kryštalických foriem (tvarov kryštálu) známej zlúčeniny, monometánsulfonátu 1-5-metánsulfónamidoindolyl-Z-karbonyl-4-3-(1 -metyletyl-amino)-2-pyridiny 1 piperazinu, ktorá je farmaceutický použiteľná na liečenie HIV pozitívnych jedincov.Odbomíkom z tejto oblasti je známe, že tuhé látky vrátane farmaceutik, majú často viac ako jeden tvar kryštálu a to je známe ako polymorfia. V bežných odkazoch o vlastnostiach tuhého stavu farmaceutik sú citované mnohé príklady, ako napr. Bym, SR., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academic Press 0982) KuhnertBrandstatter, M., Ihermomicroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergarnon Press (1971) a J. Pharm. Scí., 58, 911 (1969). Bym tvrdi, že polymorfy vo všeobecnosti majú rôzne fyzikálne charakteristiky vrátane rozpustnosti a fyzikálnej a chemickej stability. Je dôležité poznamcnať, že neexistuje spoľahlivý spôsob, ako predvidať pozorovateľnć štruktúry kryštálu podávaného liečiva alebo ako predvídať existenciu polymorfie so želanými fyzikálnymi vlastnosťami.US patent 3,565,924 opisuje a nárokuje 25-hydroxykokalciferol (ZS-HCG), čo je tuhá látka. Dokonca so zreteľom na tento predchádzajúci stav techniky US patentový úrad priznal ochranu US patentu 3,833,622 na nový tvar lcryštálu hemihydrátu 25-HCC.US patent 4,504,657 nárokuje kryštalický monohydrát kyseliny 7-D-a-(p-hydroxyfenybacetamido-3-mety 1-3-cefem-4-karboxylovej.Journal of Medical Chemistry, 36, 1505 (1993) a Antimicrobial Agents Chemotherapy, 1127-31 (máj 1993) uverejňujú monometánsulfonátovú soľ I-S-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl-4-3-(1 -metyletylaminoyz-pyridinylpiperazínu v inom tvare kryštálu, než ako sa tu nárokuje.Predloženým vynálezom je monometánsulfonát 1-5-metánsulfónamidoindo 1 yl-2-karbonyl-4-3-(1-metyletylamino)-2-pyridiny 1-piperazinu, známy ako S forma, so svojim spektrom ziskaným röntgenovou práškovou difrakciou, uvedeným v nárokoch.Podstatou vynálezu je tiež monometánsulfonát 1-5-metánsulfónamidoindolyl-Z-karbonyl-4-3-(1 -metyletylamino)-2-pyridinyl-píperazínu, známy ako T forma, so svojim spektrom ziskaným röntgenovou prâškovou difrakciou, uvedeným v nárokoch.1-5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karb 0 ny 1-4-3-( 1 -metyletylanuno)-2-pyrídiny 1-piperazin je známy, pozri medzinárodná zverejnená prihláška č. W 0 91/09849 (Pri klad 105). Monometánsulfonát l-S-metànsulfónamidoindoly 1-2-karbony 1-4-3-(1-metyl-etylamino)-2-pyridinyl-píperazínu je tiež známy, pozri Joumal of Medical Chemistry, 36, 1505 (1993) a Antimícrobial Agenta Chemotherapy, 1127-31 (máj 1993).S forma kryštálu (tiež známa ako tvar VIII) monometánsulfonátu l-5-metan-sulfónamidoindolyl-Z-karbonyl-4-3-(1-mety 1-ety 1 arnino)-2-pyridiny 1-píperazínu sa pripraví najskôr rozpustenim inej ako S formy monometánsulfonátu l-S-metán-sulfónamidoindolyl-Z-karbonylj-4-3-(1-metyl-etylarrtino)-2-pyridinyl-píperazinu v rozpúšťacom rozpúšťadle, vybranom zo skupiny zahmujúcej metanol, etanol, acetonitril, dimetylsulfoxid a dimetylformamíd alebo ich zmes. Je výhodné, ak je rozpúšťacim rozpúšťadlom metanol. Ak sa začína s voľným aminom, môže sa použiť dichlórrnetán ako spolurozpúšťacie rozpúšťadlo výhodne s metanolom, ale samotný citeľne nerozpúšťa východískový materiál. Do roztoku soli v rozpúšťacom rozpúšťadle sa pridá dostatočné množstvo kryštalizačného rozpúšťadla alebo ich zmesi, vybraných zo skupiny zahrnujúcej