Farmaceutický lyofilizovaný prípravok na báze ifosfamidu so zvýšenou stabilitou a spôsob jeho výroby

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický lyofilizovaný prípravok na báze ifosfamidu so zvýšenou stabilitou obsahujúci ako primárny excipient močovinu a prípadne ešte sodnú soľ kyseliny 2-merkaptoetánsulfónovej sa pripraví modifikovaným lyofilizačným postupom za vzniku produktu so zvýšenou tepelnou stálosťou a predĺženou životnosťou pri skladovaní.

Text

Pozerať všetko

Dátum podania 20 10 92 (13) Druh dokumentu B 6 Číslo prioritnej prihlášky 07/731 43 a (51) m C 16 Dátum priority 23.10.91 A 51( 31/16 A 61 K 3 1/17 Krajina priority US A 61 K 31/255 ÚRAD Dátum zverejnenia 08.11.95 PRlEMYSELNÉl-IO VLASTNÍCTVA Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 13.04.99 SLOVENSKEJ REPUBLIKY(72) Pôvodca vynálezu Alexander Robert Lee, Evansville, IN, US Behme Robert Joseph, Newburgh, IN, US Scott Joseph Artur, Evansvílle, IN, US Brooke Dana, Evansville, IN, US(54) Názov vynálezu Farmaceutický lyoñlizovaný prípravok na báze ifosfamidu so zvýšenou stabilitou a spôsob jeho výrobyFarmaceutický lyoñlizovaný prípravok na báze ifosfamidu so zvýšenou stabilitou obsahujúci ako prímámy excipient močovinu a pripadne ešte sodnú soľ kyseliny Z-merkaptoetánsulfónovej sa pripraví modifikovaným lyofilizačným postupom za vzniku produktu so zvýšenou tepelnou stálosťou a predĺženou životnosťou pri skladovaní.Vynález sa týka lyofilizovaného ifosfamidového prípravku so zlepšenými vlastnosťami v porovnaní so známymi farmaceutickými prípravkami a lyoñlizátmi a spôsobu jeho výroby.fosfamid je chemicky 3-(2-chloretyD-Z-(chloretylamino)-tetrahydro-2 H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid a patrí do skupiny oxazafosforínov, ako alkylujúcich cytostatických antitumorových činídiel. Ifosfamid bol zahmutý do série cytostatických látok, opisovaných a nárokovaných Amoldom a spol. V americkom patentovom spise 3 732 340 z 8.5.1973.Ifosfamid sa rozpúšťa vo vode mieme nad 10 hmotriostných. Vodný roztok je však stály len niekoľko dní, pokiaľ sa uchováva pri izbovej teplote . Bezvodá forma ifosfamidu je biely kryštalícký prášok, rozpúšťajúci sa v rozmedzí 48-51 °C. Pretože bezvodá pevná forma sa začína topiť pod zodpovedajúcim bodom topenia, a je i hygroskopická, je potrebné zlúčeninu chrániť tak pred vyššou teplotou ako i pred vlhkosťou. Ešte ďalšie problémy sú spojené s touto látkou so zreteľom na jej charakteristické vlastnosti, takže boli opisovane tak uvádzané nove postupy úpravy farmaceutických prípravkov, ako i zlepšovanie postupov výroby.V americkom patentovom spise 4 882 452 z 21.11.1989 (Engel a spol.) je opisovaný osobitne charakterizovaný kryštalický ifosfamid a spôsob jeho prípravy. Táto forma ifosfamidu sa vyznačuje lepšími vlastnosťami so zreteľom na pohyblivosť suchej formy pri presypávaní,čo umožňuje ľahšie plnenie ampuliek bezvodou formou tejto účinnej látky.Sauerbier a spol. opisujú v americkom patentovom spise 4 952 572 zatavene ampulky s koncentrovanými nevodnými roztokmi ifosfamidu na ďalšie riedenie vodou na parenterálne podávanie.So zreteľom na take problémy, ako je krátkodobé uchovávanie takých pevných foriem či roztokov ifosfamidu v priehradke boli opisané lyoíilizované prípravky s tým, že majú podstatne zvýšenú životnosť pri skladovaní, pričom sa osobitne výbome hodia na prípravu injekčných roztokov ifosfamidu.Sauerbier a spol. opisuje V európskej patentovej prihláške 265 812 zo 4.5.1988 lyofilizované ifosfamidové-hexitolovć prípravky. 