Tilidíndihydrogenortofosfát, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Číslo patentu: 281041

Dátum: 06.12.1995

Autori: Hermann Wolfgang, Witzke Joachim, Knapp Armin, Klausmann Hans

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa spôsob prípravy tilidíndihydrogenortofosfátu, pri ktorom sa tilidínová zásada necháva reagovať s 80 až 90 % hmotn. kyselinou fosforečnou v izopropanole s obsahom vody 4 až 10 % hmotn. pri teplote 30 až 45 °C, suspenzia sa pomaly ochladí a získaná soľ sa izoluje. Ďalej je opísané použitie tilidíndihydrogenortofosfátu na výrobu pevných farmaceutických foriem zvlášť s predĺženým pôsobením, ako tabletiek, dražé, kapsúl a čapíkov, obsahujúcich tilidíndihydrogenortofosfát na základe jeho neočakávateľnej stálosti.

Text

Pozerať všetko

(19) SK 2 8 11 íslo prihlášky 528-95 Dátum podania 25.10.1993 (13) Druh dokumentu B 6 Číslo prioritnej prihlášky P 42 36 074.9 (51) Int. Cl 7 Dátum priority 26.10.1992 C WC 229/48 Krajina priority DE A 611( 31/215 Dátum zverejnenia 06.12.1995ÚRAD Dátum zverejnenia udeleniaPRIEMYSELNÉHO vo Vestníku 07.11.2000SLOVENSKEJ REPUBLIKY Číslo PCT PCT/EP 93/02954, 25.10.1993(73) Majiteľ patentu Gödecke Aktiengesellschañ, Berlin, DE(72) Pôvodca vynálezu Hermann Wolfgang, Dr., Freiburg, DE Knapp Armin, Dr., Vörstetten, DE Klausmann Hans, Münstenal, DE Witzke Joachim, Dr., Teningen-Nimburg, DEOpisuje sa spôsob prípravy tilidíndihydrogenortofosfátu, pri ktorom sa tilidínová zásada necháva reagovať s 80 až 90 hmom. kyselinou fosforečnou v izopropanole s obsahom vody 4 až 10 hmotn. pri teplote 30 až 45 °C, suspenzia sa pomaly ochladí a získaná sol sa izoluje. Ďalej je opísané použitie tílidíndihydrogenortofosfátu na robu pevných farmaceutických foriem zvlášť s pred ženým pôsobením, ako tabletielc, dražć,kapsúl a čapikov, obsahujúcich tilidíndihydrogcnortofosfát na základe jeho neočakávateľnej stálosti.Vynález sa týka tilidíndihydrogenortofosfátu, spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.Tilidin, (i)-etyl-(trans-Z-dimetylamino-1-fenyl-3-cykIohexén-trans-l-karboxylát) je analgetikum, ktoré sa enterálne rýchlo resorbuje a je zvlášť vhodné na ošetrovanie veľmi silných bolestí. Na galenické spracovanie prichádzajú do úvahy hlavne soli zásaditej účinnej látky, ktorých zásada sama osebe nemá nijakú dostatočnú stabilitu na dlhší čas. Až dosiaľ sa však práve z dôvodov stability nepodarilo ani s použitím solí vyvinúť pevné farmaceutické formy,napr. tabletky alebo čapíky. Ako soli na stabilné kvapalné farmaceutické prostriedky sa dosiaľ v praxi ako použiteľný osvedčuje rovnako len hydrochloridsemihydrát (nemecký patentový spis číslo 1 518959 a l 783571). Je obchodne dostupný vo forme roztokov prípadne suspenzie v mäkkých želatínových kapsulách pod obchodným názvom Valoron N. Na základe svojich dobrých vlastností pri potláčaní bolesti sa Valoron N v priebehu času stal v Nemecku vedúcim analgetikom. Všetky snahy vyrábať použiteľnú pevnú formu liečiv s tilidlnom ako účinnou látkou však dosiaľ zlyhali na uvedených problémoch s jeho stabilitou. Snahy vyvinúť použiteľnú pevnú galenickú formu tilidínu sú odôvodnené najmä tým, že by pevný prostriedok