Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]-N’N'-diethylmočovin

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

ve kterém R značí přímo probihudicí nebo rozvětvenou ulkylovou skupinu u 2 ažli aokynnátu nom. Slon čeniny obecného vzorce I jsou význunnýui inhibitory nokroce prolaktinu n růotového homonu n ntimulátory aokrcce gonndotro-vynález ae týká püaobu výroby ó-aubetituovaných N-ĺ(5 R,8 s,IOR)-8-ergo 11 ny 1 J-łV-łľ-dietylmočovin obecného vzorce I(I), ve kterém R značí přímo probíbaaící nebo rozvětvenou alkylovou ekupinu ee 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich aolí a farmaceutieky vhodnými kyeelinami.Sloučeniny obecného vzorce I obaahují ve evé molekule tři chirélní centre, asymetrické uhlíka v polohách 5, 8 a 10. Atom vodíku na C 6) má polohu beta a konfigurace na tomto uhiíku je 5 R zbytek močoviny na uhlíku cm, je v poloze alfa a konfigurace na tomto uhlíka je BS atom vodíku na uhlíku Gao) je v poloze alfa a konfigurace na zmínlném uhlíku je IDR.lrgolinylmočoviny obecného vzorce I vykazudí silny inhibiční účinek na eekreci prolaktinu a růetovéhc hormonu a etimulační účinek na aekrece gonadotropinů u pokuených zvířat. Těohto farmakologických účinku) len využívat v humánní terapii na příklad k zéatavě poporodní laktace, při léčení galaktorrhoei, amenorrhoei, horondependentních nédorů prau, ekromegalie a parkinaoniamu, nebo ve veterinérní terapii například k zéetavč laktaoe a k vyvolévéní ŕíje u hospodářských zvířat. Podle známého způeobu(MSR patent 3 016 691) ae eloučeniny obecného vzorce I dají vyrábět katalytickou hydrogenací příaluirsjch 1 h( 9, 1 O-didehydroergolinyn-N ,ľvľ-dietylmočovin.Uvedeným anénwm způsobem ee však zíakavají elcučeniny obecného vzorce I v nízkém výtčžku, nebo katalytická hydrogenace 9,1 O-didehydro-Bda-ergolinylmočovin vede ke Umění OK-H a 10 l-H ieomerů, ze které ae musí žédaný 10 -ieomer obecného vzorce I zíekávet alcupcovou chrometografií. Kromě toho je i příprava výehozích 9,10-nenesycených ergolinylmočovin z metyleeterů lqeelin ő-nor-ó-olkyllyaergových podle zmíněného HSH patentu čaeovä náročná e výtěžkově nevyhovující.Autoři vynélezu nalezli, že eloučeniny obecného vzorce I lze výhodná vyrábět, ve vyeoké čietotl a v nékolikenáeobné vyääích výtěžcích než podle známých poetupů, reakcí dietylamihu e pŕíalulnými Bů-ergolinyliaokyenáty níže uvedeného obecného vzorce II. Výohozí ieolýnnáty lze pŕipravovat se známých hydrazidů kyeelin (5 R,8 S,| 0 R)-6-e 1 lq 1 ~ 8-ergo 1 inkarbowlových (če. AO 206 142) obecnými epůeoby (viz například če. A 0 i 56 178).Podle vynalezu ee ô-aubetnuované N-(5 R,8 S,lOEU-B-ergolinyl) -H,N-diety 1 močovinyobecného vzorce I, ve kterém R má ahora uvedený význam, vyrábějí tím zpüaobem, že eeve kterém R né ahora uvedený význam, uvede v inertním rozpouätědle do reakce e dietyleminem, a síekané aloučenina obecného vzor-ce I ee popŕípadé převede na adiční aůl e faraaoeutiolq vhodnou kyeelinou.Výchozí isokysnáty obecného vzorce II lze výhodně připrstvovst in situ z łwdrszidü kyselin (5 R,8 S,I 010-6-slkyl-B-srgolinksrboxylových. Reskce se výhodná provádí tím způsobem, že se zmínäąý hydrazid přsvede působením kyseliny dusité nebo esteru kyseliny dusité, v přítomnosti silné snorgsnické kyseliny, ns príslušný szid, který se po slksliu zsci vyjme do inertního orgsnického rozpouätědls nsmísitelněho s vodou, roztok szidu se po dokonslém vysuěení podnebí při 70 sž 100 °G termickému rozklsdu zs vzniku isokysnátu obecného vzorce II, ktery se bez izolsoe uvede do reakce s dietylnminem.Jsko vhodných inertních rozpouětädel lze pro reskciipoužívst eteru, sko dietyláteru nebo diisopropyléteru, sromstických uhlovodíků, jsko bsnzsnu nebo toluenu, nebo chlorovsných, nssycenych nebo nenssycsných uhlovodíků, jako chloroformu, tetrschlorv metmu, tetrschloretsnu nebo trichloretylenu, nebo směsi těchto rozpouätědel.Rsokce isokysnátu obecného vzorce ÍI s dietylsminem -se provádí pdsobením l si O molekvivslentů, výhodné 4 sž 5 molekvivslentů, dietylsminu na roztok isokysnátu v orgsnickěm rozpouštědle, získaný shormuvedeným postupem. Reskce se provádí při teplotě 0 až -120 °C, výhodné při 70 .už 100 °C, areakční doba činí 3 až 24 hodin.vzniklé močovíns obecného vzorce I se z reakční směsi izoluje běžnými sepsrsčnímiačistícími postupy, například odpvsřením použitého orgsnického rozpouštědls a chromsa tografií a/nebo krystelizscí získaných surových produktů.