Bezylátová soľ amlodipínu a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Číslo patentu: 278435

Dátum: 15.04.1992

Autori: Wells James Ingram, Davison Edward

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Bezylátová soľ amlodipínu, t.j. 3-etyl 5-metyl-2-(2-aminoetoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-1,4-dihydro-6- metylpyridín-3,5-dikarboxylátu. Táto látka je vhodná na prípravu farmaceutických prostriedkov vo forme tabletiek, kapsúl a sterilných vodných roztokov, ktoré slúžia na liečenie srdcových ochorení a hypertenzie.

Text

Pozerať všetko

Číslo prioritnej prihlášky 8608335Krajina priority GB ÚRAD Dátum zverejnenia 15.04.92 PRIEMYSELNÉHO VLASTNÍCTVA Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 07.05.97 SLOVENSKEJ REPUBLIKY(73) Majiteľ patentu PFIZER LIMITED, Sandwích, Kent, GB(72) Pôvodca vynálezu Davison Edward, Cliñoncille, Margate, Kent, GB(54) Názov vynálezu Bezylátová soľ amlodipínu a farmaceutický prostriedok s jej obsahomBezylátová sol amlodipínu, t. j. 3-etyl S-metyl-Z-(Z-aIninoetoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)- l ,4-dihydro-6-metylpyridín-3,S-dikarboxylátu. Táto látka je vhodná na pripravu farmaccutických prostriedkov vo forme tabletiek, kapsúl a sterilných vodných roztokov, ktoré slúžia na liečenie srdcových ochorení a hypertenzie.Vynález sa týka bezylátovej soli amlodipinu, konkrétne bezylátovej soli amlodipinu, ktoní je možné použiť na prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto zlúčeninu. Rovnako sa vynález týka použitia bezylátovej soli amlodipinu na liečenie srdcových ochorení alebo hypertenzie.Podľa doterajšieho stavu techniky je známe, že amlodipín alebo 3-etyl 5-metyl 2-(2-aminoetoxymctyl)-4-(2-chlórfenyl)- l ,4-dihydro-ó-metylpyridín-B,5-dikarboxylát je účinnou blokačnou látkou vápnikových kanálikov s dlhotrvajúcim pôsobením, ktorá sa používa ako antiischemicke a antihypertenzné činidlo.V európskej patentovej prihláške č. 89 167 sa uvádza niekoľko rôznych farmaceutický prijateľnýeh foriem amlodipinu. Konkrétne je možné uviesť, že sa V tejto zverejnenej patentovej prihláške uvádzajú farmaceutický prijateľné adičně soli s kyselinami, ktoré sa vytvoria z kyselín tvoriacich netoxicke adičné soli a ktoré obsahujú farrnaceuticky prijateľné anióny, ako je napríklad hydrochloridová soľ, hydrobromidová soľ, sulfátová soľ, fosfátová soľ alebo kyslá fosfátová soľ, acetátová soľ, maleátová soľ, fumarátová soľ, laktátová soľ, tartátová soľ, citrátová soľ a glukonátová soľ. Zo skupiny týchto solí sa v uvedenej patentovej prihláške o maleátovej soli uvádza,že je najvýhodnejšie.Podstatou uvedeného vynálezu je bezylátovú soľ amlodipinu.Do rozsahu vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok obsahujúci bezylátovú soľ amlodipinu spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Tento prostriedok môže byť vo forme tabletky,kapsuly alebo sterilnćho vodného roztoku.Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí použitie bezylátovej soli amlodipinu pri liečení srdcových ochorení alebo hypertenzie.Podľa uvedeného vynálezu bolo zistené, že benzénsulfonátová soľ (ktorá je v popise uvedeného vynálezu označovaná ako bezylátova soľ) má rad výhod v porovnaní s ostatnými známymi soľami amlodipinu a okrem toho bolo celkom neočakávane zistené, že táto sol prejavuje celkom jedinečnú kombináciu dobrých vlastností pre formulovanie tejto látky s ostatnými činidlami pri príprave fannaceutických prostriedkov, čo umožňuje obzvlášť výhodnú prípravu farmaceutických prostriedkov na báze amlodipinu.Ako už bolo uvedené, do rozsahu vynálezu patrí rovnako prostriedok vo forme tabletky obsahujúcej bezylátovú soľ amlodipinu v zmesi s excipientom. Vo výhodnom vyhotovení obsahuje tento prostriedok uvedenú bezylátovú soľ, zhutňovací prostriedok, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza, ďalej aditívum na dosiahnutie lesku tabletky, ako je napríklad bezvodý stredný fosforečnan vápenatý, ďalej dezintegračné čínidlo, ako je napriklad sodná soľ škrobového glykolátu a ďalej mazivo,ako je napríklad stearát horečnatý.Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí, ako už bolo uvedené, prostriedok vo forme kapsuly, ktorýobsahuje uvedenú bezylátovú sol amlodipinu v zmesi s excipientom alebo vehikulom. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu obsahuje táto forma bezylátovú soľ, inertné riedidlo, suchý dezintegračný prostriedok a mazivo, ako už bolo uvedené.Rovnako patrí do rozsahu uvedeného vynálezu bezylátovú soľ amlodipinu vo forme sterilného vodného roztoku na parenterálne podávanie. Vo výhodnom vyhotovení obsahuje tento roztok od l 0 objemových do 40 objemových propylénglykolu a výhodne rovnako dostatočné množstvo chloridu sodného na zabránenie hemolýzii, to znamená asi l hmotn./obj.Bezylátovú soľ amlodipinu podľa uvedeného vynálezu je možne pripraviť reakciou amlodípínovej bázy s roztokom benzénsulfónovej kyseliny alebo s jej amónnou soľou v inertnom rozpúšťadle, pričom potom nasleduje oddelenie bezylátovej soli amlodipinu.Uvedeným inertným rozpúšťadlom je podľa výhodnćho vyhotovenia bežne priemyselne vyrábaný metylovaný etanol.I napriek tomu, že je amlodipín účinný ako voľná báza, V praktických podmienkach je najlepšie podávať ho vo forme soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou,Na to, aby daná látka bola vhodná na tento účel, musí farmaceutický prijateľná soľ spĺňať štyri fyziologicke kritériál. dobrá rozpustnosť, 2. dobrá stabilita, 3. nesmie byť hygroskopická, 4. dobrá spracovateľnosť na pripravu prostriedkov vo forme tabletiek, atď.Podľa uvedeného vynálezu bolo zistené, že i kedmnoho z uvedených solí spĺňa niektoré z týchto kritérií,žiadna soľ nespĺňa všetky kritériá, a dokonca i maleát pokladaný za výhodný, i keď prejavuje výbornú rozpustnosť, má tendenciu rozpadať sa v roztoku po niekoľkých týždňoch. Podľa toho, čo bolo uvedené, bol zostavený rad farmaceutický prijateľných solí amlodipinu,pričom tieto látky boli zhodnotené podľa nasledujúcich kritérií 1. Všeobecne je z doterajšieho stavu techniky známe,že dobrá stabilita vo vodnom roztoku je nutná pre dobrú biologickú prijateľnosť. Zvyčajne je požadovaná rozpustnosť väčšia ako l miligram na mililiter pri pH v rozmedzí od l do 7,5, pričom vyššie hodnoty rozpustnosti sa požadujú na prípravu injekcií. Okrem toho je potrebné uviesť, že sú pokladane za výhodne také soli,ktoré vytvárajú roztoky, ktorých hodnota pH sa približuje hodnote pH krvi (to znamená 7,4), lebo tieto roztoky sú ľahko biologicky kompatibilné a je možné ľahko ich tlmiť na hodnotu pH v požadovanom rozmedzí bez toho, aby