mohol umožniť riaditeľné predĺžené pôsobenie tílidínu. Pretože má tílidín pomeme krátke pôsobenie a je problematické rovnomemé potláčanie bolesti po dlhší čas približne cez noc použitím jednej dávky účinnej látky, ktorou umožňuje všeobecne kvapalný prostriedok, znamenal by taký pevný farmaceutický prostriedok s predĺženým pôsobením veľký pokrok v odbore analgetík, ktorý by sa uplatnil najmä v prípadoch, ked je potrebná rovnomemá hladina po dlhší čas, ako pri potlač-ani chronických a ťažkých bolestivých stavov pri rakovinovom ochorení alebo pri spáleninách.Úlohou vynálezu je vyvinutie farmaceutických pevných foriem s predĺženou pôsobnosťou, najmä tabliet, dražé alebo čapíkov stabilnej tilidlnovej soli a výroba pevných foriem liečiv s predĺženým pôsobením obsahujúcich túto novú soľ.Podstatou vynálezu je tilidíndihydrogenortofosfát a spôsob jeho prípravy, pri ktorom sa tilidínová zásada necháva reagovať s 80 až 90 hmotn. kyselinou fosforečnou v izopropanole s obsahom vody 4 až 10 hmotn. pri teplote 30 až 45 °C, suspenzia sa pomaly ochladí a získaná sol sa izoluje.S prekvapením sa totiž zistilo, že tilidíndihydrogenortofosfát má vynikajúcu stálosť a je ako dosiaľ jediná soľ vhodný na výrobu pevných farmaceutických prostriedkov,pretože v pevnej fonne, to znamená v spojení s pevnými pomocnými látkami, netrpí prakticky žiadnym rozkladom. Okrem toho má nová soľ prekvapivé farmaceuticko-technologické vlastnosti, ktoré vlastnosti všetkých iných porovnateľných tilidínových solí, napríklad tilidínhydrogensulfátu alebo tilidínhydrogenfumarátu prevyšujú, takže napríklad bez osobitných nárokov na klimatizáciu a použitého náradia sa môžu vyrábať granuláty, tabletky a čapíky, ktoré sú stále pri skladovaní po veľmi dlhý čas tak chemicky, ako aj fyzikálne.V nemeckom patentovom spise číslo l 923619 sa síce všeobecne pripomína, že zásaditými skupinami substítuovariý cyklohexán môže vytvárať soli s radom organických a anorganických kyselín, medzi inými tiež s kyselinou fosforečnou (stĺpec 4, riadok 19), ktoré prípadne môžu prichádzať do úvahy na výrobu farmaceutíckých prostriedkov, nie je však opísaný nijaký fosfát a zvlášť nie je pripomínaný tilidíndihydrogenortofosfát. Predovšetkým však nie sú vôbec pripomínané uvedené problémy so stabilitou, zvlášť tilidínu. V literatúre nie sú tiež nijaké odkazy na ťažkostí s dlhodobou stabilitou tejto účinnej látky alebo na technické ťažkosti jej spracovania na pevne farmaceutické prostriedky. Preto pracovník v odbore nemal dosiaľ podnety na akékoľvek úvahy a zo stavu techniky nemal nijaký podnet na to, že by práve tilidíndihydrogenortofosfát mohol byť vhodný na riešenie uvedených problémov.Okrem toho sa ukázalo, že spôsob prípravy fosfátu má rozhodujúci význam a že sa fosfát musí pripravovať za celkom určitých podmienok, kým je zámer získať kryštalický produkt vysokej čistoty. Na vznik soli sa používa približne 80 až 90 , výhodne približne 85 až 88 ortofosforečnej kyseliny, ktorá sa kvôli dokonalému rozpusteniu rozpustí v dostatočnom množstve izopropanolu obsahujúcom vodu(obsah vody hmotnostne 4 až 10, výhodne 6 ) a tento roztok sa spojí pri teplote 30 až 50 °C, výhodne 40 15 °C, s