Šumivý farmaceutický prostriedok

Číslo patentu: 278823

Dátum: 04.03.1998

Autor: Schaeffer Alain Emile Edouard

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický prostriedok na báze ranitidínu v efervescentnej forme je určený na perorálne podávanie. Prostriedok obsahuje ranitidín alebo jeho soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska, výhodne ranitidínhydrochlorid, citrát alkalického kovu a alkalický uhličitan alebo hydrogenuhličitan, ako citrát alkalického kovu obsahuje výlučne dihydrogencitrát alkalického kovu, výhodne sodíka. Okrem toho môže farmaceutický prostriedok obsahovať aromatizujúcu prísadu a/alebo sladidlo. Obsah ranitidínu v jednotlivej dávke prostriedku, ktorá je výhodne tvorená tabletou alebo práškom balenom vo vrecúškach, je 150 mg.

Text

Pozerať všetko

r (1 l) Číslo dokumentu SLOVENSKA REPUBLIKA r gr SK 278 823 Číslo prihlášky 4038-91 Dátum podanh 23 12 91 (13) Druh dokumentu B 6 Číslo prioritnej prihlášky FR 8808497 (Sl) Im C 1 6 Dátum priority 24.06.88 A K 47/12 A 61 K 9/46 Krajina priority FR A 61 K 31/34 A 61 K 31/13 ÚRAD Dátum zverejnenia 04.03.98 Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 04.03.98 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Číslo PCT(73) Majiteľ patentu Laboratoires Glaxo SA, Paris, FR(72) Pôvodca vynálezu Schaeffer Alain Emíle Edouard, Evreux, FR(54) Názov vynálezu Šumivý farmaceutický prostriedokFarmaceutický prostriedok na báze ranitidínu v efervescentnej forme je určený na perorálne podávanie. Prostriedok obsahuje ranitidín alebo jeho soľ, prijateľnú z fyziologickehého hľadiska, výhodne ranítidinhydrochlorid, citrát alkalického kovu a alkalický uhličitan alebo hydrogenuhličitan, ako citrát alkalického kovu obsahuje výlučne dihydrogenciüàt alkalického kovu,výhodne sodíka. Okrem toho môže farmaceutický prostriedok obsahovať aromatizujúcu prísadu a/alebo sladidlo. Obsah ranitidínu v jednotlivej dávke prostriedku, ktorá je výhodne tvorená tabletou alebo práškom balenom vo vrecúškach, je 150 mg.Vynález sa týka farmaceutického prostriedku na báze ranitidínu S antagonistickým účinkom proti hístamínovým Hz-receptorom, určeného najmä na perorálne podanie.Ranitidín, N-2-5-(dimetylamino)metyl-2-turylmetyltioetyl-N-metyl-2-nitro-l , l -eténdiamin a jeho soli, prijateľné z fyziologickćho hľadiska boli opísané vo francúzskom patentovom spise č. 7724021 a zvláštna kryštalická forma ranitidínu bola opísaná vo francúzskom patentovom spise č. 8118528. V týchto patentových spisoch sa opisujú aj farmaceutické prostriedky na perorálne podanie napriklad vo forme tabliet, kapsúl, granulátov,práškov, roztokov, sirupov, suspcnzií alebo tabliet alebo pastiliek na bukálne podanie. Farmaceutické prostriedky,určené na perorálne podanie sú opísanć aj vo francúzskom patentovom spise č. 8407305.Ranitídin je veľmi účinným antagonistom histamínových Hz-receptorov a ten, ktorý je vo forme hydrochloridu je možne použiť najmä pri stavoch, pri ktorých je potrebné znížiť kyslosť žalúdočnej šťavy. lde o stavy, zahrnujúce žalúdočný a dvanástnĺkový vred, ezofageálny rellux a Zollinger-Ellisonov syndróm. Ranitidín je možné použiť aj profylakticky pri chirurgických zakrokoch a pri liečbe alergických a zápalových stavov, pri ktorých je známe, že má histamín úlohu mediátora.Perorálne podanie predstavuje výhodný spôsob podania ranitidínu a šumivé prostriedky predstavujú výhodnú liekovú formu na perorálne použitie. Prostriedok tohto typu sa pred podaním chorćmu rozpustí a/alebo disperguje vo vodnom prostredí, napríklad v pitnej vode. Rozpúšťanie a/alebo dispergovanie je