3-[4-(4-(4-Kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný 3-[4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol a jeho adičné soli s kyselinami ako 5-hydroxytryptamínový agonista a antagonista pôsobiaci na centrálny nervový systém, je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Text

Pozerať všetko

(19) islo prihlášky 403-96 Dátum podania 27.03.1996 (13) Druh dokumentu B 6 Číslo prioritnej prihlášky 195 12 639.4 (51) Int. C 17 Dátum priority 05.04.1995 C 071) 209/14 . . A 6 lK 31/40 Krajina priority DE A 6 lK 31/495 Dátum zverejnenia 06.11.1996 ÚRAD Dátum zverejnenia udelenia pmEMYsELNÉHo vo Vestníku 12.03.2001 VLASTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKY ČÍSÍO PCT(73) Majiteľ patentu MERCK PATENT GmbH, Darmstadt, DE(72) Pôvodca vynálezu Böttcher Henning, Dr., Darmstadt, DE Btlhring Karl Ulrich, Dr., Darmstadt, DE Greiner Hartmut, Dr., Darmstadt, DE Bartoszyk Gerd, Darmsmdt, DE Seyfried Christoph, Dr., Darmstadt, DEIe opisaný 3-4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl-5-kyánindol a jeho adičnć soli s kyselinami ako 5-hydroxytryptamínový agonista a antagonista pôsobiaci na centrálny nervový systém, je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov.Vynález sa týka 3-4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl-5-kyánindolu a jeho fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami, ktoré je možné používať ako účinné látky najmä pre anxiolytiká, antĺdepreslva, antipsychotiká,neuroleptiká a/alebo antihypertoniká a tiež ako medziprodukty na prípravu iných farmakologických účinných látok. Týka sa tiež spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje. Vynález sa teda týka liečiva účinných zlúčenín a ich fyziologicky vhodných soli.Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú známe z európskeho patentového spisu číslo 0 376607, z belgického patentového spisu číslo 771285, z britského patentového spisu číslo 1 075156, z ti-aneúzskeho patentovćho spisu číslo 1 551082 a najmä nemeckého patentového spisu číslo 41 01 686 Al (ktorý zodpovedá európskemu patentového spisu číslo 0 496222 Al).Oproti nemeckému patentovému spisu číslo 41 01 686 A 1 sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú v porovnaní so známymi zlúčeninami substituovanými metoxyskupinarni, zlepšenou biologickou dostupnosťou a najmä v porovnaní s týmto nemeckým patentom predstavujú vynález založený na voľbe.Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, osobitne využiteľnými na výrobu liečiv.Podstatou vynálezu je 3-4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperaziny 1)butyl-S-kyánindol a jeho adične soli s kyselinami.S prekvapením sa totiž zistilo, že 3-4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyhbutyl-5-kyánindol a jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinarni majú pri dobrej znášanlivosti veľmi cenné farmakologicke vlastnosti. Pôsobia osobitne na centrálny nervový systém, predovšetkým svojimi inhibičnými účinkami na agonistické prijímanie 5-HTlA a 5-HT. Brzdia väzbu tritiovaných ligandov serotonínu na hippokampálne receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Okrem toho dochádza k zmenám hromadenia DOPA v striate a hromadenia S-HTP v N. šve (Seyfried a kol. European J . Pannacol. 160, str. 31 až 41, 1989. Majú rovnako analgetickć účinky a znižujú krvný tlak tak sa napríklad po perorálnom podani zlúčenín znižuje priamo meraný krvný tlak bdelých potkanov so spontánnou hypertenziou nesúcich katćter(kmeň SR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissleg, spôsob opísali Weeks a Jones, Proc. Soc. Expl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960). Hodia sa rovnako na profylaxiu a na liečbu následkov mozgového infarktu (apoplexia cerebri) ako mŕtvice a mozgových ischémii, aj na ošetrovanie extrapyramidálne-motorických vedľajších účinkov neuroleptík a Parkinsonovej choroby.Farmaceutické prostriedky podľa vynzüezu spočíva v tom, že obsahujú 3-4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyDbutyl-5-kyánindol alebo jeho fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinarni.Vynález sa tiež týka 3-4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperaziny 1)butyl-5-kyánindo 1 u ako liečiva a jeho fyziologicky neškodných adičnýeh solí s kyselinamí pre jeho správanie ako S-hydroxytryptamíngonistov a antagonistov.Spôsob prípravy 3-4-(4-(4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)butyl-5-kyánindolu a jeho adičnej soli s kyselinarni,podľa vynálezu spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (lI)X atóm chlóru,brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, Q skupinu -(CH 2)4-, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ill)x 2 - cnz - CHgNAr - CH, - cnzx (III), kde X 2 a X 3 sú rovnaké alebo rôzne a keď je XNH 2,znamenajú vždy X, alebo v inom prípade spolu znamenajú skupinu NH a Ar znamená »l-kyánfenylovú skupinu,a prípadne sa 3-4-(4-(4-kyárifenyl)-l-piperaziny 1)butyl-5 kyánindol spracovaním kyselinou premieňa na jednu z adičných solí s kyselinami.3-4-(4-(4-Kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl-S-kyánindol ajeho adičné soli s kyselinami sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Theime Verlag, Stuttgart najmä však v nemeckom patentovom spise číslo 4 101686), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale ihneď sa nechávajú ďalej reagovať na 3-4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl-5-kyánindo 1. 3-4-(4-(4-Kyànfenyl)-l-piperazinyl)butyl-5-kyánindol sa výhodne môže získať tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninarni všeobecného vzorca (III).V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) znamená X výhodne skupinu symbolu X tomu zodpovedá, že v zlúčeninach všeobecného vzorca (Ill) znamená X 2 a X 3 výhodne spoločne dohromady skupinu NH. Symbol X znamená výhodne atóm ehlóru alebo brómu môže však znamenať tiež atóm jódu a hydroxylovú skupinu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu, ako alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).Zlúčeniny všeobecného vzorca (ll) a najmä všeobecného vzorca (lll) sú sčasti známe neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (lll) je možné ľahko pripraviť obdobne ako zlúčeniny známe.Deriváty piperazínu všeobecného vzorca (II) sú z väčšej časti známe a je možné ich získať napríklad reakciou di-(2-ch 1 óretyl)arnlnu so zodpovedajúcim derivátom anilínu substituovaným na fenylovom kruhu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (n) (x 1 a X 3 vždy x) je možné napríklad pripraviť redukciou diesterov všeobecného vzorca alkylOOC-CHZ-NAr-CHZ-COOaIkyI na zlúčeniny všeobecného vzorca H 0-CHz-CHz-NAr-CHz-CHz-OH (III,X 2 X 3 OH) a pripadne nadväzujúcou reakciou s SOCL 2,prípadne PBrg.Reakcia zlúčením všeobecného vzorca (lI) a (III) prebieha známymi spôsobmi, opísanými v literatúre na alkyláciu amlnov. V neprítomnosti riedidla je možné zložky spolu roztopiť, prípadne v uzatvorenej rúre alebo v auto SK 281457 B 6kláve. Je však tiež možné nechať zlúčeniny reagovať V prítomnosti inertného rozpúšťadla Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napriklad uhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén ketóny ako acetón alebo butanón alkoholy ako metanol, etanol, ízopropanol alebo n-butanol étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán amidy ako dimetylformamid(DMF) alebo N-metylpyrolidón nitrily ako acetonítril okrem toho sú tiež vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom alebo s vodou. Môže byť priaznivé používať pri reakcii činidlá viažuce kyselinu, ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo iné soli slabých kyselín a alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, výhodne sodíka, draslíka alebo vápnika alebo organické zásady, ako je lrietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolin alebo nadbytok amínovej zložky všeobecného vzorca (II), prípadne piperazínového derivátu všeobecného vzorca (lll). Reakčný čas je podľa zvolených reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota 0 až 150 °C,spravidla 20 až 130 °C.Zásada podľa vynálezu sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou napríklad reakciou ekvimolárneho množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako v etanole a následným odparenlm. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodlková alebo bromovodiková,fosforečné kyseliny, ako kyselina orgofosforečná, sulfamínová kyseliny a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklickć, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo nickoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalova, dictyloctová, malónová, jantárová, pimelová,fumarová, malelnová, nnliečna, vínna, jablčná, benzoová,salicylová, Z-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová,citrónová, glukónová, askorbová, nikotínovà, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, nañalénmonosulfónová a nañaléndísulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napriklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín podľa vynálezu.Vynález sa takisto týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu a/alebo jej farmaceutický vhodných soli na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä nechemickou cestou. S týmto účelom sa menia na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným činidlom zo súboru zahŕňajúceho pevné, kvapalnć a/alebo polokvapalné nosiče alebo pomocné látky, prípadne v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou.Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinámej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topiskć podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninamí podľa vynálezu, ako sú napríklad voda,rastlinné olej, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glycerlntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóm alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolin a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, pilulky, prášky, gianuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky,najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyoñlizovať a získané lyoíilízáty sa môžu napríklad používať naprípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky,ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilimčné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotíckého tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.Zlúčenina podľa vynálezu a jej fyziologicky prijateľné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám na boj proti chorobám. Hodia sa na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy napätia, depresia a/alebo psychózy a na ošetrovanie vedľajších účinkov pri liečbe vysokého krvného tlaku (napríklad ot-metyldopa). Okrem toho je zlúčenina podľa vynálezu vhodná na endolcrinológiu a na gynekologické použitie, napríklad na terapiu akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhoe,predmenštruačnćho syndrómu nežiaduccj puerperalernej laktácie, ďalej na profylaxiu a na terapiu mozgových porúch (napríklad migrény) najmä v geriatrii podobne ako určité ergotové alkaloidy a na boj proti následkom mozgového infarktu (Apoplexia cerebri), ako je mozgová mítvica a ischémia.Zlúčenina podľa vynálezu sa spravidla používa v dàvkach podobných ako máme prostriedky (napríklad bromocriptin alebo dihydroergocomin), výhodne v dávke približne 0,2 až 500 mg.Zlúčenina podľa vynálezu sa spravidla používa v dávkach podobných ako známe prostriedky (napríklad bromocriptin alebo dihydroergoeomin), výhodne v dávke približne 0,2 až 500 mg, najmä 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nižšie dávkovanie (približne 0,2 až l mg na dávkovaciu jednotku, približne 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) prichádza do úvahy najmä pri ošetrovaní migrény pre ostatne índikáeie má prednosť dávka 10 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia,stravy, od okamihu a od cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamenáPrípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa nastavuje hodnota pH na 2 až 10,reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórrnetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenic organickej fázy slranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie Chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa vždy uvádzajú v °C, Vynález objasňuje, žiadnym spôsobom však neobmedzuje, nasledujúci príklad praktického rozpraeovania.V 200 ml acetonitrilu sa pri teplote 20 °C mieša počas 12 hodín roztok 2,6 g 3-(4-chlórbutyl)-5-kyánindolu (A) a 1,7 g l-(4-kyánfenyl)piperazínu (B), spracuje sa obvyklým spôsobom a získa sa 3-4-(4-(4-kyánfenyl)-lpiperazinyl)-butyl-S-kyánindolhydrochlorid s teplotou topenia 262,5 až 263,5 °C.Testy potvrdzujú neočakávateľné pôsobenie zlúčeniny A podľa vynálezu v porovnani so zlúčeninou C 3 známou zo stavu techniky a tieto testy potvrdzujú vhodnosť zlúčeniny A na klinické využitie.Inhibičné konštanty (hodnoty IC 50) viazania tritiovaných ligandov na hipokampálne serotonínové-A receptory, zisťovanć podobným spôsobom, aký opísali Cossery a kol. (European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) pre zlúčeninu A a C 3 sú uvedené v tabuľke I (hodnoty C 50 sú uvádzané v nM x liter a teploty topenia V °C).NH cm N ľľt NH C 3 Tabuľka I Zlúčenina Teplota topenia C 50 A 262 až 263 0,7 C 3 1,0Výsledok testu potvrdzuje afmítu zlúčeniny A k receptorom centrálneho nervového systémy, ktorá reilektuje jej potenciál na ovplyvnenie serotonín-lA-receptorom sprostredkovávanej serotonínergickej transmisie (agonista a/alebo antagonista).nhlbičné konštanty (hodnoty IC 50) viazania tritiovanćho (xpantagonistu, V tomto pripade viazania prazosinu na cia-receptor pre zlúčeninu A a C 3, sú uvedené v tabuľke IZlúčenina Teplota topenia C 50 (3 H-prazosín) A 262 až 263 3000 C 3 90Na rozdiel od zlúčeniny C 3 zlúčenina A nemá. žiadne al-antagonickć pôsobenie, ako dokladá chýbajúca afinita klnhibičnć konštanty (hodnoty IC 50) viazania tritiovaného dopamínového antagonistu, v tomto prípade viazania spiperonu na D 2 receptor v striate potkanov, zisťované podobným spôsobom ako opísali Schwarcz a kol. (J. NeuroChemís 1 ry 34, str. 772 až 778, 1980) a Creesa a kol. (European J. Pharmacol. 46, str. 378 až 381, 1977) pre zlúčeninu A a C 3 sú uvedené v tabuľke III (hodnoty C 50 sú uvádzané V nM x liteŕl a teploty topenia v °C).Zlúčenina Teplota topenia C 50 (spiperon) A 262 až 263 300,0 C 3 2,3Tieto výsledky dokladajú pôsobenie zlúčeniny C s ohľadom na inhibíciu spiperonu na rozdiel od zlúčeniny A,ktorá nemá žiadne pôsobenie.Je možné teda konštatovať, že tak zlúčenina A, ako i zlúčenina C 3 pôsobia na centrálny nervový systém. Ale na rozdiel od zlúčeniny C 3, zlúčenina A nemá žiadne a,-antagonistické pôsobenie a nemá žiadny dopamínergický vplyv, čo je neočalcávateľné.Tieto pozorovania sú potvrdené skúškami in vitro(striatalna L-Dopa akumulácia v neovplywíených potkanoch), ked sa A správa ako slabý dopamínový agonistaChýbajúca aíinita tak arreceptora sa v prípade zlúčenín A neočakáva kardiovaskulátne napríklad hypotenzivne a/alebo negatívne inotropné vedľajšie pôsobenie. Podobne by nemalo dochádzať k sekundárnemu extrapyrimidovému motorickému pôsobenia. Preto sa zlúčenina A môže používať ako aktívna zložka antidepresív.Nasledujúce príklady bližšie objasňujú farmaceutické prostriedky všeobecného vzorca.Roztok 100 g účinnej zlúčeniny podľa vynálezu a 5 g dinàtriumhydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2 N kyselinou chlorovodíkovou, sterilne sa síiltruje a plní sa do injekčných ñol a lyofrlizuje sa za sterilných podmienok, ñoly sa uzavrú sterilným spôsobom. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny podľa vynálezu so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnúť. Každý čapík obsahuje 200 mg účinnej látky.Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóndiumchloridu v 940 ml dvakrát destílovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa ako očnéZmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny podľa vynálezu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.Podobne ako podľa príkladu E sa lisujů tablety, ktoré sa potom známym spôsobom vybavia povlakom zo sacharózy,zerniakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/495, A61K 31/40, C07D 209/14

Značky: použitie, spôsob, 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, farmaceutický, obsahuje, přípravy, prostriedok, ktorý

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-281457-3-4-4-4-kyanfenyl-1-piperazinylbutyl-5-kyanindol-sposob-jeho-pripravy-jeho-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">3-[4-(4-(4-Kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje</a>

Podobne patenty