približne 0,8 až 1,2 molámynt, výhodne s približne 1 molámym roztokom tilidlnovej zásady v izopropariole s uvedeným obsahom vody za miešania približne v stechiometrických množstvách a získaná suspenzia sa za miešania pomaly (v priebehu niekoľkých hodín) ochladí. Získa sa tilidíndihydrogenortofosfát s čistotou 99,5 vo výťažku cez90 . Obidva parametre, obsah vody a reakčná teplota sú .preto veľmi dôležité, pretože pri teplote pod 35 °C a priodlišnom obsahu vody v rozpúšťadle sa získa nečistý a zle kryštalizujúcí produkt, ktorý nie je možné celkom vysušiť,pričom izopropanol na ňom silno drží.Podstatou vynálezu je preto tilidíndihydrogenortofosfát a spôsob jeho prípravy. Vynález sa rovnako tiež týka pevného farmaceutického prostriedku a najmä pevného farmaceutického prostriedku s predĺženým pôsobením, ktorý obsahuje okrem bežných pevných pomocných činidiel a prípadne činidiel oneskorujúcich uvoľňovanie ako účinnú látku tilidíndihydrogenortofosfát a spôsob výroby tohto farmaceutického prostriedku. Vynález sa tiež týka použitia tilidindihydrogenortofosfátu na výrobu pevného farmaceutického prostriedku a zvlášť pevného farmaceutického prostriedku s predĺženým pôsobením.Na výrobu pevného farmaceutického prostriedku s predĺženým pôsobením, obsahujúceho ako účinnú látku tilidín nie je stabilita účinnej látky na jej zloženie negatívne ovplyvnená Zvlášť výhodná je tabletka s predĺženým pôsobením vyrábaná tavením spôsobom podľa európskeho patentovćho spisu číslo 0 043254. Ako činidlá predlžujúce pôsobenie sú vhodné všeobecne ťažko rozpustné látky, ako napríklad lipidové alebo lipoidné látky, ako kyselina stearová a zvlášť hydrogenovaný ricínový olej (Cutina HR)(nemecký patentový spis číslo l 617 657, americký patentový spis číslo 4 123753), alebo hydrofilné polyméry, ktoré ako napúčadlá predlžujú uvoľňovanie účinnej látky(J. Pharm. Sci. str. 974, 1966). Na cielené riadenie rýchlosti uvoľňovania sa môže tiež použiť spôsob podľa európskeho patentového spisu č. 0 068446, podľa ktorého sa rýchlosť uvoľňovanie. účinnej látky z farmaceutický rozpustnou látkou nastavuje viskozitou pridaného hydrofilného polyméru,napríklad metylcelulózy alebo karboxymetylcelulózy nazáklade poznatku, že rýchlosť uvoľňovania stúpa so vzrastajúcou viskozitou.Kvôli dôkazu prekvapivej prednosti díhydrogenortofosfátu sa trie a) tilidinhydrochloridsemíhydrát, b) tilidínhydrogenfumarát, c) tilidínhydrogensulfát avždy s naloxonhydrochloriddihydrátom a so známymi pomocnými činidlami. Naloxonhydrochloridsemihydrát je účinný morílnový antagonista, ktorý obsahuje obchodné tilidínové prostriedky. Už po 28-dennom skladovaní pri teplote 60 °C sú značné rozdiely medzi štyrmi soľami. Zatiaľ čo zmesi so soľami a) až c) sú vo veľkej miere zafarbené, nemá zmes soli d) žiadne zafarbenie a teda žiaden jav rozkladu.Pri ďalšej skúške sa tri rôzne soli tilidlnu vždy s naloxonhydrochloriddihydrátom, s hydrogenovaným ricínovým olejom, s laktózou, s hydroxietylcelulózou, s kyselinou stearovou, s tabletózou a so stearátom horečnatým spracujú na tabletky s taveným granulátom. V pripade tilidínhydrogenfumarátu došlo už pri výrobe tavneho granulátu k silne zelenému