urýchlene efervescenciou, čo spríjemňuje požívanie lieku, najmä u chorých,ktorí nemajú radi tabletovú fonnu alebo u chorých s prehĺtacími ťažkosťami. Okrem toho obsahuje roztok alebo disperzia šumivého prostriedku určitú presnú dávku účinnej látky bez toho, aby chorý musel merať objem roztoku.Efervescentnć (šumivé) prostriedky zvyčajne okrem účinnej látky obsahujú aj zdroj oxidu uhličitého, napríklad uhličitan alkalickeho kovu a kyselinu, napríklad kyselinu citrónovú. Ale podľa európskeho patentoveho spisu č. 233 853 spôsobuje použitie kyseliny citrónovej v šumivých prostriedkoch, obsahujúcich antagonisty Hz-receptorov ťažkosti vzhľadom na nestálosť uvedených antagonistov v prítomnosti kyseliny. Náhrada kyseliny citrónovej jej monosodnou soľou neposkytuje požadovaný stupeň stálostí, náhrada disodnou soľou má za následok nedostatočnú efervescenciu a tým aj dlhší čas rozpúšťania. Podľa uvedeného európskeho patentového spisu je nutné na dosiahnutie dostatočnej efervescencie a súčasne dostatočnej stálosti nahradiť kyselinu citrónovú zmesou monoalkalickej a dialkalickej soli kyseliny citrónovej,najmä zmesou monosodnej a monodraselnej soli s disodnou a didraselnou soľou.Uvedený európsky patentový spis sa síce zaoberá o efervescentnými prostriedkami s obsahom antagonistov histamínových HZ-receptorov celkom všeobecne, ale jediným antagonístom, použitým V skutočnosti je cimetidín. Najmä sa však V opise uvedeného patentového spisu neuvádzajú farmaceutické prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú ranitidín.Teraz bolo neočakávane, v priamom kontraste s európskym patentovým spisom č. 233 853 zistené, že ranitidín, ktorý je taktiež antagonistom histamínových Hz-receptorov je možne spracovať na šumivý prostriedok s dostatočnou stálosťou a dostatočnou rýchlosťou rozpúšťania tak, že sa V ňom použije monoalkalická, najmä monosodná soľ kyseliny citrónovej. Okrem toho je možné šumive farmaceutické prostriedky, obsahujúce len monoalkalickú soľ kyseliny citrónovej vyrobiť oveľa ľahšie než prostriedky, ktoré obsahujú zmes monoalkalíckej a dialkalickej soli tejto kyseliny.Podstatu vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok na báze ranitidínu a citrátu alkalickćho kovu v šumivej forme, určený na perorálne podanie, obsahujúci 2 až 30 hmotnostných ranitidínu alebo jeho soli, prijateľnej z fyziologického hľadiska, 25 až 55 hmotnostných citrátu alkalického kovu a 25 až 55 hmotnostných uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, pričom citrát alkalickćho kovu je tvorený výlučne dihydrogencitrátom alkalického kovu.Monozdkalickou soľou kyseliny citrónovej môže byť napríklad monodraselná sol tejto kyseliny alebo výhodne monosodná soľ tejto kyseliny.Alkalickým uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom môže byť napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalickćho kovu, napríklad sodíka alebo draslíka alebo kovu alkalických zemín, napríklad horčíka alebo vápnika, výhodne sa používa hydrogenuhličitan sodný.Je výhodné použiť ranitidín vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu vo forme soli, prijateľnej z Íyziologického hľadiska. Ide najmä o soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, napríklad o hydrochlorídy, hydrobromidy, síran, acetát, maleát, jantaran,ñxmarát a askorbát. Zvlášť výhodne je použiť ranitidín vo forme hydrochloridu.Množstvo ranitidínu, použité v šumivom farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu, najmä vo forme soli prijateľnej z fyziologickćho hľadiska, sa pohybuje v rozmedzí napríklad 50 až 600 mg, výhodne 50 až 500 mg a najmä 150 