Spôsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metánsulfónamidu a jeho nižších alkylesterov

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-metyl-1-indol-5-metánsulfónamidu a jeho nižších alkylesterov všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje atóm vodíka alebo C1-6-alkylskupinu, ktorý sa vykonáva tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde Alk predstavuje C1-6-alkylskupinu a X predstavuje odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s dimetylamínom v organickom rozpúšťadle. Vzniknutý dimetylaminoester všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje C1-6-alkylskupinu, sa prípadne zmydelní za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje atóm vodíka.

Text

Pozerať všetko

PRIEMYSELNÉHO VLASTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKYČíslo prihlášky 88-93 Dátum podania 12.02.1993 Číslo prioritnej prihlášky (Sl) Im C 17.Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 10.04.2000(72) Pôvodca vynálezu Barjoan Pere Dalmases, Barcelona, ES Olondriz Francisco Marquillas, Barcelona, ES Rovira Ana Bosch, Barcelona, ES Ges José Maria Calderó, Barcelona, ES(54) Názov vynálezu Spôsob výroby 2-karboxy-3-| 2-(dimetylamino)etyl-N-metyl-lH-indol-S-metánsulfónamidu a jeho nižších alkylesterov-metyl-l-indol-S-metánsulfónamídu a jeho nižších al- 3 kylesterov všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje atóm vodlka alebo Cm-alkylskupínu, ktorý sa vykoná va tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde ° 5 ° 2 m, Alk predstavuje Cpô-alkylskupinu a X predstavuje od stupujúcu skupinu, nechá reagovať s dimetylamínom v x m organickom rozpúšťadle. Vzniknutý dimetylaminoesterskupinu, sa prípadne zmydelní za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje atóm vodi ka.Vynález sa týka spôsobu výroby 2-karboxy-3-2-(dimetylamino)etyl-N-metyl-1 H-indol-S-metánsulfónamidu a jeho nižších alkylesterov všeobecného vzorca (I)kde R predstavuje atóm vodíka alebo CH-alkylskupinu.Tieto zlúčeniny nachádzajú použitie ako medzíprodukty pri syntéze 3-l-(dimetylamino)etyl-N-metyl-lH-índol-S-metánsulfónamidu, čo je produkt majúci užitočné terapeutické vlastnosti proti migréne.Zlúčeniny podľa vynálezu, ani medzíprodukty, ktoré slúžia na ích prípravu, neboli až doteraz opísaná.V US patente č. 1189064 (1986) je opísaný spôsob výroby Z-alkoxykarbonyl-Ił-(halogénetyl)indolov Fisherovou indolizáciou zodpovedajúcich fenylhydrazónov v alkoholickom prostredí, nasýtenom chlorovodíkom.Výroba fenylhydrazónov (x-keto-ö-valerolalctónu reakciou tohto lektónu a zodpovedajúcim fenylhydrazínom je opísaná vJ. Lehmann, Arch. Phann., 320, str. 22 až 29Výroba 4-hydrazíno-N-metylbenzénmetánsulfónamidu,čo je východiskový produkt na syntézu zlúčenín podľa vynálezu, je opísaná v ES 523039.Predmetom vynálezu je spôsob výroby 2-karboxy-3-2-(dimetylamíno)etyl-N-metyl-lH-indol-5-metánsulfónamid a jeho nižších alkylesterov všeobecného vzorca (I)kde R predstavuje atóm vodíka (zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je voľná kyselina) alebo Cpô-alkylskupinu, prednostne metylskupinu alebo etylskupinu (zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je nižší alkylester).zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa dajú získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (lll) XN H (III) , kde Alk predstavuje Cas-alkylskupinu, prednostné metylskupinu alebo etylskupinu a X predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, mezylskupina alebo tozylskupina, prednostne tozylskupina, reakciou s alkoholiokým roztokom dimetylamínu pri teplote vrozrnedzí od 0 do 100 °C, preduostne pri asi 75 °C. Dimetylaminoestery všeobecného vzorca (I) (R Alk) sa potom prečistia extrakciou vo vodnom prostredí a nasledovnou alkalizáciou.Voľná dimetylaminokyselína všeobecného vzorca (I)(R H) sa potom získa zmydelnením dimetylaminoesteru všeobecného vzorca (I) (R metyl alebo etyl) v alkalickom prostredi, napríklad v 5 etanolickom roztoku hydroxidu draselného pri teplote v rozmedzí od 20 do 100 C, prednostne pri asi 75 °C. Získaný produkt sa potom izoluje konvenčnými spôsobmi a ďalej prečistí kryštaliúciou.zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa dajú získať podľa nasledujúcej reakčnej schémy.(III) (Alk Me alebo Et a X Cl, Br, O-tozyl, O-mezyl)Hydrochlorid hydrazlnu všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať s oL-keto-ö-valerolaktónom všeobecného vzorca (VII) vo vodnom prostredí pri 70 °C a pH 2, spôsobom opísaným v literatúre (pozri stať zaoberajúcu sa doterajším stavom techniky). Získaný hydrazón všeobecného vzorca (V) sa izoluje ñltráciou a prípadne sa ďalej prečistí.Hydroxyestery všeobecného vzorca (1 V) (pri ktorých napríklad Alk predstavuje metylskupinu alebo etylskupínu) sa získajú Físherovou indolizáciou hydrazónu všeobecného vzorca (V), po ktorej nasleduje transesterifikácia, ktorá sa vykonáva v rovnakom reakčnom prostredí. Postup sa vykonáva v roztoku suchého chlorovodíka v zodpovedajúcom alkohole (napríklad metanole alebo etanole), pri koncentrácii kyseliny v rozmedzí od 3 N do 10 N, prednostné SN, pokial sa použije etanol. Reakcia sa môže vykonávať pri teplote v rozmedzí od 0 do 80 °C. Produkty všeobecného vzorca (IV) sa izolujú konvenčnými postupmi ich ďalšie čistenie nieje nut 11 é.Zlúčeniny všeobecného vzorca (111) sa získajú z hydroxyesterov všeobecného vzorca (IV) substitúciou hydroxyskupiny atómom halogénu, s použitím konvenčných halogenačných reakčných činidiel alebo reakciou týchto látok s mezylchloridom alebo tozylchloridom.Substitučná reakcia odstupujúcej skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (III) s dimetylamlnom prebieha s použitim tozylátov za obzvlášť miemych podmienok. Tieto zlúčeniny sa účelne získajú reakciou hydroxyesterov všeobecného vzorca (IV) s tozylchloridom, za prítomnosti pyridínu ako rozpúšťadla a 5 až 10 ĺa molárnych, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), 4-dimetylaminopyridínu ako katalyzátora. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od 0 do 50 °C, prednostné pri asi 20 °C.Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich prikladoch realizácie. Tieto príklady, ktoré uvádzajú najlepšie uskutočnenie vynálezu, majú výlučne ilustrativny charakter a rozsah vynálezu v nijakom ohľade neobmedzujú.Príklad 1 Výroba hydrazónu všeobecného vzorca (V)Roztok 0,371 mol ot-keto-ö-valérolaktónu, ktorý sa získa dekarboxyláciou 69 g (0,371 mol) a-etoxyalyl-gama-butyrolaktónu, v 150 m 1 kyseliny sírovej, zahriaty na teplotu relluxu, sa prikvapká kpredchladenému roztoku (5 °C) 95 g (0,378 mol) hydrochloridu 4-hydrazin-N-metylbenzénmetánsulfónamidu a 19,4 g hydroxidu draselného v 600 ml vody. Po dokončení prikvapkávania sa hodnoty pH nastaví na 2 vodným roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa 15 minút zahrieva na 60 °C za intenzívneho miešania a potom sa jej teplota nechá vyrovnať s teplotou miestnosti. Vzniknutá svetložltň zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Ziskaná pevná látka sa vysuší pri 45 °C, čím sa získa 11 l g (96 , vztiahnuté na hydrazín) hydrazónu všeobecného vzorca (V).Elementáma analýza pre C,H.7 N 3 O 4 S (molekulová hmotnosť 311,36)70,0 g (0,255 mol) hydrazínu všeobecného vzorca (V) sa pridá k 700 ml miešaného 10 N roztoku suchého chlorovodíku v bezvodom etanole. Reakčna zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes naleje na 700 g ľadu a jej pH sa pevným bezvodým uhličitanom draselným upraví na 8 až 9. Etanol sa za vákua oddestiluje a zvyšok sa 4 x extrahuje, Vždy 250 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha a tým sa získa 47,4 g (62 ) produktu vo forme peny. Surový produkt sa prečistí ñltráciou cez silikagél, s použitím zmesi dichlórmetanu a etylacetátu (1 1) ako elučného činidla, po ktorej nasleduje layštalizácia zmesi etanolu a vody.NMR (DMSO-d 6), ppm 1,35 (t, J 7, 3 H -COOCHZCHQ,2,55 (s, 3 H CL 13 NH-), 3,25 (t, J 7, 2 H -CHZCHQOHL 5,55 (t, J 7, 2 H -CHZCHZOHL 4,29 (q, J 7, 2 H,-COOCHZCHQ, 4,3 l (s, lH Og), 4,35 (s, ZH -SOZCEZJ 6,75 (široký signál, lH CH 3 Ng), 7,30 (AB systém, J 8,2 H aromatické protóny v polohe C 6 a C 7), 7,60 (s, lH aromatický protón v polohe C 4), 13,2 (s, 11-1 N 11 indoIu) Elementárna analýza pre CI 5 HZONZOSS (molekulová hmotnosť 340,39)K miešanému roztoku 44,4 g (0,13 mol) zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (Alk etyl) v 256 m 1 pyridínu sa pridá 38 g (1,5 ekvivalentu) tozylchloridu a 1,7 g (0,1 ekvivalentu) 4-dimetylaminopyridínu a v miešani sa pokračuje l hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 1 l predchladeného (0 °C) 3 N roztoku chlorovodíka. Zmes sa 3 x extrahuje, vždy 400 m 1 dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného. Potom sa organické vrstva vysuší bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje do sucha. Tak sa získa 55 g (86 ) tozyltátu všeobecného vzorca(111) (Alk etyl), vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa dá ďalej prečistiť filtráciou cez silikagćl, s použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu ako elučného činidla. Tcplotatopenía 130 až 131 °C IČ (KBr), cm 3301, 2968, 2960, 1545, 1358, 1316, 1256,1177, 1122, 1001, 949, 911, 783, 662, 578, 554, 533.(AB systém, J 8, 2 H aromatickć protóny v polohe C 6 a C 7), 7,52 (s lH aromatický protón v polohe C 4), 9,05 (s,lH NH indolu).Elementárna analýza pre CZZHZ 5 NZO 7 S (molekulová hmotnosť 494,58)49,4 g (0,1 mol) zlúčeniny všeobecného vzorca (111)(Alk etyl, X OTs) sa rozpustí v 200 m 1 33 alkoholického roztoku dimetylamínu. Roztok sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa 30 minút varí pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťarllo odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 200 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa 3 x premyje, vždy 80 m 1 dichlónnetánu. Premytá vodná vrstva sa ochladí, jej pH sa nastaví na 12 ON hydroxidom sodným a extrahuje sa 3 x, vždy 100 m 1 dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušía sa bezvodým slranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha a tak sa získa 30 g (83 ) zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) (R etyl). Surový produkt sa kryštalizuje z etanolu.