dochádzalo k zmene ich rozpustnosti.Z nasledujúcich porovnávacích výsledkov je zrejmé, že bezylátová soľ amlodipinu prejavuje dobrú rozpustnosť a ďalej vhodné charakteristiky pH nasýteného roztoku v porovnaní s ostatnými soľami.2. Dobrá stabilita v pevnom stave je Veľmi dôležitá pre prípravu tabletiek a kapsúl, zatiaľ čo dobrá stabilita v roztoku je nutná pre prípravu injekcií.S cieľom porovnať a vyhodnotiť chemickú stabilitu bola každá z uvedených solí zmiešaná s práškovým vehikulom a potom bola táto zmes sfonnovaná na tabletky alebo na kapsuly. V prípade tabletiek bolo toto vehikulum tvorené míkrokryštalickou celulózou V kombinácii s bezvodým stredným fosforečnanom vápenatým V pomere 50 50. V prípade kapsúl bola týmto vehikulom kombinácia manitu a sušeného kukuričného škrobu v pomere 4 l. Tieto produkty boli potom skladovane V zapečatených nádobách pri teplote 50 a 75 °C počas troch týždňov. Liek a prípadne celý podiel produktov rozkladu boli potom extrahovaný zmesou metanolu a chlorofmmu v pomere 50 50 a látky boli separované Chromatograñou na silikagćlových plátoch v tenkej vrstve, pričom bolí použite rôzne rozpúšťadlové systémy.Tieto výsledky bolí porovnane a uvedené soli boli podľa vykonanćho vyhodnotenia zaradené podľa počtu a množstva produktov rozkladu vzniknutých pri tomto testovaní.Z ďalej uvedených výsledkov a zo zostavenia poradia je zrejme, že bezylátová soľje najstabilnejšou soľou a hydrochloridová soľje najmenej stabilná soľ.Soľ Stabilita bezylát najstabilnejší mezylát tozylát sukcinát salicylát maleát acetát hydrochlorid3. Na to, aby bola pripravená stabilná formulácia, je nutne mať k dispozícii nehygroskopickú soľ. V pevnom stave, ked je koncentrácia lieku vysoká, môže absorbovaný povlak vlhkosti pôsobiť ako Vektor hydrolýzy a chemického rozkladu. Z uvedeného je teda zrejmé, že je to práve tento hygroskopický charakter lieku alebo soli tohto lieku, ktorý prispieva k prítomnosti voľnej vlhkosti, ktoráje bežne príčinou nestability.Z uvedených solí iba maleát, tozylát a bezylát nezachytávajú a neviažu žiadnu vlhkosť, aj ked sú vystavené pôsobeníu 75-percentnej relatívnej vlhkosti pri teplote 37 °C počas 24 hodín. Ani v prípadoch, keď sú vystavenć pôsobeníu 95-percentnej vlhkosti (relatívnej) pri teplote 30 °C počas 3 dní, neviažu bezylát a maleát vlhkosť a zostávajú bezvodnými soľami, zatial čo tozylát tvorí dihydrátovú soľ. Z uvedeného vyplýva, že bezylát je možné pokladať za nehygroskopickú soľ, a preto je možné z tejto soli pripravovať stabilné formulácie, pričom sa minimalizuje riziko vnútorného chemického rozpadu.4. Poslednou charakteristikou, ktorá charakterizuje prijateľnosť danej soli, je spracovateľnosť, to znamená zhutňovacie vlastnosti a rovnako schopnosť nenalepovať sa a neprilípať na častiach zariadenia, V ktorom sa vyrábajú tabletky.Pre formulácie s vysokým obsahom účinnej látky je dobrá stlačiteľnosť veľmi dôležitou vlastnosťou na to, aby boli pripravené tabletky dobrého vzhľadu. Pre tabletky s malým obsahom účinnej látky môže byť požiadavkana dobrú stlačiteľnosť do určitej miery elíminovaná použitím vhodných riediacich vehikúl, ktore sú označované ako stláčacie prostriedky. Všeobecne používaným stláčacím prostriedkom je napríklad mikrokryštalická celulóza. Ale bez ohľadu na obsah účinnej látky je