acetón, acetonitríl, izopropanol, n-propanol, metylt-butyléter, toluén, etylacetát, n-propylaeetát, í-propylacetát, tetrahydrofirrán, toluén alebo ktorýkoľvek izomér xylćnu, hexán alebo heptán je výhodné, ak je kryštalizačným roztokom acetón. Zistilo sa, že je výhodné, ak sa pridá veľmi malé množstvo požadovaného tvaru kryštálu, pretože to urýchli kryštalizáeiu želanćho S tvaru. Potom ako monometánsulfonát l-5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl-4-3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl-piperazínu vykryštalizuje, sa odfiltruje a vysuší spôsobom, známym odbomíkom z odboru.Ak sa požaduje S forma (tvar) kryštàlu l-5-metánsulfónamidoíndolyl-Z-karbonyl-4-3-(1-metyletylamino)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonátu, je výhodné tento monometánsulfonát l-S-metànsulfónamídoindolyl-2-karbonyl-4-3-(l-metyletylatni-no)-2-pyridinyl-píperazínu rozpustiť v metanole, aby sa získala koncentrácia približne 1 g zlúčeniny/S ml metanolu. Táto zmes sa potom za retluxu atmosférický zahusti na približne jednomolovú koncentráciu. V krátkom čase počas reiluxu, približne počas 5 až 10 minút, sa pridá aoetón (približne 4 ml/g 1-5-metánsulfónamidoíndolyl-Z-karbonyl-4-3-(1-mety 1 etylamino)-2-py 1 idinyl-piperazín monometánsulfonátu). V tomto bode je žiaduce naočkovať kryštalizaciu malým množstvom S tvaru kryštálu. Táto zmes sa mieša za reiluxu, dokial sa neukáže kryštalizácia. Zmes sa môže filtrovať horúca alebo vychladnuté.Altemativny postup spočíva v začatí s voľnou zásadou 1 -5-metánsulfónamido-indolyl-2-karbonyl-4-3-(1-metyletylamíno)-2-pyridinyl-pipemzínu a vytvorení metánsulfonátu v priebehu kryštalizácie, pozri príklady 2 a 8, čo je výhodný spôsob uskutočnenia vynálezu v širokom meradle. Pre malý rozsah (laboratórne alebo stolné podmienky) a málo početné vykonávania sú výhodné príklady 1, 4 a 6.Ak je žiaduce začať s voľnou zásadou a acetonitrilom ako s rozpúšťacim rozpúšťadlom, pri teplote nižšej ako 40 °C sa vytvorí solvatovaný tvar kryštálu. Počas sušenia sa acetoniu-il odstráni od tuhćho produktu a výsledkom je desolvatovaný tvar kiyštálu. Ked sa začína s voľnou zásadou a metanolom ako rozpúšťacim rozpúšťadlom a použije sa ízopropanol ako kryštalízačné rozpúšťadlo, neobjaví sa žiadny nežiaduci tvar kryštálu, aký sa objavi pri acetonitrile a pri nízkej teplote, ale kryštály sa môžu zhlukovať, čo spôsobuje problémy pri sušení. Ked sa použije ako kryštalízačne rozpúšťadlo acetón, k problémom so zhlukovaním nedochádza.T kryštalická forma (mama ako tvar kryštálu XI) l-5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl-4-3-(l-metyletylarríino)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonátu sa pripraví najskôr rekryštalizáciou iného ako T tvaru l-5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbo-nyl-4-3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonátu z rozpúšťacieho rozpúšťadla (identííikované hore). Použitie kryštalizačného rozpúšťadla (identifikované hore) je voliteľné. T tvar l-5-metánsulfónamidoindolyl-Z-karbonyl 4-3-(l -metyletylamino)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonátu sa môže pripraviť bud z voľnej zásady alebo z iného tvaru kryštálu metánsulfonátu, ako je opísané pri S tvare lcryštálu. Na to, aby sa získal T tvar lcryštálu, je výhodné, aby bola koncentrácia približne l g zlúčeniny/ml rozpúšťacieho rozpúšťadla, najmä vtedy, ak je rozpúšťacím rozpúšťadlom metanol. Ak vzniká