Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátov fenylizoserínu

Číslo patentu: 277925

Dátum: 17.12.1991

Autori: Greene Andrew, Denis Jean-noël, Correa Arléne

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená fenylový radikál alebo terc.butoxy-radikál a R1 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny, sa pripravujú tak, že na benzylamín sa pôsobí činidlom umožňujúcim zaviesť benzoylovú alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu, na medziprodukt tejto reakcie sa po dvojitej anionizácii pôsobí akroleínom za vzniku alkoholu vo forme zmesi konfigurácií "E" a "Z", pričom sa z tejto zmesi oddelí konfigurácia "E", následne sa uskutoční ochrana hydroxylovej skupiny, a takto chránený alkohol sa oxiduje za vzniku derivátu všeobecného vzorca I v konfigurácii "E", ktorého enantioméry sa prípadne oddelia.

Text

Pozerať všetko

Číslo prioritnej prihlášky 9006368ÚRAD Dátum zverejnenia 17,1191PRIEMYSELNÉHO vLAsTmcTvA Dátum úmenia o udelení vo Vestníku 09.08.95SLOVENSKEJ REPUBLIKY Číslo PCT(72) Pôvodca vynálezu CORREA Arléne, Sao Carlos, BR DENIS Jean-Noől, Urioge, FR GREENE Andrew-Elliot, Uriage, FR(54) Názov vynálezu Spôsob stcreoselektivnej prípravy derivátov fenyllzoserínuZlúčeniny všeobecného vzorca l, kde R znamená fenylovýbenzylamln sa pôsobí činidlom unoěilujúcim zaviesť ben- NH-CO-Rmylovú alebo terobutoxyknrbonylovú skupinu, na medzi- C 005produkt tejto reakcie sa po dvojitej anionizàcii pôsobí akrolelnom za múku alkoholu vo forme zmesi konñgtlrácíl (D E a Z, pričom sa z tejto zmesi oddell konñgurácia E, 1následne sa uskutoční ochrana hydroxylovej skupiny, eggs 0.11 o takto chránený alkohol sa oxiduje zn vzniku derivátuvšeobecného vzorca 1 v konfigurácii E, ktorého enan tíomćry sa prípadne oddelía.vynález satýka spôsobu stereoselektivnej prípravy derivátov fenylluoserlnu všeobecného vzorce Iv ktorom R zrlarnena fenylovy radikal alebo tercbutoxy-radikàl a R znamena ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny.Vo všeobecnom mrci I R znamená najma metoxylovy radikal, l-etoxyetylový radikal. berlzyloxymetylový radikal, (beta-trimetylsilyletoxyynetylový radikal, teliahydropyranylový radikàl alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylový redikál. Výhodne R predstavuje l-ctoxyetylový ladiklil.Produkty všeobecného worca I sa používajú na pripravu derivátov baccatlnu lll a IO-deacetylbaccatlnu II všeobecného vzorce 11v ktorom R znamená fenylový radikal alebo tercbutoxy-radikál a R znamená otom vodika alebo acetylový radikúl.Produkty všeobecného vzorce ll. v ktorom R znamená fenylový radikal, zodpovedajú texolu a IO-dearaetyltaxolu a produkty všeobecného vzorce II, v ktorom R znamená tercblltoxy-radikàl, zodpovedajú produktom, ktoré sú opisané v európskom patente EP 253 738.Produkty všeobecného vzorce ll e najmä produkt všeobecného vzorce ll, v ktorom R znamená atom vodika, ktoré majú konfiguráciu 2 R. TS, majú zvlášť mujilnavé protinádorové a antiletlkelnické vlastnosti.Doterajší stav techniky Produkty všeobecného vzorce lI sa môžu ziskat pô sobením produktu všeobecného vzorce na derivát taxanu všeobecného vzorce Illv ktorom R znamená ecetylový radíkál alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny a R znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny a následným nahradením ochranných skupin R a R a prípadne R atómom vodike za podmienok opisaných v J-N. Denis e kol. v J. Amer. Chem. Soc., Il 0(l 7) 5917-5919 (1988).Do reakcie je možné uviest racemický produkt