Antihypertenzívne zlúčeniny a farmaceutický prostriedok s antihypertenzívnym účinkom

Číslo patentu: 279326

Dátum: 07.10.1998

Autor: Carini David John

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Antihypertenzívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 je -CHO, alebo -COOH, pričom, keď R2 je -CHO, R1 je metyl, etyl, i-propyl alebo t-butyl, a keď R2 je -COOH, R1 je etyl alebo i-propyl. Tieto zlúčeniny sa používajú ako účinné antihypertenzívne činidlá.

Text

Pozerať všetko

PRIEMYSELNÉHO VLASTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKYČíslo prioritncj prihlášky 552637, 650258 (51) Im C siDátum zverejnenia 07.07.93 Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 07.10.98(73) Majiteľ patentu E.1. Du Pont De Nemours and Company, Wílmington, DE, US(72) Pôvodca vynálezu Carini David John, Wilmington, DE, US(54) Názov vymálezu Antihypertenzívne zlúčeniny a faramceutický prostriedok s antihypertenzívnym účinkomAntihypertenzívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v 1R 2 je -COOH, R 1 je ety alebo i-propyl. Tieto zlúčeni ny sa používajú ako účinné antihypertenzívne činidlá.Vynález sa týka skupiny 4-alkylimidazolových zlúčenin, ktoré majú pozoruhodné a neočakávané účinky ako antihypertensivá. Táto prihláška je čiastočne pokračovacou prihláškou k U. S. prihláške č. 07/552 637, podanej dňa l 3. júla 1990.Carini a Duncia, európska patentová prihláška s publikačným číslom (EPA) 0 253 310, publikovaná 20. januára 1988, opisujú triedu imidazolových angiotensinových II antagonistov, ktoré sú užitočné pri liečení hypertenzic a kongestívnej srdečnej nedostatočnosti. Zlúčeníny sú aktívne, ak sa podávajú intravenóznou injekciou. Niektoré z týchto zlúčenin sú účinné tiež orálne. Celkový opis zahrnuje isté 4-alkyl-2-propyl-1-(2-(lH-tetrazol-S-yhbifenyl-4-yl)-metylimidazoly substituované v polohe 5 imidazolového kruhu halogćnom, nitroskupinou, trifluormethylom alebo kyanoskupinou.Carini, Duncia a Wong, medzinárodná prihláška s publikačným číslom W 0 89/062233, publikovaná 13. júla 1989,opisujú rovnakú triedu imidazolových angiotensinových lI antagonistov a tiež opisujú ďalšie imidazolové angiotensinové II antagonisty, ktoré sú vhodné na liečenie hypertenzie a kongestívnej srdcovej nedostatočnosti. Niektore z dodatočne opisovaných zlúčenín sú orálne aktívne. Celkový opis W 0 89/06233 zahmuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ale zlúčeniny podľa tohto vynálezu nie sú jednotlivo opisované.Predmetom vynálezu je trieda 4-alkylimidazolových zlúčenín, ktoré prejavujú pozoruhodné a neočakávané účinky ako anlihypertenzivá v porovnaní so Zlúčeninami jednotlivo opisovanými v EPA 0 253 310 a W 0 89/06233,ktoré boli testované. Zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú 4-alkyl-2-propyl-l -(2 -(l H-tetrazol-5 yl)bifenyl-4-yl)-metylimidazol-S-karboxaldehydy a -S-karobxylove kyseliny všeobecného vzorca (I)ked R 2 je -CHO, R 1 je metyl, etyl, i-propyl alebo t-butyl a keď R 2 je -COOH, R 1 je etyl alebo i-propyl.Najvýhodnejšie, z hľadiska vynikajúceho orálneho antihypertenzivneho účinku, sú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I), V ktorom R 2 znamená -CHO a R 1 je etyl alebo t-butyl, ako aj zlúčenina vzorca (l), v ktorom R 2 znamená -COOH a R 1 je etyl.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré boli testované,majú rovnakú alebo väčšiu orálnu antihypertenzíwiu mohutnosť, než ktorúkoľvek zo zlúčenín jednotlivo opisovaných v EPA 0 253 310 a W 0 89/06233, ktoré boli tiežtestované . Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu majú orálny hypetenzivny účinok približne 2 až 4 krát vyšší než najúčinnejšie zlúčeniny jednotlivo opisovane v EPA 0 253 310 a W 0 89/06233, ktoré boli testované.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež vysoko aktívnymi antihypertenzívnymi činidlami, ak sa podávajú pomocou intravenóznej injekcie.Zlúčeniny vzorca (l) sa môžu pripravovať chemickým postupom, ktorý je opísaný v schéme l. Imidazolaldehydy(V) alebo imidazolovć estery (VI) sa nechajú reagovať s vhodne chráneným benzylhalogenidom, tosylátom alebo mesylátom (IX), pripravenými podľa U, S. patentu 4820843 v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný atď., v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri 20 až 100 °C počas 1 až 48 hodín. Pri týchto alkyláciâch vzniká zmes regioisomerov, v ktorých prevládajúcim produktom je regioisomer, zodpovedajúci vzorcu (l). Odstránenie trifenylmetylovej chrániacej skupiny vodnými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, sa uskutočňuje, ak je to vhodné, saponíñkáciou esterovej skupiny vodným hydroxidom, čím sa získavajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu.Intermediámc aldehydy (V) a estery (VI) sa môžu pripravovať postupom opísaným v schéme 2. Dialkylimidazoly (IV) sa vyrábajú klasickou syntézou imidazolov podľa Weidenhagena. V tomto prípade sa na a-hydroxyketon(III) pôsobí butyraldehydom (II) za prítomnosti octanu meďnatého a amoniaku.Hydroxymetylácia zlúčeniny (IV) sa uskutočňuje za použitia fomialdehydu a vodnej kyseliny tak, ako je opísané Kempem et al. v U. S. patente 4 278 801. Oxidácia intermediárnych hydroxymctylimidazolov činidlami, ako je kysličnik manganičitý alebo dusičnan ceričito-amónny(CAN) vedie k požadovaným aldehydom (V). Estery (VI) sa môžu pripravovať oxidáciou hydroxymetylimidazolov alebo aldehydov (V) na imidazolkarboxylové kyseliny s následnou esterifikáciou kyselín, čo je odbomíkovi dobre známe, podobne sa môžu aldehydy (V) oxidovať priamo na estery (VI) zmesi NaCN/octová kyselíny/MnOz v metanoleĎalšia metóda na prípravu imidazolových esterov (V 1) je uvedená v schéme 3. Tento spôsob predstavuje dvojstupňový postup, pri ktorom sa acetylenický ester (VIII) nechá reagovať s butamidoximom (IX) a intermediámy adičný produkt sa zahreje na 100 až 200 °C v rozpúšťadle,ako je xylén, toluén alebo difenyléter, za reñuxu (pozri Paul R. et al., J. Med. Chem. (1985) gg, 1704).Zlúčeniny podľa tohto vynálezu a ich priprava sú bližšie objasnené v nasledujúcich príkladoch, ktoré však vynález nijako neobmedzujú. Ak nie je inak uvedené, udávajú sa teploty v týchto príkladoch vždy v stupňoch Celsia a diely a percentá sa udávąjú hmotnostne.Do intenzívne miešanej zmesi 144 ml butyraldehydu a 480 g monohydrátu octanu meďnatćho v 2000 ml 25 neho vodného amoniaku pri 0 °C sa pridá 82,4 m l-hydroxy-2-butanonu, a to po kvapkách v priebehu pol hodiny. Zmes sa potom zahrieva pri 80 až 100 °C pol hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť, rozpúšťadlo sa dekantuje a zvyšná látka sa rozotrie s vodným alkoholom. Filtráciou sa získa výsledná šedozelená tuhá látka.Do suspenzíe uvedenej tuhej látky vo vode sa pri 80 °C uvádza klokotaním plynný sírovodík počas pol hodiny.Zmes sa potom za tepla sfrltruje, aby sa odstránil tuhý sírnik meďný. Po ochladení sa ñltrát extrahuje metylenchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou a vysušia nad bezvodným siranom sodnýrn. Po ñltrácii a zahustení sa získa 10,1 g produktu v podobe viskózneho oleja. Malá vzorka produktu sa prekryštalizuje zo zmesí 1-chlúrbután/hexán, čím sa získa tuhá látka s teplotou topenia 68,5 až 70 °C. Zvyšný surový produkt sa použije v nasledujúcej reakcii, bez ďalšieho čistenia.Roztok 10,0 g 4(5 yetyl-Z-propylimidazolu, 6,0 g 37 vodného formaldehydu, 32,5 g koncentrovanej chlorovodikovej kyseliny a 43 ml vody sa zahrieva za varu(refluxuje) počas 65 hodín. Po ochladnutí sa zmes zriedi vodou a pH výsledného roztoku sa upraví na hodnotu 10 použitím 10 vodného hydroxidu sodného a potom sa extrahuje zmesou chlorofonn/Z-propanol 4 1. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia nad bezvodým síranom sodným, sñltrujú a zahustia. Stĺpcová chromatograña na silikagéli/premývadlo 10 metanol/chloreform s 0,2 kone. amoniaku/ s následným prekryštalizovaním z etylacetátu sa získa 5,86 g produktu, t. t. 159 až 160 °C. NMR (200 MHz, DMSO - d 5) 8 l 1,28 (š. s, IH), 4,62 (š. s,lH), 4,26 (s, ZH), 2,47 (m, 4 H), 1,61 (sext., ZH), 1,09 (t,3 H), 0,88 (t, 3 H).-propylirnidazolu V 85 m 1 ľadovej kyseliny octovej pri 25 C sa pridá 72 ml 1,0 N dusičnanu ceričitoamónneho vo vode V priebehu I hodiny. Výsledný roztok sa mieša pri 25 °C jednu hodinu a potom sa vleje do vody. Tento roztok sa upraví približne na pH 5 použitím vodného roztoku hydroxidu sodného (pridá sa asi 0,9 ekvivalenu vzťahujúce sa na použitú kyselinu octovú) a potom sa extrahuje chlorofonnom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou(2 krát) a soľankou, vysušia nad bezvodým síranom sodným, sñltrujú a zahustia, čím sa získa 3,70 g produktu v podobe žltého oleja.Roztok 1,76 g 4(5)-etyl-2-propylimidazol-5(4)-karboxaldehydu, 2,95 g bezvodného uhličitanu sodnćho, 6,95 g 4-brommetyl-2-(trifenylmetynterazol-S-yl)bifenylu (čistota asi 85 , pripravenćho postupom podľa U. S. patentu č. 4 820 843) a 30 ml dimetylformamidu sa mieša pri 25 °C počas 22 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje a filtrát sa zahusti pod vákuom, zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, vysušia nad bezvodým síranom sodným, stiltrujú a zahustia. Stlpcovou chromatograñou na sílikagélRoztok 2,00 g alkylovaného produktu v 25 ml 10 vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 50 m 1 tetrahydrofuránusa mieša pri teplote 25 C 18 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá nadbytok vodného roztoku hydroxidu sodného, tým sa pod vákuom odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa stiltruje, aby sa odstránil trifenylmetanol. Filtrát sa upraví na pH 3 až 3,5 použitím 10 chlorovodíkovej kyseliny. Výsledná suspenzia sa mieša niekoľko hodín, tým sa filtráciou odstránia tuhé látky. Sušením sa získa 0,97 g produktu v podobe amorfnej bielej tuhej látky. NMR (200 MHz, DMSO-dg) ö 16,30 (š. s, lH), 9,77 (s,lH), 7,72 - 7,5 l (m, 4 H), 7,02 (A 282, 4 H), 5,57 (s, ZH),2,8 l (kvart., ZH), 2,57 (t, ZH), 1,57 (sext., ZH) 1,23 (t, 3 H),0,86 (t, 3 H).Zmes 4,24 g metyl-Z-pentyloátu a 4,41 g butamidoxu sa mieša pri teplote 25 °C počas 18 hodín. Stĺpcovou chromatogratiou na silikagél / premývadlo 0 až 10 metanol / metylénchlorid/ sa získa 1,03 g oleja. Roztok tohto oleja v xyléne sa refluxuje 24 hodín. Po ochladnutí sa rozpúšťadlo odstráni pod vákuom, zvyšok sa potom Chromatografuje na silikagél / premývadlo 0 až 5 metanol/metylćnchloridl, čím sa získa 0,4 l g produktu v podobe voskovitej tuhej látky. NMR (300 MHz, CDC 13) 5 3,87 (s, 3 H), 2,62 (t, ZH),1,8 l - 1,61 (m, 4 H), 1,24 (t, 3 H), 0,94 (t, 3 H).