T tvar kryštálu, je výhodné očkovať reakčnú zmes už skôr získaným T kryštálom.Obidve kryštalické formy (tvary kryštálu) S aj T l-5-metánsulfónamidoindolyl-Ž-karbonyl-4 ~ 3-( l -metyletylamino)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonátu, sa použijú rovnakým spôsobom, ako bolo opísanć pri l-5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl-4-3 -(l -metyletylamino)-2-pyridinyl-pipemzíne v medzinárodnej zverejnenej prihláške č. W 0 91/09849. Presnejšie, S a T tvary l -5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl-4-3-( l -metyletylamino)-Z-pyridinyH-piperazín monometánsulfonátu sú použiteľné v liečbe ochorenia AIDS.Termín ľudský retrovírus (HRV) označuje vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti typu I, alebo jeho kmene,zrejmé pre odbomíkov v danej oblastí, ktoré patria do rovnakých rodín vírusov a ktoré u ľudí vyvolávajú podobné fyziologické účinky ako rôzne ľudské (humánne) retrovírusy.Pacienti, ktorí majú byť liečení, budú zahmovať jedincov(l) infikovaných jedným alebo viacerými druhmi ľudských retrovírusov, určených na základe prítomnosti buď merateľnej vírusovej protilátky alebo antigénu v sére a(2) majúcich bud symptomatickú infekciu, určujúcu AIDS, ako je napríklad(e) Kaposiho sarkóm, a majú menej ako šesťdesiat rokov alebo majú v perifémej krvi absolútny počet CD 4 lymfocytov menší ako 200/m 3.S a T tvary kryštálu l-S-metànsulfónamidoindolyl-2-karbonyl-4-3-(l-metyletylamino)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonátu sa môžu podávať orálne. Vhodné fonny dávkovanía zahmujú tablety, kapsuly, suspenzie, roztoky a elixíry. Účinné množstvo je približne 0,1 až 500 mg/kg/deň. Typické jednotková dávka pre človeka, vážiaceho 70 kg, by bola približne 10 mg až 2000 mg, výhodne približne 100 mg až 1000 mg, podávaná jeden až šesťkrát denne.Presné dávkovanie a frekvencia podávania závisia od toho, čí sa užije S alebo T tvar I-S-metánsulfónarnidoindo lyl-Z-karbonyl -4- 3 -(l-metyletylan 1 íno)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonátu, od konkrétneho liečeného stavu, od vážnosti liečeného stavu, veku, hmotnosti,od všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta, od ďalšieho lieku, ktorý môže tento jedinec užívať so súhlasom odbomíka z danej oblasti a môže byť presnejšie stano vená pomocou merania jeho hladiny v krvi alebo koncentrácie l-5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl-4-3-(l-metyletylami-no)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonátu v krvi pacienta a/alebo klinickou odpoveďou pacienta,ktorý je ošetrovaný v špeciálnych podmienkach.Pacienti, ktorí sú HIV pozitivní, ale sú bez príznakov,by obvykle mali byť liečení nižšími orálnymi dávkami(AIDS-related complex) a AIDS pacienti by obvykle mali byť liečení vyššími orálnymi dávkami (približne od l do S 00 mg/kg/deň).S a l tvary 1-5-metánsulfónamidoindolyl-Z-karbonyl-4-3-(l~metylety 1 amíno)-2-pyridinyl-piperazín monometúnsulfonátu podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s ďalšími antivírusovými činidlami, ako je napriklad AZT.Presná dávka a frekvencia podávania závisí od osobitných podmienok liečeného stavu, od vážnosti liečenćho stavu, veku, hmotnosti, od všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta, od ďalšieho lieku, ktorý môže tento jedinec užívať so súhlasom odbomíka z danej oblasti a môže byť presnejšie stanovená pomocou merania jeho hladiny v krvi alebo