všeobecného vzorce I a potom rozdeliť diastereoizoméry produktu všeobecného vzorce II, alebo uviesť do reakcie oddelene každý z erlantiomérov rroduktu všeobecného vzorca I a nechať ho takto reagovať s produktom všeobecného vzorce lllKyselina všeobecného morca l (konfigurácia E,racemická zmes) sa môže podľa vynâlenl získať z benzylamlnu.Uvedený berlzylelnin sa účinkom činidla umožňujúceho uviest benzoylovú skupinu alebo terobutoxykarbonylovú skupinu prevedie na produkt všeobecného vzorce Nv ktorom R má uvedený význam, a tento produkt sa po dvojitej arlionizâcii nechá reagovať s akroleinom za vmiku alkoholu všeobecného vzorce Vv ktorom R má vyššie uvedený význam, vo forme zmesi konfigurácii E a Z, obsahujúcej predovšetkým konfiguráciu EAlkohol všeobecného vzorce Vo, ktorý sa oddelíl zo zmesi konñguráciĺ E a Z, sa po ochranca hydroxylovej skupiny oxiduje na kyselinu všeobecného vzorce I.Produkt všeobecného vzorce IV je všeobecne možné získať pôsobením činidla umožňujúceho zaviesť berlzoylovú skupinu alebo terebutoxykarbonylovú skupinu, ktorým je podľa okolnosti výhodne benzoylchlorid alebo di-tercbutyldikarbonát. Vo všeobecnocti sa pracuje v organickom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid, v prítonmosti minerálnej nísady, akou je hydroxid sodný alebo hydrogénuhličitan alebo uhličiten sodný, alebo organickej zásady, akou je trietylarrlln alebo ct-dilnetylanlinopyridin, pri teplote 0 až 50 °C.Dvojitá aniouimcia produktu všeobecného morca IV sa uskutočňuje všeobecne s použitím dvoch ekvivalentov orgenoliuleho derivátu, akým je sekbutyllítium,pričom sa pracuje v bezvodom organickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, pri teplote nižšej ako-so°c, výhodne pri teplote blízkej -7 s°c.Všeobecne sa reakcia akroleinu s dianiónom produktu všeobecného vzorce IV uskutočňuje tak, že sa altroleín, výhodlle čerstvo destílovaný, pridá k roztokuuvedeného dianiónu produktu všeobecného vzorce IV,ktorý sa predtým ochladil na teplotu blízku -l 00 °C. Po hydioljrae sa dska produkt všeobecného vzorce V vo forme miesi diastereoizomérov E a Z a z tejto zmesi sa oddell konfigurácia E produktu všeobecného vzorca Va pomocou chromatogmñe.Ochrana hydroxylovej skupiny alkoholu všeobecneho worca Va sa uskutočňuje za podmienok, pouzívaných pri príprave éterov a acetalov, napríklad postupmi opísanýrni v J-N. Denis a kol. v .l, Org. Chein., 5), 46-50Oxidácia alkoholu všeobecného vzorca Va s chránenou hydroxylovou skupinou sa výhodne uskutočňuje pomocou jodistamu alkalického kovu (jodistanu sodného) v prítomnosti katalytického mnoktva rutenitej soli(chlorid rutenitý) a hydrogénuhličitanu sodného, pričom sa pracuje vo vodno-organickom prostredí, akým je napriklad mes tetrachlónnetanu, aeetonitrilu a vody. Všeobgěne sa tato reakcia uskutočňuje pri teplote bllzkej 20 .Uvedená oxidácia sa môže tiež uskutočňovať pomocou manganistanu draselného, napriklad v prítomnosti adogenu v zmesi pentanu a vody alebo v prítomnosti aliquátu alebo IS-di-cyklohexyl-ő-crownu v dichlónnetáne alebo v zmesi pyridínu a vody. Môže sa tiež použiť trietylbenzylaiuónimnpennanganát v prítomnosti pyridinu v dichlónnetáne.Produkt všeobecného vzorca 1 (konfigurácia E, iacemická zmes) sa môže rozštiepit na svoje enantioméry a najma na enantiomér 2 R,3 S, napríklad postupom, opísaným D. Pettersonom v These de ľUniversité de LundV nasledujúcej časti opisu bude spôsob podľa vynálem bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré však majú iba ilustračný charakter a vlastný