Časť B Príprava metyl-4-etyl-Z-propyl-l-(2-(lH-tetrazo 1-5-yl)bifenyl-4-yl)metylimidazol-5-karboxylovej kyseliny V názve uvedenej zlúčeniny sa pripravuje z metyl-4(5)-etyl-2-propyl-imidazol-5(4)-karboxylovej kyseliny postupom, ktorý je opísaný v príklade 1, časť D.Roztok 0,61 g metyl-4-etyl-Z-propyl-l-(2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-5-yl)metylimidazol-5-karboxylovej kyseliny, 5 ml 5 vodného roztoku hydroxidu sodnćho,5 ml metanolu a 15 ml tetrahydrofuránu sa refluxuje 120 hodín. Po ochladnutí sa rozpúšťadlá odstránia pod vákuom a zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody. Roztok sa upraví na pH 4 použitím 10 chlorovodíkovej kyseliny a potom sa extrahuje zmesou metylénchloríd/Z-propanol 4 1. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad bezvodým síranom sodným, sñltrujú a zahustia pod vákuom, čím sa získa 0,41 g produktu v podobe sklovitej tuhej látky. NMR (300 MHz, CDC 13) ô 7,71 - 7,51 (m, 4 H), 7,08 (m,4 H), 5,73 (s, ZH), 2,96 (kvart., ZH), 2,84 (t, ZH), 1,54 (m,zu), 1,21 (t, 3 H), 0,84 (t, SH).Zlúčeniny, ktore sú uvedené v príkladoch 3 až 6 (tabuľka) sa pripravujú postupmi, ktoré sú opísanć v príkladoch 1 a 2.Podľa vynálezu sa zlúčeniny môžu podávať pri liečení hypertenzie akýmikoľvek spôsobmi, pri ktorých sa dosahuje styk zlúčeniny tvoriacu aktívnu zložku na mieste pôsobenia v tele teplokrvnćho živočícha. Napríklad, podávanie môže byť parenterálne, t. j. subkutánne, intravenózne,intramuskuláme alebo íntraperitoneálne. Výhodné podávanie je orálnou cestou.Zlúčeniny sa môžu podávať akýmikoľvek bežnými prostriedkami dosialmuteľnými na použitie v spojení s farmaceutíkami, bud ako jednotlivé terapeutickć činidla,alebo v kombinácii terapeutických činidiel. Môžu sa podávať samostatné, ale obvykle sa podávajú s farmaceutickým nosičom vybraným na základe zvolenej cesty podávania a nonnálnej famiaceutickej praxe.Pre ciele opisu sa pod pojmom teplokrvný živočích rozumie člen živočíšnej ríše vlastniaci homeostatický mechanizmus a patria sem savci a vtáky.Podávaná dávka závisí od veku, zdravotného stavu a váhy príjemcu, od rozsahu choroby, druhu súbežneho liečenia, ak sa nejaké uskutočňuje, a od povahy požadovaného účinku. Obyčajne denná dávka aktívnej zlúčeniny robí l až 500 miligramov na deň. Obyčajne 10 až 100 miligramov na deň v jednej alebo viacerých aplikáciách je účinná dávka, ktorá je potrebná k dosiahnutiu požadovaných účinkov. Tieto dávky predstavujú účinné množstvá tak na liečenie hypertenzie, ako i na liečenie kongestívnej srdcovej nedostatočnosti, t. j. na zníženie krvného tlaku a na korekciu hemodynarnickej záťaže na srdce k odstráneniu kongescie.Aktívna zložka sa môže podávať orálne v tuhých dávkových formách, ako sú kapsuly, tabletky a prášky, alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Môže sa podávať tiež parenterálne, v sterilných kvapalných dávkových formách.Želatínovć kapsuly obsahujú aktívnu zložku a práškové nosiče, ako je laktóza, škrob, celulózové deriváty, stearan horečnatý, stearová kyselina a podobne. Podobne sa môžu používať zrieďovadlá pri výrobe lisovaných tabletiek. Tak tabletky, ako i kapsuly sa môžu vyrábať ako produkty s predĺženým uvoľňovaním, aby sa dosiahlo plynulé uvoľ

MPK / Značky

MPK: A61K 31/41, C07D 403/10, A61K 31/415

Značky: farmaceutický, zlúčeniny, prostriedok, účinkom, antihypertenzívnym, antihypertenzívne

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-279326-antihypertenzivne-zluceniny-a-farmaceuticky-prostriedok-s-antihypertenzivnym-ucinkom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Antihypertenzívne zlúčeniny a farmaceutický prostriedok s antihypertenzívnym účinkom</a>

Podobne patenty