-SOZCHI-L 4,30 (q, J 7, 2 H -C 0 OCII 2 CH 3), 7,25 (s, 2 H aromatické protóny v polohe C 6 a C 7), 7,55 (s, lH aromatícký protón v polohe C 4), 9,30 (s, lH NH indolu). Elementáma analýza pre C 17 H 25 N 3 O 4 S (molekulová hmotnosť 367,46)14,3 g (0,04 mol) zlúčeniny všeobecného vzorca (I)(R etyl) sa rozpustí v 140 rnl 5 roztoku hydroxidu draselného v etanole. Výsledný roztok sa 5 hodín varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí a zbaví rozpúšťadla oddestílovaním do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody a roztok sa 3 x premyje, vždy 70 ml dichlónnetánu. Potom sa vodný roztok ochladí na 5 °C a jeho pH sa nastaví ľadovou kyselinou octovou na 6. V miešani sa pokračuje pri 5 °C l hodinu a vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a vysuší pri 45 °C. Tak sa získa 12,6 g (96 ) zlúčeniny všeobecného vzorca (l), (R H). Teplota topenia 245 až 250 °C (za rozkladu) IC (KBr), cm 3405, 3275, 1600, 1343, 1269, 1120, 972. NMR (DMSOd 6), ppm 2,65 (široký sínglet, 9 H CHgNHa -N(CH 3)Z), 3,05 (m, 2 H -C 112 CH 2 N), 3,35 (m, 2 H-CHZCHZ-N), 4,35 (s, 2 H -S 02 C 1-1 z-), 5,10 (široký singlet,lH protón aminokyseliny), 6,85 (široký signál, lH CH 3 N 11-), 7,25 (AB systém, J 8, 2 H aromatické protóny v polohe C 6 a C 7), 7,55 (s, lH aromatický protón v polohe C 4), 12,15 (s, 1 HNHindo 1 u). Elementáma analýza pre C 15 H 21 N 304 S (molekulová hmotnosť 339,41) vypočítanć C 53,08 H 6,24 N 12,38 S 9,45 nájdené C 53,10 H 6,28 N 12,36 S 9,44Výroba 2-metoxykarbonyl-3-2-(dimetyla 1 nino)etyl-N-metyl-1 H-indol-S-metánsulfónamidu (zlúčenina so všeobecným vzorcom (1), Alk metyl)48,0 g (0,1 mol) zlúčeniny so všeobecným vzorcom(III) (Alk etyl, X OTs) sa rozpustí v 190 ml 33 etanolického roztoku dimetylamínu. Roztok sa 17 hodín mieša pri izbovej teplote a potom sa 20 minút vari pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí V 200 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa 3 x premyje, vždy 80 ml dichlónnetánu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 100 m 1 nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha a tak sa získa 28 g (80 ) zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) (Alk Me). Surový produkt sa kryštalizuje zo zmesi metanolu a vody.(s, 2 H aromaticke protóny V polohe C 6 a C 7), 7,55 (s, lH aromatický protón v polohe C 4), 9,20 (s, lH NH indol) Elementárna analýza pre C,5 H 3 N 304 S (molekulová hmotnosť 353,44)l. Spôsob výroby 2-karboxy-3-2-(dimetylamino)ety 1-N-metyl-1 H-indol-S-metánsulfónamidu ajeho nižších alkylesterov všeobecného vzorca (l)kde R predstavuje atóm vodika alebo CM-alkylskupinu,vyznačujúcí sa tým, že sa zlúčenina vše obecného vzorca (111) xN (III) , kde Alk predstavuje CM-alkylskupinu a X predstavuje odstupujúcu skupinu, nechá reagovať sdimetylamínom za prítomnosti organického rozpúšťadla, za vzniku dimetylaminoesteru všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje

MPK / Značky

MPK: C07D 209/42

Značky: výroby, 2-karboxy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-n-metyl-1h-indol-5-metánsulfónamidu, alkylesterov, spôsob, nižších

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-280586-sposob-vyroby-2-karboxy-3-2-dimetylaminoetyl-n-metyl-1h-indol-5-metansulfonamidu-a-jeho-nizsich-alkylesterov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby 2-karboxy-3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metánsulfónamidu a jeho nižších alkylesterov</a>

Podobne patenty