romah vynálezu, vymedzený fomiuláciou patentovýeh nárokov, nijako neohmedzujú.Do jednohrdlovej banky s obsahom 50 cm 3, s chladičom a magnetickým miešadlom, sa pod atmosférou argúnu zavedie 218,5 ,ul (214,3 mg, 2 milimóly) benzylarnínu a 10 cm 3 bezvodélio dichlónnetánu. K takto získanému roztoku sa pridá 418 ,ul (303 mg, 3 rnilimoly) trietylaminu a v malých dávkach (exotermna reakcia) 524 mg (2,4 milimólu) čistého di-terebutyldikarbonátu. Keď sa pridávanie ukončí, zmes sa necha reagovať počas 4 hodin pri teplote blízkej 20 °C, následne sa reakčná zmes Uiedi 40 cm 3 dichlónnetánu. Organická fáza sa štyrikrát premyje 5 cm 3 vody a raz 5 em 3 nasýtenćho vodného roztoku chloridu sodného. organickú fáza sa potom vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po tiltrácii sa dichlórmetán odstráni pri zníženom tlaku v rotačnej odparke.získaný zvyšok (505 mg) sa vyčisti Chromatografia)ky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes octanu etylnatého a metylénchloridu v objemovom pomere 595. Týmto spôsobom sa získa 406 mg(1,96 niilimólov) terebutylbenzylkarbamátu vo forme bieleho pevného produktu s výťažkom 98 . Tento produkt ma nasledujúce charakteristikycharakteristické absorpčné pásy pri/300 MH CDC 13 chemické posuny v ppm vmiova konštanta J v Hz 1,46 ls, 9 Hŕ,4,3/ d,J 5,7,2 l-1 ŕ,4,84 Is šir., ll-Iŕ,l, 7,22-7,34 fm, SHľ,- C-nukleame magnetickorezonančné spektrum lCDC 13/ 28,38 ICH 3 f, 44,69 lCHzŕ,79,43 Cl 127,27 /Cl-lli 127,41 lCHŕ, 128,54 lCl-lŕ,138,93 lCŕ, 155,84 ICI.Do jednohrdlovej banky s obsahom 250 cm 3, nachadzijúcej sa pod atmosférou argónu a vybavenej magnetickým miešadlom, sa postupne zavedie 4,2 g(20,3 milimólu) tercbutylbenzylkarlšamátu, 40 cm bezvodého tetrahydrofurúnu a 6,5 cm (5,0 g, 43 milimólov) tetrametyletyléndiamínu. Získaný roztok sa ochladí na teplotu -78 °C, nasledne sa k nemu po kvapkach pridá so cm 3 (so milimólov) lM roztoku sekbutyllltia v hexáne. Zmes sa necha reagovať pri uvedenej teplote počas 3 hodín, následne sa ochladí na teplotu -100 °C. Pridá sa čerstvo destilovaný akroleín v mnozstve 3 crn 3 (2,5 g, 44,9 milirnólov) a mes sa nechá reagovať pri uvedenej teplote počas 3 a 4 minút a potom ešte počas jednej hodiny pri teplote -78 °C. Získané reakčnú zmes sa potom liydrolyzujc pri teplote-7 s°c 20 cm 3 vody a potom extrahuje dvakrát so cm 3 étem. organické fázy sa zlúčia a potom premyjú dvakrat zo cm 3 vody a raz 10 cm 3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Zlúčené organické fázy sa potom vysušia nad bezvodým síranom sodným. Po filtràcii sa rozpúšťadlá odoženú pri a-iíženom tlaku. Získaný zvyšok (11, 6 g) sa vyčistl na st 1 pci silikagélu,pričom sa ako elučnà sústava použije unes metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 955.V 49 výťažku sa získa 2,606 g (9,91 milímolu) l-fenyl-l-tercbutoxykarbonylamino-Z-hydroxy-J-buténu vo forme zmesi díastereoizomérov E a Z v pomere 61.Diastereoizomér konñgurúcie E sa oddeli od diastereoizoméru konfigurácie Z chromatogratiou na stlpci silikagélu, pričom sa ako elučna sústava použije zmes éteru, hexânu a metyléiichloridu v objemovom pomere 545 50.