nutne vo všetkých prípadoch predísť adhězii liečívej formy na lisovník v stroji na výrobu tabletiek. V prípadoch, ked sa táto liečivá látka akumuluje na povrchu lisovnlka, dochádza k tomu, že je povrch tabletiek zvrásnený a z tohto dôvodu sú takto vyrobené tabletky neprijateľné. Rovnako nalepovanie liečívej látky týmto spôsobom na lisovník má za následok nutnosť použitia väčších vytláčacích síl pri vyberaní vyrobených tabletiek zo stroja na výrobu týchto tabletiek. V praktických podmienkach je možné zmenšiť nalepovanie zhutňovaním za vlhka, starostlivým výberom vhodného vehikula a použitím vysokých dávok látok s antiadhéznymi vlastnosťami (činidlá pôsobiace proti nalepovaniu), ako je napríklad stearát horečnatý. Z uvedeného je však zrejme, že výberom vhodnej soli ako účinnej látky s dostatočnými antiadhéznymi vlastnosťami sa tento problém minimalizuje.S cieľom zistiť nalepovanie rôznych solí amlodipínu na časti zariadenia, v ktorom sa vyrábajú tabletky,bol vykonaný nasledujúci test, pričom bol použitý bežný stroj na výrobu tabletiek. Bolo pripravených päťdesiat tabletiek obsahujúcich dihydrát síranu vápenatého,mikrokryštalickú celulózu a amlodipínbezylát (v pomere 47,5 47,5 5), pričom materiál nalepujúci sa na lisovník tabletiek bol potom extrahovaný s použitím metanolu a toto množstvo bolo potom zisťované spektrometrickou metódou. Tento postup bol opakovauý,pričom bolo testovaných postupne 100, 150, 200, 250 a 300 tabletiek. Po každom pokuse bolo množstvo materiálu nalepeného na lisovník tabletiek extrahovane metanolom a toto množstvo bolo zisťovaně ako je uvedené. Takto získané hodnoty boli vyhodnotene graficky a priememá hodnota bola vypočítaná zo sklonu vzniknutej úsečky.Rovnaký postup bol opakovaný pre každú soľ amlodipínu. Množstvo amlodipínu zistené ako nalepený podiel na lisovníku tabletiek je uvedene v nasledujúcej tabuľke č. 3 pre každú soľ a hodnoty sa vzťahujú na maleátovú soľ.mezylát bezylát tozylàt maleát voľná báza sukcinát hydrochlorid salic látZ uvedených výsledkov je zrejmé, že bezylát prejavuje vynikajúce antiadhezívne vlastnosti V porovnaní s maleátom. Vzhľadom na to, že mezylát, ktorý je rovnako dobre spracovateľný, má tendenciu pri izolovaní v bezvodej forme vyskytovať sa v rovnováhe s monohydrátom, čo vedie k premenlivému zloženiu pri výrobe tejto látky, je táto látka nepríjateľná na výrobu tabliet.Z uvedeného je zrejmé, že bezylátová soľ amlodipí SK 278435 B 6nu prejavuje celkom jedinečnú kombináciu dobrej rozpustnosti, dobrej stability, nehygroskopickosti a dobrej spracovateľnosti, čo znamená, že je táto látka výnimočne vhodná na prípravu farmaceulických prostriedkov na báze amlodipínu.Ďalej sú uvedene prakticke príklady uskutočnenia ílustrujúce uvedený vynález, pričom tieto príklady slúžia na bližšie objasnenie uvedeného vynálezu bez toho, aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovalí.Príklad l Postup prípravy bezylatovej soli amlodipínuBaza amlodipínu (v množstve 65,6 gramu, čo zodpovedá 1,161 mólom) bola suspendovaná v metylovanom metanole (v množstve 326,4 mílilitra) a potom bola táto suspenzia ochladená na 5 °C. Kyselina benzénsulfónová(v množstve 26,2 grantu, čo zodpovedá 0,168 mólu) bola rozpustená v metylovanom etanole (v množstve 65,6 mililitra) pri teplote 5 C a roztok bol pridaný