mfarbeniu. Tabletky s tilidínhydrochloridsemihydrátom mali už po dvoch dňoch skladovania pri teplote 22 °C oranžovosivé zafarbenie. Naproti tomu tabletky s tilidínhydrogenortofosfátom nemali pri tých istých podmienkach i po šesťmesačnom skladovaní nijaké zafarbenie.Pri výrobe vzoriek sa javí nový tilídínhydrogenonone dobrý. Nie je totiž vôbec hygmskopický, nereaguje s kovovými súčiastkami a je inertný vzhľadom na elektrostatický náboj. Hydmchloridsemiłiydrát prijíma pri približne 63 relatívnej vlhkosti už značné množstvo vody a pôsobí korozivne na súčiastky, ktoré nie sú výrazne chranené proti korózii. Soľ kyseliny sírovej prijíma pri približne 58 relatívnej vlhkosti vodu a pôsobí ešte korozívnejšie ako hydrochloridsemihydrát Oproti tomu je tilidínhydrogenfumaràt silne citlivý na elektrostatický náboj. To môže viest k nepresným navážkam a k odmiešaniu pomocných činidiel a účinnej látky.Spôsob výroby a farmaceutické prostriedky bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia na obr. l, na ktorom je IR spektrum tilidínhydrogenortofosfátu.Rozpusti sa 27,091 kg (99,10 mol) tilidinovej zásady v 99 litroch 94 izopropanolu (obsahuje 6 vody) pri udržovaní teploty zahrievanim približne 40 (15) °C. Za miešania sa pridá roztok 11,54 kg 85 až 88 kyseliny ortofosforočnej (zodpovedá 9,844 kg 100,46 mol 100 ) v 99 litroch 94 izopropanolu v priebehu troch hodin pri teplote 40 °C. Kvôli lepšej kryštalizácii sa stále pridávajú očkujúce kryštály. Suspenzia sa za miešania pomaly nechá cez noc ochladiť na teplotu miestnosti. Kryštály sa odstredia a premyjú dvakrát 10 litrami 94 izopropanolu. Biela soľ sa suší pri teplote 50 až 60 °C. Výťažok je 33,89 kg (92,09 teórie). Soľ má 99,5 analytickú čistotu podľa chromatograíie HPLC. Teplota topenia je 137,0 °C. Molekulová hmotnosť je 371,37. IR spektrum je na obr. lPríklad 2 Tabletky s predĺženým pôsobením obsahujúce 120 mg tilidindihydrogenortofosfátuPredmieša sa 960 g tilidíndihydrogenortofosfátu, vyrobeného spôsobom podľa prikladu l, so 70,4 g naloxónhyd rochloriddihydrátu, so 740 g laktózy a so 700 g hydrogenovaneho ricínového oleja a pomaly za stáleho miešania sa zahrieva až na teplotu produktu 83 °C. Ziskaná roztavená hmota sa vynesie a prctlačí cez sito s priemerom ôk 2,5 mm. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pretlačí ďalším sitom (s priemerom ôk 1 mm). Potom sa preoseje 273,6 g amóniometakrylátového kopolymćru, 32 g stearátu horečnateho a 24 g oxidu krcmičitćho a rovnomeme sa zmieša s granulátom. Zmes sa na excentrickom lise lisuje na guľatć mieme klenuté tabletky s priemerom l 0 mm, s polomerom klenutia ll mm a so žiadanou hmotnosťou 350 mg. Získané tabletky majú nasledujúce zloženietilidíndihydrogenortofosfát 120,0 mg naloxónhydrochloriddihydrát USP 8,0 mg laktóza 92,5 mg hydrogenovaný ricínový olej 87,5 mg amóniometalaylátový kopolymér 34,2 mg stearát horečnatý 4,0 mg oxid lcremičitý 3,0 mgZískané tabletky majú podľa zistenia nasledujúce vlastnosti stredná hmotnosť 351 mg, minimálna hmotnosť 340 mg, maximálna hmotnosť 362 mg, S, 1,8 , odolnosť proti lomu stredná 82 N, minimálna 64 N, maximálna 90 N, Sm 8,4 , drobivosť 0,23 , rozpad nad tri