- infračervené spektrum (film) charakteristické absorpčnć pásy 3400, 2975, 2920, 1690,1500, 1450, 1390, 1365,1250, 1175, 1080, 1050,l 1020, 995, 920, 755 a 700 cm 1,- H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum 300 MHz CDC 13 chemické posuny v ppmcharakteristické absorpčné pásy/300 MH CDCl 3 chemické posuny v ppm vazbové konštanty J v HzIIAI/s, 9111, 1,8 l §ir.,1 Hŕ, 4,43 IpmJ 0,9 a 4,4, lHł,4,78 Is šir., lHŕ, 5,18 IdtJ 1,2 a 10,5, lHŕ,5,24 ls sir., lHlDo jednohrdlovej banky s obsahom 50 cm 3, nachádzajúcej sa pod atmosférou argónu a vybavenej magnetickým miešadlom, sa postupne uvedie 526 mg(2,0 milimóly) 1-fenyl-l-tercbutoxy-karbonylamino-2-hydroxy-J-huténu konfigurácie E, 20 cm 3 bezvodćho metylénchloridu, 1,9 m 3 (20,0 milimólov) čerstvo destilovaného etylvinyleteru a 50,2 mg (0,2 milimólov) pyridínium-p-toluénsulfonátu. Výsledná homogćnna reakčná zmes sa nechá reagovať počas 4,5 hodiny pri teplote blízkej 20 °C. hneď ako je reakcia ukončená, pridá sa j a kvapka pyiidinu a reakčná zmes sa zriedi 60 cm metylénchloridu. Organická fáza sa dvakrát premyje vodou a dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, následne sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po íiltrácii sa rozpúšťadlá odstránia pri zníženom tlaku v rotačnej odparke. Získaný zvyšok savyčistí na stĺpci silikagćlu, pričom sa ako elučná sústava použije mes hexánu a étau v objemovom pomere 82. V 87 výťažku sa získa 580 mg (1,73 milimólu) l -fenyl- l -tertnbutoxykarbonylamino-L( 1-etoxyetoxy)-J-butćnu vo forme oboch epirnćrov v pomere 55/45,ktoré majú nasledujúce charakteristiky- infračervené spektrum (film) charakteristické absorpčné pásy pri 3370, 2970, 2925, 2875,1680, 1520, 1495, 1365,1285, 1250, 1170, 1080,1050, 1005, 955, 930, 890,, 370, 755 a 70 s cm 1,- H-nukleáme magnetickorezonančnć spektrum 1300 MH CDCl 3 chemické posuny v ppm vazbove konštanty J v Hz/0,9/1 nin./ a 1,07 l 1 naj.//2 t,J 7,3 Hŕ, l,05 lmin.la 1,22 I 1 naj./f 2 d,.15,3 lrnin./a 5,4Do jednohrdlovej banky s obsahom 15 om 3, udržovanej pod atmosférou argónu a vybavenej magnetickým miešadlom, sa zavedie 251 mg (0,75 milimólu) koníigirácie E l-fenyl-l-terszbutoxykarbonylamino-2-g 1-etoxyetoxy)-3-buténu vo forme roztoku v 1,5 cm acetonitrilu Potom sa postupne pridá 1,5 crn 3 tetrachlórmetánu, 2,25 m 3 destilovanej vody a zn silnér ho miešania 409,5 mg (4,875 milimólu) hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa pridá v malých dávkach 882 mg (4,125 milimólu) jodistanu sodného. Reakčná mes sa nechá reagovať za miešania počas 5 minút(vývoj plynu), následne sa k nej naraz pridá 25,1 mg(10 hmotn.) chloridu ruteničitého. Zmes sa nechá reagovať za silného miešania (sčemalá silne hcterogénna zmes) počas 43 hodín pri teplote blízkej 20 °C.Reakčná zmes sa potom zriedi vodou tak, aby sa ziskal celkový objem 12 cm 3. Čierna zásaditá vodná fáza sa nm extrahuje 20 om 3 em. Zasaditá fáza sa potom ochladí na teplom 0 °C, následne sa k nej v pritorrmosti 30 cm 3 metylénchloiidu a m silného miešania po kvapkách pridá 2 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej v množstve 3 cms. získaná kyslá vodná fáza sa extrahuje 35 em 3 metylćnchlouidu. Organiskéf sazlůčiaapremyjútrikrát 8 cm 3 vody,raz 10 cm nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. organické fázy sa potom vysušia nad zmesou síranu sodného a stranu horečnateho v objemovom pomere 11 a preñltrujú cez celit pri zníženom tlaku. Rozpúšťadlá sa potom odstránia gri miženom tlaku na zmenšenie objemu na 5 až 8 cm . Tento zvyšok sa vysuši na

MPK / Značky

MPK: A61K 31/335, C07C 235/84, C07C 231/18, C07C 229/34

Značky: spôsob, fenylizoserínu, derivátov, stereoselektívnej, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-277925-sposob-stereoselektivnej-pripravy-derivatov-fenylizoserinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátov fenylizoserínu</a>

Podobne patenty