až 300 mg v jednotlivej dávke,vztiahnuté na hmotnosť voľnej bázy. Obsah ranitidínu V šumivom farmaceutickom prostriedku (vo fonne voľnej bázy alebo vo forme fyziologicky prijateľnej solí) sa môže pohybovať napríklad v rozmedzí 2 až 30 hmotnostných.Monoalkalická soľ kyseliny citrónovej a alkalíckýuhličitan alebo hydrogenuhličitan môžu byť nazávislc od seba obsiahnuté napríklad v množstve 25 až 55 hmotnostných, výhodne 35 až 45 hmotnostných. Pomer monoalkalickej soli kyseliny citrónovej a alkalického uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu je v rozmedzí 12 až 2 l, výhodne ll. Vo výhodnom uskutočnení obsahuje šumivý farmaceutický prostriedok podľa vynálezu hydrochlorid ranitidínu, monosodnú soľ kyseliny citrónovej a hydrogenuhličitan sodný. Tieto zložky sú zvlášť výhodne prítomné v množstvách 2 až 30 hmotnostných, 25 až 55 hmotnostných a 25 až 55 hmotnostných.Efervescentné farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú určené najmä na použitie v ľudskom lekárstve. Prostriedky je možné podávať napríklad l až 4 x denne,výhodne raz alebo dvakrát denne. Je samozrejme, žedávky je nutné upravovať zvyčajným spôsobom v závislosti od veku a hmotnosti chorého.Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže mať napríklad formu tabliet, granulátu alebo prášku, výhodný je granulát a prášková forma, uložená výhodne vo vopred odmeraných dávkach do jednotlivých vreciek.Efervescentné farmaceutické prostriedky podľa vynálezu je možné vyrobiť s použitím ďalších nosičov a pomocných prostriedkov, prijateľných z fyziologickćho hľadiska. Tieto nosiče alebo pomocné prostriedky sú výhodne rozpustné vo vode alebo v podstate rozpustné vo vode, ide napríklad o polyvinylpyrolidón a/alebo o klzné látky, ako silikonizovaný benzoát sodný a/alebo polyalkylénglykoly. Je tiež možne použiť farbivo alebo niekoľko farbiv.V prípade, že sa šumivý prostriedok nachádza vo forme tabliet, obsahujú tieto tablety výhodne 1 až 2 hmotnostne spojiva, napríklad polyvinylpyrolidónu a 2 až 4 hmotnostnć klznej látky, napriklad silikonovaného benzoátu sodriého. V prípade, že je šumivý prostriedok uložený do vreciek, obsahuje výhodne 2 až 4 hmotnostné spoj iva, napriklad polyvinylpyrolidónu.Vzhľadom na to, že sa šumivý prostriedok pred použitím rozpustí alebo disperguje, môžu mať najmä tablety väčšie rozmery než tablety obvykle používané, čo umožňuje pridávať do tabliet ešte ďalšie žiaduce zložky, ako napríklad prostriedky znižujúce kyslosť žalúdočnej šťavy,napríklad hydroxid hlinitý alebo hydroxid horečnatý. Prostriedok taktiež môže obsahovať aromatizujúce látky a/alebo sladidlá, zastierajúce horkú chuť ranitidínu. Aromatizujúce látky môžu byť napríklad citrónová, pomarančová, mätová alebo grapefruitová silica. Ako sladidlá je možne použiť aj veľmi silne sladiace látky, ako sodnú soľ sacharínu, cyklamát sodný, aspartam, taumatín alebo acesulfam K. Je tiež možné použiť zmes sladidiel a/alebo aromatizujúcich látok. Ich presné množstvo závisí od povahy použitej látky tak, aby bolo použite množstvo dostatočne na zakrytie horkej chuti ranitidínu.Je dôležité, aby prostriedok, ktorý má byť dodaný na trh, mal požadovanú stálosť. Efervescentné prostriedky podľa vynálezu majú dostatočný stupeň stability nielen v tuhej forme, ale aj V prostredí, v ktorom boli dispergované alebo rozpustenć chorým.Efervescentné prostriedky podľa vynálezu je možné vyrobiť obvyklými známymi postupmi, bežne používanými vo farmaceutickom priemysle na výrobu tabliet,granulátov a práškov. Tieto postupy sú veľmi ľahko uskutočníteľnć a je možne ich ľahko reprodukovať v