0 tých sa tvrdí, že sú výhodnejšie v porowianí s kryštalickým ifosfamidom na plnenie ampuliek na ďalšie použitie. V týchto lyofilizovaných prípravkoch sa výhodne používa ako hexitolová zložka mannítol. Sauerbier a spol. opisujú a nárokujú si tiež v americkom patentovom spise 4 959 215 lyoñlizované ifosfamid-hexitolové prípravky obsahujúce navyše sodnú soľ kyseliny Z-merkaptoetánsulfónovej, ktorej funkciou je ochrana močových ciest. Ako výhodný hexitol sa opäť používa mannítol.Alexander a spol. opísal už predtým v americkom patentovom spise 4 537 883 hydrátovane mannitolové lyofilizáty, obsahujúce oxazafosforín a cyklofosfamid. Opisuje sa, že v takýchto prípravkoch je ako primámy excipient močovina nevhodná. Alam a spol. opísal v americkom patentovom spise 5 036 060 lyofilizované prípravky bezmannitolu s obsahom cyklofosfamidu, kde sa používa ako primámy excipient chlorid sodný.Lyoñlizované prípravky podľa tohto vynálezu, obsahujúce ifosfamid, močovinu a pripadne sodnú soľ kyseliny Z-merkaptoetánsulfónovej, sa vyznačujú zlepšenou stabilitou a podstatne zvýšenou rozpustnosťou a tiež lepším vzhľadom v porovnaní so suchými ifosfarnidovými práškami, nevodnými koncenrrovanými roztokmi alebo predchádzajúcímí lyofilizovanými prípravkami. V žiadnom prípade sa nedalo vopred očakávať, že by močovina ako primámy excípient spôsobila vyššiu stabilitu ifosfamidových lyoñlizátov v porovnaní s inými excipentmi, osobitne s látkami zo skupiny hexitolov. Alexander a spol. opisujú v americkom patentovom spise 4 537 883, že v lyofilizovaných cyklofosfamidových prípravkoch je mannitol podstatne výhodnejši ako excipient v porovnaní s močovinou ako i ďalšími farmaceutickými excipientmi. Za osobitne výhodnú považuje v opise Sauerbier a spol. prítomnosť hexitolov, zvlášť mannitolu ako primámeho excipientu ifosfamidových lyofilizovaných prípravkov.Tento vynález sa týka zlepšených pevných farmaceutických prípravkov s obsahom ifosfamidu. Tieto zlepšené prípravky sú lyofilizáty, obsahujúce ako hlavný excipient močovinu. Ochrana močových ciest, teda sodná soľ kyselíny Z-merkaptoetánsulfónovej, sa môže tiež pridávať do zlepšených lyofilizátov. Tieto vylepšené lyofilizátové prípravky sa vyznačujú vyššou tepelnou stálosťou, lepšie sa rozpúšťajú a majú tiež lepší vzhľad pri skladovaní V porowianí so skôr opisovmiými ifosfamidovými prípravkami,rátajúc medzi ne ine lyofilizátovć prípravky a to obzvlášť pri vyššej teplote. Zlepšenie vlastností lyoñlizátových pripravkov pri použití močoviny ako primámeho excípientu je neočakávané, hlavne s prihliadnutím na predchádzajúce pokusy s ifosfamidom a našou predchádzajúcou prácou s oxazafosforíncyklofosfamidom. Spôsob prípravy ifosfamid-močovinových lyofilizátov bol vyvinutý so zreteľom na najvyššiu možnú stálosť lyofrlizovaného ifosfamidu.Terapeuticky účinná zložka tohto vynálezu, ifosfamid,je veľmi dobre známa látka a veľmi často sa používa ako protirakovinový liek. Akokoľvek je ifosfamid cennou látkou na úseku chemoterapie rakoviny, boli zaznamenané početné problémy so zreteľom na fyzíkálno-chemické vlastnosti ifosfamidu. Veľké problémy sú hlavne kvôli hygroskopickosti ifosfamidu a jeho rozplývavosťou pri veľkej vlhkosti, čo spôsobuje problémy pri príprave, preprave, skladovaní a rekonštituovaní roztokov. Pri každom z týchto stupňov musí byť ífosfamid uskladňovaný pri nízkej