koncentrácie CD 4 v krvi pacienta a/alebo klinickou odpoveďou pacienta.Uvedené definície a vysvetlenia sa týkajú termínov,ktoré sú používané v celom tomto dokumente, a to tak v opise, ako aj v nárokoch.Všetky teploty sú v stupňoch Celzia.Pokiaľ sú použité dvojice rozpúšťadiel, pomery použitých rozpúšťadiel sú objem/objem.Pokiaľ sa používa rozpustnost tuhej látky v rozpúšťadle, pomer tuhej látky k rozpúšťadluje hmotnosť/objem.Počíta sa s tým, že odbomík z danej oblasti je schopný,s využitím predchádzajúceho opisu, uskutočniť tento vynález v celom jeho rozsahu. Nasledujúce podrobné príklady uvádzajú, ako pripraviť rôzne zlúčeniny, eventuálne demonštrujú rôzne spôsoby vynálezu a sú zostavené len kvôli názomosti a bez akýchkoľvek obmedzujúcich účinkov opísaného postupu. Odbomíkom z danej oblasti sú ihned zrejmé vhodné zmeny postupov, nielen čo sa týka reaktantov, ale tiež čo sa týka reakčných podmienok a techniky.l -5-Metánsulfónamidoindolyl-Z-karbonyl -4- 3 -(l -metyletylamino)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonát (tvar XI kryštàlu, 25 g) sa za reíluxu rozpustl v metanole (125 ml). Zmes sa atmosférický zahustí na objem 40 - 45 m 1. Zatiaľ čo sa reflux udržuje, pridáva sa zohriaty acetón (100 ml) minimálne počas 5 minút. Zmes sa udržuje pri refluxe a do 30 minút je možno vidieť kryštály. Suspenzia sa mieša pri refluxe celkom 60 minút a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje acetónom (100 ml) a vysuší, pričom sa získa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 228 - 232 °C.1-S-Metánsulfónamidoindolyl-Z-karbonyl-4-3-( 1-metyIetyIaminoyZ-pyridínyl-piperazín (Tl-IF solvát,100 g, 0,18 mol) sa rozsuspenduje v metanole, do ktorého sa pridá kyselina metánsulfónová (19,6 g, 0,20 mol). Táto zmes sa zohreje na 40 °C a pridá sa izopropanol (325 ml). Zmes sa udržuje pri teplote 37 - 42 °C a loyštály sú hadateľné v priebehu 2 - 3 hodín. Suspenzia sa počas minimálne 2 hodín ochladí na 15 °C a preñltmje sa. Koláč sa premyje izopropanolom (100 ml) a metyl-t-butylćterom (250 ml),potom sa vysuši a získa sa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 221 - 228 °C.1-5-Metánsulfónarnidoindolyl-Z-karbonyl-4-3 -(l -metyletylanuno)-2-pyrídinyl-piperazín (THF solvát, 6,58 kg,12,77 mol) v metanole (50 l) a dichlórmetáne (150 l) sa prefiltruje cez 0,6 m filter a potom prepláchne dichlórmetánom (50 l). Zmes sa pri zníženom tlaku a pri teplote 10 °C zahustí na 10 1, zriedi acetonitrílom (160 kg) a zahusrl na 10 1. Tento zvyšok sa potom resuspenduje v acetonítrile (240 l), zmes sa zohreje na 63 °C a pridá sa kyselina metánsulfónová (1,29 kg, 13,4 mol). Zmes sa ďalej zahreje na 70 - 75 °C a po miešaní pri tejto teplote počas 4,5 hodiny sa ochladí na 32 °C. Produkt, usadený na ñltri, sa prepláchne acetonitrilom a vysuši a získa sa titulná zlúčenina,s teplotou topenia 222 ~ 229 °C.1 -5 -Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl -4-3-(1 -metyletylaminoyl-pyridinyl-píperazín monometánsulfonát (loyštál tvar VIII, 25 g, 0,045 mol) sa za refluxu rozpustí v metanole (25 m 1). Kryštály sú badateľnć po hodinovom retluxe. Suspenzia sa bez ochladenía preñltruje a vysuši, pričom sa získa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 213 - 233 °C.1-5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyll-4-ĺ 3-(l-metyletylamino)-2-pyridmyH-pipemzín (THF solvát, 100 g,0,18 mol) sa rozsuspenduje v metanole (250 ml), ku ktorému sa pridá