priemyselnom meradle. Pri výrobe týchto prostriedkov je navyše možne použiť výehodiskovć látky, s ktorými sa ľahko manipuluje. V tom spočíva rozdiel V porovnaní s výrobou šumivých prostriedkov podľa európskeho patentového spisu č. 233 853, pri ktorom je nutné pred pridaním antagonistov histamínových Hz-receptorov pripraviť šumivú časť prostriedku tak, že sa zmieša stechiometricke množstvo kyseliny citrónovej a uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu a tieto látky sa nechajú reagovať až do dosiahnutia presnćho bodu, v ktorom je prítomný v zodpovedajúcom množstve monoalkalický a dialkalický citrát.Pri výrobe šumivých farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu je možné miešať ranitidín alebo soľ ranitidínu s monoalkalickým citrátom a uhličitanom alebohydrogenuhličitanom alkalickćho kovu a pripadne s pomocnými látkami a vzniknutú zmes granulovať. V pripade, že spôsob výroby zahmuje granuláciu, mala by byť granulácia vykonaná pred pridaním aromatizujúcej látky. Sladidlo je možné pridat pred granuláciou aj po nej. Je napríklad možné vyrobiť tablety tak, že sa lisuje zmes prášku alebo granulátu spolu s klznou látkou, uľahčujúcou lisovanie na tablety.Vzhľadom na to, že jedným zo znakov farmaceutického prostriedku podľa vynálezu je jeho rozpustnosť vo vode a/alebo jeho schopnosť byť vo vode dispergovaný,je dôležité, aby bol tento prostriedok vyrábaný, balený a skladovaný pri nízkom obsahu vlhkosti. Je napríklad možne baliť tablety jednotlivo do pásov materiálu, nepriepustného vodu a pás medzi tabletami zvariť alebo zlepiť. Materiálom, nepriepustným vodu môže byť napriklad hliníková fólia alebo môže ísť aj o balenie, obsahujúce väčší počet jednotiek, napríklad tabliet v jednom balení, vyrobenom napríklad z polypropylénu, balenie obvykle obsahuje dehydratačnć činidlo, ako silikagél, Je tiež možné ukladať napríklad prášok alebo granulát do zatavených vreciek z materiálu, nepriepustného vodu, tieto vrecká výhodne obsahujú množstvo účinnej látky, vhodne najednotlivć podania.V nasledujúcich príkladoch sú uvedené rôzne typy efervescentných prostriedkov podľa vynálezu, v ktorých je ako účinná zložka obsiahnutý ranitidínhydrochlorid. Rovnakým spôsobom je možne spracovať na farmaceutické prostriedky aj voľný ranitidín alebo jeho inú soľ,prijateľnú z fyziologického hľadiska.V nasledujúcich príkladoch 1 až 5 sú uvedené efervescentne tablety podľa vynálezu.Ranitidínhydrochlorid 168,0 Bezvodý dihydrogencitrát sodný 836,0 Sodná soľ sacharínu 11,0 Polyvinylpyrolidón 40,0 Benzoát sodný, silikonovanýPriemyslový alkohol na granuláciu.Ranitidinhydrochlorid, bezvodý dihydrogencitrát sodný, hydrogenuhličitan sodný a sodná soľ sacharinu sa zmieša a Zmes sa granuluje za pridania alkoholovćho roztoku polyvinylpyrolidónu. Získaný granulát sa suší,potom sa nechá prejsť kalibračným zariadením a potom sa získaný zmieša s benzoátom sodným a s aromatizujúcou látkou (citron). Granulovaný materiál sa lisuje na tablety v tabletovacom stroji, vybavenom matricami s priemerom 20 mm. Použije sa zariadenie so striedavým pohybom.Na výrobu tabliet je možné použiť aj zariadenie s rotačným pohybom, ktore je taktiež vybavené matIicami s priemerom 20 mm.Ranitidínhydrochlorid 168,0 x Bezvodý dihydrogencitrát sodný 840,0 Hydrogenuhličitan sodný 836,0Sodná soľ sacharínu l 1,0 Polyvinylpyrolidón 40,0Priemyslový alkohol na granuláeiu. x ekvivalentne 150 mg voľnej bázyTablety sa pripravia ako v príklade 1, len sa použijú inć aromatizujúce látky.Ranitidínhydrochlorid 336,0 x Bezvodý dihydrogencitrát sodný 1236,7 Hydrogenuhličitan sodný 1230,23Sodná