relatívnej vlhkosti. Ifosfamidové roztoky nie sú vhodne stále, hlavne so zreteľom rra solvolytické postupy, ktorými sa molekula ifosfamidu odbúrava. Použitie nevodných/nehydrolyzujúcich rozpúšťadiel na prípravu roztokov ako produktov je komplikovaná ich prítomnosťou v konečnom roztoku určenom na parenterálne použitie a môže tu íst i o bezpečnostné problémy.Použitie famiaceutických lyofilizovaných prípravkov oxazafosforínov v ampulkách alebo zatavených flaštičkách predstavuje významné zlepšenie v porovnani so skoršími farmaceutickými prípravkami týchto protirakovinových činidiel. Zaradenie lyoñlizačného postupu dovoľuje ľahšiu výrobu pevných oxazafosforínových prípravkov v zatave SK 279869 B 6ných ampulkách na ďalšie rekonštituovanie sterilnćho roztoku. Lyofilizované prípravky sa rovnako vyznačujú vyššou stálosťou pri skladovaní, ako i lepším rozpúšťanim v porovnaní s predchádzajúcimi pevnými dávkovacimi formami. Lyoñlizovanć prípravky podľa tohto vynálezu sa teda vyznačujú neočakávaným zlepšením fyzikálnej a chemickej stálosti pri zvýšenej teplote a životnosti v priehradkách v porovnaní so staršími (skoršími) prípravkami ifosfamidu, ako i prípravkami, obsahujúcimi kombináciu ifosfamidu a sodnej soli kyseliny 2-merkaptoetánsulfónovej.Tento vynález je výsledkom práce, ktorá bola uskutočňovaná s úmyslom zistiť, či fyzikálne vlastností, najmä stálosť pri skladovaní na priehradke a teplotná stabilita sa môže zvýšiť lyofilizovaným ifosfamidovým prípravkom. Počiatočný stupeň tohto výskumu zahmoval vyhodnocovanie spôsobilosti a vhodnosti lyofilizovaných čiastočiek,vzniknutých lyofilizovaním rôznych ifosfamidových pripravkov a excipientov. Pri tomto vyhodnocovaní boli pozorované niektoré charakteristické vlastnoti lyofilizovaných čiastočiek, rátajúc v to pôvodný tvar, zmršťovanie alebo spekanie, sfarbenie, homogenita, morfológia, pevnosť a kryštalíckosť. Potom boli sledované charakteristické javy pri rozpúšťaní prototypov a tie zahmovalí rýchlosť rozpúšťania, dokonalosť a úplnosť rozpustenia, ako i charakteristiku vzniknutého roztoku, napr. čírosť a sfarbenie.Druhá fáza výskumu zahmovala krátkodobé urýchlene štúdie stability prípravkov, zvolených na základe ich vyhodnotenia v prvej fáze výskumu. Testované excipienty,ktore nepokročili do stupňa dvoch vyhodnotení, zahmovali laktózu, polyvinylpyrrolidon (PVP), glukózu, natriumbikarbonát, uhličitan sodný a vínnu kyselinu. Lyofilizované prípravky, obsahujúce mannitol, glycín alebo močovinu ako primámy excípient boli zvolené pre stupeň dvoch testovaní stability. Lyofilízované prípravky s mannitolom alebo glycínom ako primárnych excipientov žltli alebo aj strácali svoju účinnosť v priebehu krátkodobých štúdií stability,uskutočňovaných pri teplote 40 °C. Pri štúdiách uskutočňovaných pri obvyklej izbovej teplote, teda v rozmedzí 24 až 27 °C, ostávala chemická i fyzíkálna stabilita prípravkov s mannitolom a glycínom nezmenená počas asi 39 týždňov. Po roku skladovania zožltli lyoñlizované prípravky obsahujúce mannitol alebo glycín. Lyofilizované prípravky, obsahujúce ako primárne excipient močovinu nežltli, bez toho, aby sa prejavila nejaká očividná strata účinnosti počas skladovania za najrôznejších podmienok.Zlepšené stabilita lyofilizátov s močovinou a ifosfamidom v porovnaní s tými, ktoré obsahovali mannitol či glycín bola celkom očividná, ked bolo nečakane zistené, že tieto lyofilizáty je tiež možné skladovať pri teplote 60 °C počas 3 