kyselina metánsulfónová (19,6 g, 0,2 l mol). Táto zmes sa zohrieva za rctluxu až kým sa nerozpustí a potom sa atmosféricky zahustl na objem 150 ml. Zmes sa naočkuje 10 mg skôr izolovaného T tvaru layštálu a pokračuje sa pri refluxe, až kým sa nezbadá lcryštalizácía. Suspenzia sa udržuje na refluxe 16 hodín a bez ochladenia sa preñltruje a vysuši, a získa sa titulná zlúčenina.1 -5-Metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl-4-3-(1 -metyletylamino)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonát (kryštál tvar Vlll, 104,9 g, 0,19 mol) sa za refluxu rozpustl v metanole (150 m 1). Roztok sa atmosfćricky zahustí na objem 175 ml. Zatial čo rcflux prebieha, pridáva sa minimálne počas 15 minút zohriaty acetón (100 ml). Kryštály sú badateľnć po 30 minútach a od tohto momentu sa minimálne počas 70 minút pridáva ďalší acetón (175 ml). Suspenzia sa mieša pri reíluxe celkom 2 hodiny, ochladí sa na 15 C a potom prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje acetónom (200 ml) a vysuši, pričom sa získa titulná zlúčenina,s teplotou topenia 212 - 228 °C.l-5-Metánsulfónamídoindolyl-2-karbonyl-4-3-(1 -metyletylamino)-2-pyridinyl-piperazín monometánsulfonát (kryštál tvar VIII, 25,0 g, 0,045 mol) sa rozsuspenduje za refluxu v zmesi metanol/acetón (1/1, 50 ml). Suspenzia sa naočkuje 10 mg skôr izolovaného T tvaru kryštálu. Po 2-3 hodinovom refluxovaní sa suspenzia ochladí na 15 °C,preñluuje, premyje acetónom (50 ml) a vysuši, pričom sa získa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 213 - 228 °C.(250 ml), ku ktorému sa pridá kyselina metánsulfónová(17,65 g, 0,18 mol). Táto mes sa zohrieva za retluxu až kým sa nerozpustí a potom sa atmosféricky zahustí približne na objem 300 ml a vtedy sa naočkuje 10 - 15 mg skôr izolovanćho T tvaru kryštálu l-S-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl-4-3-(l-metyletylanuno)-2-pyridinylpiperazín monometánsulfonátu. Atmosférickć zahustenie pokračuje až na objem 200 ml. Zatial čo reílux prebieha, pridáva sa minimálne počas 10 minút acetón (175 ml). Zmes sa opäť naočkuje 0 - 15 mg skôr izolovanćho T tvaru kryštálu l-5-metánsulfón-amidoindolyl-2-karbonyl-4-3-( 1 -metyletylamino)-2-pyridinylpiperazín monometán-sulfonátu a udržuje sa na refulxe. Kryštály sú badateľné v priebehu 30 minút a suspenzia sa udržuje pri retluxe ďzdších 30 minút. Potom sa opäť začne s atmosfćrickou destiláciou a pridáva sa acetón tak, aby sa udržoval konštantný objem. Potom, ako sa pridá 250 ml acetónu, destilàcía je ukončená a zmes sa ochladí sa na 15 °C. Po približne dvojhodinovom miešaní sa Suspenzia preñltruje a ñltíačný koláč sa premyje acetónom. Produkt sa vysuši, pričom sa ziska 88,96 g titulnej zlúčeniny, s teplotou topenia 214 - 227 °C.l -ü-Metánsulfónamidoindo lyl-Z-karbonyl -4-3-(1 -metyletylamino)-2-pyridínyl-piperazín má nasledujúci chemický štruktúrny vzorec. an, am,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/40, C07D 401/12

Značky: 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2, piperazinu, krystalické, pyridinyl, formy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-282424-s-a-t-krystalicke-formy-1-5-metansulfonamidoindolyl-2-karbonyl-4-3-1-metyletylamino-2-pyridinyl-piperazinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">S a &#8220;T&#8221; kryštalické formy 1-[5-metánsulfónamidoindolyl-2-karbonyl]-4-[3-(1-metyletylamino)-2- pyridinyl] piperazínu</a>

Podobne patenty