ó-substituovené B-ergolinylmočovíny obecného vzorce l jsou bezhorvé krystslické látky bssického charakteru, které dávaj se silnými anorgsniclwmi s orgsnickými kyselinsmi sdiční sole. Pro terspeútické účely jsou vhodné ve vodě rozpustnéy sole s formsceuticky vhodnými, netoxickými kyselinsmi ako například s kyselinou chlorovodíkovou,sírovou, metonsulfonovou, etensulfonovou, msleinovou, jeblečnou, vinnou, c-iĺtronovou,terebovou s podobnými, Uvedené soli se dsjí připravit působením minimálně Iľmolekvivslentu kyseliny ne 1 molekvivalentsloučeniny obecného vzorce I vo vhodném inertnínhrozpouštäW le, výhodné v metsnolu, etsnolu, vodě nebo v Jejich směsính.Způsob výroby ô-eeuhstituovsnyoh B-ergolinylmočovin obecného vzorce I je hlíže objssněn v následujících příklsdech, které věsk rozsshivynálezu nijsk neomezují. Teploty tání sloučsnin jsou stlnoveny ns Koflerově bloku s jsou uvedeny, stejně jsko oststní v údaje teplot, ve °C. Udsné hodnoty specifiokých otáčivostí se vztshují ns látlq prostě krystslového rozpouštědłs, o výtěžky jsou uvedeny v hmotnostních procentech.K roztoku 0,56 g (1,8 mmol) hydrszidu kyseliny (5 R,8 S,lOmaô-n-propyl-B-ergolinylksrbowlové v 13 m 1 (1,8 mmol) 0,1 M kyseliny ohlorovodíkové se zs míchání s zs chlozeni no 1 už 5 °C přikspe 1,8 ml (1,8 mmol) lll roztoku dusitsnu sodného, psk se při téže teplotě, během ssi 3 min, přikspe 11 ml (2,2 mmol) 0,2 M kyseliny chlorovodíkouě s mě se míchá dsläích 15 minut při uvedené teplotě.Reakční smäs se zslkslizuje HI roztokom hydrogenuhličitsnu sodného, bsse szidu se vyjme do 350 ml benzenu s benzenový extrakt se vysuäí bezvodým síl-snem sodným. Po odfiltrování suäidls se filtrátzshŕívá 10 min k vsru pod zpětným chlsdičem, v stnosfáře dusíku s ze. vyloučení vzdušné vlhkosti. K získlněmu roztoku ispkysnátu se pŕidá roztok 1 ml (7,2 mmol) dietylsminu v 5 m 1 benzenu s reskční směs se zshřívá 5 min k veru pod zpětným chlsdičem. Roztok se nechá stát 20 h při teplotä místhosti, psk se rozpouštědlo oddestiluje zs sníženého tlsku s odpsrek (0,66 g výtěžek 99 5) so chromstogrsfuje ns sloupci kysličníku hlinitého zs použití chloroformu jako elučního činidle.Z jednotné čelné frekce se oddentilude i-ozpoultědlo za iniženého tlaku u odperek(0,45 g, výtčžel 68,1 56) ee překrystalizuje z etanolu. Ziekä se v nadpisu uvedená sloučenine ve formě bozbnrvłch kryntnlků, která zprvu roztnji při B 2 už 84 °C, při dalším zebříváni opět kryutnlicky ztułmou i ji při teplotě 132 až 134 °C. Látka obuhuje 2 molekuly kryetqlicky váuného etmolu, ktorý ztrâcí sušenim při 78 °C n 13,3 Pa optickáK nuycenému rcztoku 0,184 g (0,5 mmol) moč-ąviny připraveně způsobem popsáným v přikludu 1 v herkém etnnolu ae přidá roztok kyseliny muleinové (0,064 g, 0,55 mmol) v minimálnim objamu etenolu a vozia) se Odstaví. ke krgyatalizuci.VyloučerLý Yxydrogenmąleinm bane se odfiltruje a vyvsuěi, výtäžek 0,15 8 (62 i teorie) látky o m. 1 ao .z 132 °c,(ot) §° -I 5,2 ° (c 0,5, metmol).způsobem poplmým v přikludu 1, ale za použití příslušných ô-aubstituovuuích hydrazidů kyeelin (5 R,8 S,10 R)-8-ergo 1 inknrboq 1 ových mínto hydnzidu kyseliny (5 R,8 S,10 R)-6-n-pvopyl-B-ergolynknrbowlové e připruví následující ó-subetituované N-5 R,8 S,10 R)ve která R ncčí přímo probihaátci nebo rozvětvenou alkylovou skupinu ee 2 až 4 tony

MPK / Značky

MPK: C07D 457/12

Značky: způsob, n-[(5r,8s,10r)-8-ergolinyl]-n'n'-diethylmočovin, výroby, 6-substituovaných

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-245151-zpusob-vyroby-6-substituovanych-n-5r8s10r-8-ergolinyl-nn-diethylmocovin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]-N&#8217;N'-diethylmočovin</a>

Podobne patenty