mesiacov bez viditeľnej zmeny výzoru či mohutnosti účinku. A to bolo osobitne prekvapujúce, pretože teplota 60 °C je o 10 °C vyššia, než je bežná teplota ifosfamidu. V porovnaní s týmto zistením lyotilizované prípravky s mannitolom a glycinom sa vyznačujú podstatnými fyzikálnymi zmenami, ako i stratou účinnosti pri 40 °C, teda 10 °C pod bežnou teplotou ifosfamidu. Na porovnanie výhodné lyofilizované prípravky podľa tohto vynálezu obsahujúce ifosfarnid a močovinu približne v rovnakých hmotnostných pomeroch, sa v podstate nezmenili po skladovaní najmenej rok pri 35 °C a 26 týždňov pri 40 °C.Zlepšené ifosfamidové lyofilizovanć prípravky podľa tohto vynálezu sa vyznačujú zvýšenou teplotnou a skladovacou stálosťou, pričom sa ďalej vyznačujú lepšou rozpustnosťou bez toho, aby sa prejavili zmeny vzhľadu. Vše obecne povedané, tieto Zlepšené prípravky obsahujú hmotnostne od asi 0,3 do 5 dielov močoviny na l hmotnostný diel ifosfamidu. Výhodné prípravky obsahujú así 0,8-1,5 hmotnostných dielov močoviny na každý hmotnostný diel ifosfamidu a najvýhodnejšie asi tak rovnaké hmotnostné podiely močoviny a ifosfamidu.Tieto zlepšene lyofilizované prípravky ifosfamidu s močovinou je možné ďalej modifikovať pridávaním menších podielov iných excipienčných materiálov, ďalších vhodných fannaceutických prísad alebo pridávanim množstva detoxifikačnćho činidla močových ciest sodnej soli kyseliny 2-merkaptoetánsulfónovej. Takto sa chemicky opisuje látka, všeobecne označované ako mesna. Z tohto hľadiska lyofilizované prípravky obsahujúce hmotnostne asi od 0,l do l dielu sodnej soli kyseliny 2-merkaptoetánsulfónovej a hmotnostne asi od 0,3 do 5 dielov močoviny na každý hmotnostný diel ifosfamidu sú považované za súčasť tohto vynálezu.Ďalší predmet tohto vynálezu sa týka použitia pomalých lyofilizačných postupov na prípravu lyofilizovartých prípravkov s obsahom močoviny a ifosfamidu. Výsledkom tohto postupu je naozaj minimálne zrnrštenie lyofilizovaných čiastočiek, pričom toto zmrštenie bolo už pozorované pri lyofilizovaných prípravkoch s obsahom močoviny a oxazafosforínu. Ovládanie zmrštenia a nežltnutia týchto zlepšených lyofilizovaných prípravkov značne prispieva k lepšiemu vzhľadu farmaceutického produktu. S prihliadnutím na výrobu týchto zlepšených lyofilizovaných prípravkov s močovinou sa zistilo, že sa kontrolovaním rýchlosti zrnrazovania roztoku pred lyofilizovaním minimalizujú Zmršťovacie problémy, ktoré sa predtým objavovali pri močovinových lyofilizátoch. Osobitne zvolené postupy lyoñlizácíe, tak ako tu boli použite so zreteľom na dosiahnutie zlepšeného výzoru lyofilizovaných prípravkov s močovinou, sú podrobne opisovanć v pripojených špecifických príkladoch.Zlepšené lyofilizovanć prípravky podľa tohto vynálezu sa vyrábajú rozpúšťaním ifosfamidu a močoviny, prípadne ešte menšieho množstva ďalšieho vhodného farmaceutického excipientu a/alebo sodnej solí kyseliny Z-merkaptoetánsulfónovej a to vo vode s vyhovujúcou kvalitou. Tieto vodné roztoky potom obsahujú hmotnostne od 4,1 do 10,0 ifosfamidu a 1,2 až 20,0 močoviny na objem vody,pripadne sa pridáva na rovnaký objem vody hmotnostne od 0,4 do 4 sodnej soli kyseliny Z-merkaptoetánsulfónovej. Ďalej sa môžu pridať navyše ďalšie farmaceutický vhodne pomocné látky, ako sú excipienty, pufre, konzervačnć činidlá a pod. Tie sa môžu pridávať do roztoku v menších množstvách a nijako sa tým nevybočí z rozsahu tohto vynálezu. Hoci je voda výhodným rozpúšťadlom