k uvedenej suspenzii bázy amlodipínu. Takto získaná suspenzia bola granulovaná, síiltrovaná a premytá dvoma dielmi bežneho priemyselného metylovaněho etanolu (v množstve 65,6 mililitra). Získaná zvlhčená pevná látka bola suspendovaná pri teplote 5 °C počas l hodiny v metylovanom etanole (v množstve 327,6 mililitra), potom bola suspenzia síiltrovaná, premytá 2 dielmi metylovaného etanolu (v množstve 65,6 mililitra) a pevná látka bola sušená za vákua pri teplote 55 °C počas 24 hodín. Týmto spôsobom bol získaný výťažok 76,5 gramov (čo zodpovedá 93,9 ) požadovanej látky s nasledujúcou analýzouPríklad 2 Postup fonnulácie tabletiek obsahujúcich bezylátovú soľ amlodipínuAmlodipinbezylát bol zmiešaný so sodnou soľou škrobovćho glykolátu a s bezvodým stredným fosforečnanom vápenatým, pričom toto premiešavanie trvalo 5 minút. Takto získaná zmes bola preosiata, opätovne premiešaná a znova preosiata, a potom bola táto zmes zmiešaná s mikrokryštalickou celulózou. Takto získaná výsledná zmes bola znova preosiata a premiešaná, pričom premiešavanie trvalo 10 minút. Nakoniec bol pridaný stearát horečnatý a celková zmes bola premiešavaná počas 5 minút. Takto pripravená zmes bola stláčaná do fomiy tabletiek, pričom bol použitý bežný stroj na výrobu tabletiek.Uvedený postup bol použitý na prípravu tabletiekobsahujúcich rôznu koncentráciu amlodipínbezylátovej soli, ako je to uvedene v nasledujúcej tabuľke č. 4.Bezylátová Mikro- Eezvodý stredný Sodná sol Stearát sol kryštalická fosforečnan škxobového horečnatý celulóza vapenatý glykolátuPríklad 3 Postup formulovania kapsúl obsahujúcich bezylàtovú soľ amlodipínuMíkrokryštalická celulóza a sušený kukuričný škrob boli predbežne premiešanć. Potom bola bezylátová soľ amlodipínu premiešaná s podielom uvedenej predbežne pripravenej zmesi a takto získaná zmes bola preosiata. Potom bol pridaný zvyšok uvedenej predbežne pripravenej zmesi a táto zmes bola premíešavaná počas 10 minút. Zmes bola znova preosiata a premiešavaná počas ďalších 5 minút.Tento postup bol použitý na prípravu zmesi obsahujúcej rôznu koncentráciu amlodipínbezylátovej soli,ako je to uvedene v nasledujúcej tabuľke č. 5.Bezylátová Mikrokryštalická Sušený sol celulózakukuričný horečnatý hmotnosť škrob kapsulyPríklad 4 Postup prípravy sterilněho vodného roztoku bezylátovej soli amlodipínuChlorid sodný bol rozpustený vo vode na injekcie a roztok bol zmiešaný s propylénglykolom. Potom bola pridaná bezylátová soľ amlodipínu a po rozpustení tejto látky bol pridaný ďalší podiel vody na injekcie na úpravu objemu takým spôsobom, aby bola dosiahnutá požadovaná koncentrácia amlodipínu (1 miligram na mililiter). Tento roztok bol preñltrovaný cez sterilný filter a potom bol plnený do vhodných sterilných obalov, t. j. do ampuliek, a tieto dávky boli použité na parenterálne, napríklad intravenózne podávanie.Uvedený postup bol použitý na prípravu zmesi uvedených v nasledujúcej tabuľke č. 6.

MPK / Značky

MPK: C07D 211/90, A61K 31/44

Značky: bezylátová, obsahom, amlodipínu, prostriedok, farmaceutický

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-278435-bezylatova-sol-amlodipinu-a-farmaceuticky-prostriedok-s-jej-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Bezylátová soľ amlodipínu a farmaceutický prostriedok s jej obsahom</a>

Podobne patenty