soľ sacharínu 16,5 Polyvinylpyrolidón 45,0Farmaceutický alkohol na granuláciu. x ekvivalentné 300 mg voľnej bázyZmieša sa ranitidínhydrochlorid, bezvodý dihydrogeneitrát sodný, hydrogenuhlíčítan sodný a sodná sol sacharinu a zmes sa granuluje po pridaní alkoholového roztoku polyvinylpyrolidónu. Potom sa granulát suší, nechá sa prejsť kalibračným zariadením a potom sa získaný granulát zmieša s benzoátom sodným a s aromatizujúcimí látkami (pomaranč a grapefruit). Výsledná zmes sa lisuje použitím tabletovacieho stroja so striedavým pohybom a s matricami s priemerom 23 mm.Ranitidinhydrochlorid 336,0 x Bezvodý dihydrogencítrát sodný 1229,0 Hydrogenuhlíčitan sodný 1223,0 Sodná soľ sacharínu 17,0 Polyvinylpyrolidón 60,0 Benzoát sodný, silikonovanyFarmaceutický alkohol na granuláciu. x ekvivalentné 300 mg voľnej bázyTablety sa pripravujú podobným spôsobom ako V príklade 3, ale sa použije aromatizujúca látka z mäty, namiesto aromatizujúcieh látok z pomaranča a grapefruitu.V príkladoch 1 až 4 je možne použit namiesto sodnej soli sacharínu ako sladidlo napríklad aj zodpovedajúce množstvo cyklamátu sodnćho (napríklad 50 až 150 mg, výhodne 80 mg pre liekovú formu, obsahujúcu ekvivalent 150 mg bázy a 120 mg pre liekovú formu, obsahujúcu ekvivalent 300 mg bázy) alebo tiež aspartam(napríklad 20 až 60 mg, výhodne 30 mg pre liekovú formu s obsahom ekvívalentu 150 mg bázy a 40 až 80 mg pre liekovú formu s ekvivalentom 300 mg bázy).Ranitidínhydrochlorid 168,0 x Bezvodý dihydrogencitrát sodný 845,5 Hydrogenuhličítan sodný 841,5 Aspanam 30,0 Polyvinylpyrolidón 30,0 Benzoát sodný, silíkonovanýFarmaceutický priemyslový alkohol na granuláciu. x ekvivalentné 150 mg voľnej bázyZmíeša sa ranitidinhydrochloríd, bezvodý dihydrogencitrat sodný, hydrogenuhličitan sodný a aspartarn a zmes sa granuluje pri pridaní alkoholového roztoku polyvinylpyrolidónu. Získaný granulát sa suší a nechá sa prejsť kalibračným zariadením, potom sa zmieša s benzoátom sodným a s aromatizačnou látkou (Citrón). Potom sa granulát spracuje na tablety v tabletovacom stroji so striedavým pohybom, vybavenom matricami s priemerom 20 mm.Je tiež možné použiť zariadenie s rotačným pohybom, vybavené matricami s priemerom 20 mm.V príkladoch 6 až 8 je uvedené možne zloženie efervescentných prostriedkov podľa vynálezu, určených na uloženie do jednotlivých vreciek.Zložka hmotnostne Ranitidínhydrochlorid 11,200 Bezvodý citrát sodný 41,975 Hydrogenuhličitan sodný 41,775 Sodná sol sacharínu 0,550 Polyvinylpyrolidón 3,000 Aromatizujúca prísada v prášku 1,500Farmaceutický priemyslový alkohol na granuláciu.Všetky zložky (okrem aromatizačnej prísady v prášku) sa zmiešajú a zmes sa granuluje, získaný granulát sa nechá prejsť kalibračným zariadením tak, ako bolo opísaně pri výrobe tabliet v príkladoch 1 až 5. Získaný granulát sa zmieša s aromatizačnou prísadou vo forme prášku a získaná zmes sa potom plni do vreciek, do každého vrecka sa vloží 1,5 g zmesi v prípade, že jednotlivá dávka je 150 mg ranítidínu alebo 3,0 g zmesi v prípade,že jednotlívá dávka je 300 mg ranitidinu (jednotlivé dávky sú vyjadrené ako voľná báza).Ako aromatizačnú prísadu vo fomie prášku je možné použiť prísadu s arómou eitrónu alebo prísadu, ktorá je zmesou pomarančovej a grapetruitovej arómy.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/34, A61K 31/13, A61K 47/12, A61K 9/46

Značky: prostriedok, šumivý, farmaceutický

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-278823-sumivy-farmaceuticky-prostriedok.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Šumivý farmaceutický prostriedok</a>

Podobne patenty