na získanie konečného roztoku, je možné použiť akékoľvek hydroalkoholicke či iné, fannaceuticky vhodné rozpúšťadlo.Roztok určený na lyofilizáciu sa čistí bežným postupom filtráciou pri použití mikrobiálnych retenčných filtrov a dusíka ako plynu na stlačenie pod filtrom. Filtračne sterilizovaný roztok sa potom asepticky plní do sterilných obalov vhodnej veľkosti, čo dovoľuje rekonštituovať roztok pridaním vody na žiadaný objem v požadovanej koncentrácii ifosfamidu na ďalšie použitie. Ako typický príklad je možné uviesť zatavené ampulky s obsahom dostatočného množstva roztoku tak, aby 1,0 g až 3,0 g ifosfamidu pripadalo na jednu ampulku.Po tomto postupe plnenia sa ampulky s pripojeným ale otvoreným uzáverom umiestnia na táckach a zmrazia sa vzodpovedąjúcom priestore pri teplote asi - 40 °C a zmrazený roztok sa ďalej lyofilizuje týmto postupom najprv sa teplota upraví asi na 0 °C a vákuum sa udržiava na hodnote asi 65 Pa pri kondenzačnej teplote asi -60 C, prípadne aj nižšej.Po ukončení prvého sušenia (obvykle 24 až 48 hodín) sa teplota zvýši asi na 25 - 28 °C a vákuum sa zníži na 13,3 Pa, prípadne aj menej. Za týchto podmienok sušenia sa pokračuje, až sa zostávajúca vlhkosť lyoñlizátu zníži na hladinu, kedy je už ifosfamid chemicky stály. Obvykle trvá druhý stupeň sušenia 24 až 36 hodín.Lyofilizované prípravky ifosfamidu s močovinou alebo ifosfamidu s močovinou a sodnou soľou kyseliny 2-merkaptoetánsulfónovej, určenej do obchodu, typicky obsahujú asi medzi 500 mg až 5 g, výhodne asi l g až 3 g ifosfamidu na jednotku. Množstvo sodnej soli kyseliny 2-merkaptoetánsulfónovej V dávkovacej jednotke lyoñlizovanej formy bude obvykle tvoriť asi l 00 mg až 3 g. Silnejšie dávkovacie formy zlepšených lyofílizovaných prípravkov ifosfamidu s močovinou sú rovnako možne a tvoria ďalší predmet tohto vynálezu. Dávkovacie formy budú potom obsahovať lyofilízovaný ifosfamidový prípravok označený gm a to vo vhodnom obale, obvykle ampulke,ale tiež väčšej ampule, injekčnej striekačke alebo v akomkoľvek inom vonkajšom obale, určenom na rekonštituovanie, prípadne je pridané balenie s intravenóznym alebo parenterálnym roztokom. Ako vhodný obal sa myslí taký,ktorý zabezpečuje sterilne prostredie ako je to v prípade sklenenej ampulky, ktorá môže byť sterilne uzatvorená zátkou. Pojem vhodný obal zahmuje tiež vhodnú veľkosť s prihliadnutím na objem roztoku, čo sa má dosiahnuť pri rekonštituovaní roztoku zlepšeného lyoñlizovaného ifosfamidového prípravku. Hoci také obaly budú obvykle zo skla, môžu to byť aj obaly z iného materiálu pokiaľ nereagujú so zložkami lyoñlizátu. Uzáver, typická zátka a výhodne sterilná kaučuková zátka alebo obdobný uzáver, ktorý zaručuje hermetické uzatvorenie, bude rovnako umožňovať pridávanie riedídla, ako je sterilná voda na rekonštituovanie ifosfamidového roztoku. Výhodná dávkovacia fonna zlepšeného ifosfamidového lyoñlizovaného prípravku v ampulke bude obsahovať asi od 10 do 250 ml a výhodne asi od 25 do asi 100 ml objemovej kapacity. Je celkom pochopiteľnć, že menšie či väčšie dávkovacie formy je možne ľahko uspôsobiť ako časť tohto vynálezu.Lyoñlizované prípravky ifosfamidu a močoviny a ifosfamidu, močoviny a sodnej soli kyseliny 2-merkaptoetánsulfónovej sa môžu rekonštituovať použitím bežných riedidiel, ako je injekčná voda, takže vznikajú vodné roztoky ifosfamidu s prídavnými látkami na parenterálny, s výhodnou intravenózneho podávania.Vyčlenene ampulky s lyoñlizátmi