hodiny.40 až 50 (Witepsol W 35 l) alebo prípadne tvrdćhomku-s hydroxylovým číslom až 2 (Estarium R 299) vo vyhainva teľnom kotlíku s miešadlom pri teplote 45 °C za získania.,čírej taveniny. Po ochladení na teplom 36 až 38 °Grs-v. roztavenom tukovom základe dísperguje 300 g tilidindi-.s ~ hydrogenortofosfátu s použitím miešadla Ultra-Turraxk Teplota produktu sa pritom udržuje prípadne chladenlm kotlikovćho plášťa na 36 až 38 °C. Tekutá tavenina sa leje rv tvarovacom, plniacom a uzatváracom stroji do čapíkových bublln z trojnásobne umtváracej fólie. Teplota liatia v dávkovacej jednotke sa udržuje na 37 °C. Teplota kotlíka je pri vylievani 37 °C. Dàvkované množstvo na plniacej stanici je 2,0 g łS . Šištičky sa V priebehu transportu chladiacim tunelom, v ktorom je teplota 20 až 22 °C, ochladzujú a tým sa spevňujú. Bubliny sa potom za horúca uzatvoria a vyrazia sa. Za hodinu možno takto vyrobiť až 9000 šištičiek. Z uvedenej násady sa vyrobí až 4850 šištičiek obsahujúcich 59,93 mg tilidindihydrogenortofosfátu (čo zodpovedá 50 mg tilidíndihydrochloridu).Spôsob výroby pevných farmaceutických foriem najmä s predĺženým pôsobením, ako tabletiek, dražé, kapsúl alebo čapíkov, obsahujúcich tilidíndihydrogenortofosfát na 711 klade jeho neočakávateľnej stálosti.2. Spôsob prípravy tilidíndihydrogenortofosfátu podľa nároku l, vyznačuj úci sa tým, žesatilidínová zásada necháva reagovať s 80 až 90 hmotn. ky SK 281041 B 6selinou fosforečnou V izopropanole s obsahom vody 4 až 10 hmotn. pri teplote 30 až 45 °C, suspenzia sa pomaly ochladí a získaná soľ sa izoluje.3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačuj úci s a t ý m , že sareakcia uskutočňuje pri teplote 40 i 5 °C.4. Farmaceutický prostriedok obsahujúci popri známych pomocných látkach soľ tilidínu, v y z n a č u j ú ci s a t ý m , že ako soľ tilidínu obsahuje tilidíndihydrogenortofosfát podľa nároku l.5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y značujúei sa tým, žejevpevnejforme.6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, žeprídavneobsahuje lipidové alebo lipoidné činidlo predlžujúce jeho pôsobenie.7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, že pridavne obsahuje hydrogenovaný ricinový olej.8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, v y zn a č ujú ci s a tý m , žeprídavneobsahuje stearovú kyselinu.9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5 až 8,vyznačujúci sa tým, žejevoformetabliet, dražć, kapsúl, čapíkov alebo granulátu.10. Použitie tilidíndíhydrogenortofosfátu podľa nároku 1 na výrobu pevných farmaceutických prostriedkov.11. Použitie tilidindihydrogenortofosfátu podľa nároku l na výrobu pevných farmaceutických prostriedkov s predĺženým pôsobením.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/215, C07C 229/48

Značky: spôsob, prostriedok, tilidíndihydrogenortofosfát, použitie, přípravy, obsahuje, farmaceutický, ktorý

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-281041-tilidindihydrogenortofosfat-sposob-jeho-pripravy-jeho-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tilidíndihydrogenortofosfát, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje</a>

Podobne patenty