ifosfamidu boli vystavené stabilizačnému testovaniu. Vzorky takto vylepšeného lyoñlizovaného prípravku ifosfamidu s močovinou boli porovnávané s lyofilizovanými prípravkamí s použitím glycínu alebo mannítolu ako primámych excipientov. Ako prípravky ifosfamidu s mannitolom boli použité tie, ktoré opisuje Sauerbier a spol. V americkom patentovom spise 4 959 215. Ako je to zrejmé z tabuľky 1, lyoñlizované prípravky s ifosfamidom a močovinou predstavujú výrazné zlepšenie stálosti pri skladovaní oproti porovnávaným prípravkom.Porovnanie stálosti pri skladovaní lyoñlízovaných prípravkov ifosfamidu s príslušným excipient v pomere 1 l pri použití rôznych primárnych excipientB glycm C mannitol WW v Dob- (Iybdrva) Vttilzi casu Údnnnsl na IISXMRHI) Dávam A s c A a c 4 D C B DIZBMNY HIMMÁ, lľlbnltli 99 94 93 Ž hIIMIW Mbit IIIIDHH 100 I u 26 bez mierny iná m mu n 1. 35 C E bumleny hezzmeuy hunneny 100 95 9 G 12 hoznneny lubo m kam hàh 1 uo 94 gs za Mzzmurw um na slaba n mu un av 35 MXUMW IM law žltá 100 l BPrídavky prípravkov lyoñlizátov ifosfarnidu k močovine v najvýhodnejšom hmotnostnom pomere 11 močoviny k ifosfamidu boli rovnako testované pri najprísnejších podmienkach, kedy sa nestálosť referenčných lyoñlizátov(s mannitolom alebo glycínom ako excipientmi) ukázala byť na použitie nepraktická. Pri týchto najprísnejších testoch boli lyoñlizáty uskladňované 12 týždňov pri 60 C (to je teplota, ktorá je o 10 °C vyššia než je bežná teplota ifosfamidu). Ako je zrejme z tabuľky 2, udržiavajú si tieto zlepšené lyofilizovaně prípravky nad 95 svojej pôvodnej účinnosti. Lyoíilizované časti sú stále biele, bez toho, že by bolo pozorované zmršťovanie čiastočiek pri uvedených urýchlených podmienkach.Údaje o stálosti zlepšených lyofilizovaných prípravkov ifosfamidu s močovinou uskladnených pri teplote 60 °C Uskladnenie (týždňov) Vzhľad Učinnosť V pôvodnejAko je možné vyvodiť z tabuľky, bol dosiahnutý cieľ,ako bol už skôr opisovaný, pretože zlepšenć lyoñlizované prípravky sa vyznačujú vyššími a lepšími vlastnosťami a výsledkom je zvýšenie stálosti, čo sa prejaví pri skladovaní v priehradke a pri teste tepelnej stability. I pri teplote 60 °C,t.j. 10 °C nad bežnú teplotu topenia ifosfamidu, sa prejaví pri lyofilizátových prípravkoch podľa tohto vynálezu malá zmena alebo vôbec žiadna zmena vo vzhľade, rýchlosti rozpúšťania a účinnosti lieku.Ďalšie príklady podrobne opisujú spôsoby prípravy zlepšených lyoñlizovaných prípravkov, obsahujúcich ifosfamid a močovínu alebo ifosfamid, močovinu a sodnú soľ kyseliny 2-merkaptoetánsulfónovej podľa tohto vynálezu. Je celkom jasné pre tých, ktori sú oboznámení s týmto spôsobom, že sú tu možné početné modifikácie, a to tak so zreteľom na postupy, ako i materiály, bez toho, aby sa vybočilo z rozsahu tohto opisu. Z predchádzajúceho výkladu a nasledujúcich príkladov sa predpokladá, že oboznámený na tomto úseku môže využiť rozsah tohto vynálezu celkom neobmedzene.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/16, A61K 31/17, A61K 31/255

Značky: výroby, farmaceutický, stabilitou, báze, spôsob, prípravok, ifosfamidu, lyofilizovaný, zvýšenou

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-279869-farmaceuticky-lyofilizovany-pripravok-na-baze-ifosfamidu-so-zvysenou-stabilitou-a-sposob-jeho-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický lyofilizovaný prípravok na báze ifosfamidu so zvýšenou stabilitou a spôsob jeho výroby</a>

Podobne patenty