Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4

Číslo patentu: 222765

Dátum: 01.02.1984

Autori: Žák Jiří, Kvis František

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález se týká způsobu čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4, známého klinicky užívaného hypnotika, připraveného z kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního působení fosforoxychloridu. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že po ukončené reakci se reakční směs rozkládá nejprve methanolem a potom acetonem, načež se vyloučený velice čistý produkt z tohoto prostředí izoluje.

Text

Pozerať všetko

(75) Autor vynálezu KVIS FRANTIŠEK ing., žâx JIŘÍ ing., ľRAHAvynález se týká způsobu Éistění 2-methyl-B/2-to 1 y 1/-chinazolonu-4, známého klinic-Í ky užívaného hypnotika, připraveněho z kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu za cyk~ lizačního působení fosforozcychloriduďodstata tohoto způsobu spočívá .v tom, že po ukončené reakci se reakční směs rozkládá nejprve methanolem a potom acetonem, načežjse vyloučený velice čistý produkt z tohoto prostředíVynález se týká způsobu čiatění 2-methy 1 ~ 3/-to 1 y 1/-chinazolonu-4 vzorceJak je známo, byly svého času klasickými prostředky chemoterapia spánku, tj. hypnotiky, barbituráty, jejichž eyntćza a farmakologické teatováni byly již v podstatě uzavřeny. Vzhledem k Jejich vedlejšim ůčinkům byly hledány jiné látky. V roce 1946 byla popaánn nová cesta přípravy 4-chinazolonů, vycházejíoí z kyseliny anthranilové a aubatituovaných primára nich aminů za cyklizačniho působení chloridu fosforitého/H.W.Gr 1 mme 1 ee sp., J.Am.Chem.Soc. 68, 542, 1946/. Tyto látky vyzkouäel jako potenciálni hypnotika M.L.Gujral se ap. /IndianJ.Me§.Researoh 43, 637, 1955/3 jako nejvýhodnějši se ukázalprávě 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolon-4, který byl zavaden do klinické praxe.Původní způsob připravy byl později rozšířen výrazně jen v oblasti cyklizačních činidel, a to na thionylchlorid a foaforoxychloriâ./Éąkblčakova se sp., Farmaoija /Sofia/ 20, 5, 1-4,1970/. Nověji se objavila zpráva, zakládající se na literárnich odkazoch, ve které se využívá reaktivity acety 1 anthran 1 luň s primárními aminy za vzniku cyklických produktů typuPři kontrole kvality substanoí eloužíoích k výrobi láčiv je rozhodující jak čistotu meziproduktů, tak zejména konečného produktu. Uzavření diezinováho skeletu při vlastním průběhu reakce je totiž provázeno ředou vedlejších reakcí,která probíhejí současně s cyklizaoí. Je s podivem, že et již reakce probíhä v homogenní či v heterogenní fázi v proetředí organických rozpouätědel, je kvalitativně její průběh podle chromatografioké kontroly téměř shodný. Vedle výchozích látek, tj. kyseliny eoetylanthrenilové a o-toluidinu,je vždy přítomen transeoylaoí vzniklý eoetyltoluidin, kyselina anthranilová /reaultujíoí deeoylaoí/ a produkt pravděpodobně prvního stupně oyklizace, tj. o-toluidid kyseliny ecetylanthrenilově. Hlavním problémom výroby, kromě výtčžku reakce,je tedy odstranění nežádoucích látek vzniklých při reakci či tuto reakoi provázejíoí, jež se dostáwají až do konečného produktu a ješ lze obtížnš odstranit jen se značnými atrátami. většina citovenýoh publikaoí uvádí jako reekční prostředí toluen, ve kterém jsou prakticky všechny uvedene látky nerozpustné. Taká rozklad pevného produktu reakce, směsi všech kom ponent, je obtíiný.Uvedená nevýhody a nedostatky odstraňuje podle vynálezu zpusob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/Fohinazőlonu-4, připraveněho z kyseliny aoetylanthrsnilcvé a o-toluidinu za cyklizačního působení Iosforoxyohloridu, v prostředí toluenu jeho podstata apočívš v tom, že se po ukončení oyklizeční reakce rozkládá reskční směe nejprve methsnolem v množství, která se rovná 2/3 množství toluenu e potom eoetonem v množství, které je stejné jako množství toluenu, použitého jako reskční prostředí, ne čež se z této směsi izoluje čistý produkt.Při provedení způsobu podle vynálezu se uvedená roapouštädla přidávají k reakční směsi oo nejdříve po ukončení cyklizaoe, jakmile teplota poklesne pod teplotu varu methenolu, resp. aoetonu. Za těchto podmínek ee vytvoří homogenní prostředí, ze kterého se produkt vylučuje zvolna, nikoliv- 5 222 755 ihned, přičàmž balastní látky zůstanou v roztoku. Izolujo se chromatogratioky čistý hydrochlorid 2-mathyl-3/2-tolyl/Lohinazolonu, ktorý po další použitínení už třoba čistit, pouze přsvéat na aplikační formu, tj. bázi. Způsob podle vynálezu je proti postupům, ktoré využívaní toluanového prostředí výhodný v tom, že získaný produkt nemá analytioky zachytitelné další průvodní nsčistoty a že jeho výtěžek je säodný s vysokými výtěžky uváděnými v literatuře.Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z náaledujícího příkladu provedení.Ya směsi 300 ml tolusnu a 50 ml chloroformn se rozmísí 179,0 5o-toluidinu se při toplotě do 30 °C vnese 205,0 g Iosroroxychloridu. Hetsrogenní směs se potom vyhřívá 3 h na vnitřní teplotu 90 °c, přičemž se z olejovité emulze roakčního prostředí zvolna vylučuje žádaný produkt. Bez dalšího zahřívání se rsakční směs rozloží 200 ml methanolu a 300 ml acstonn. Po krátké době so v uwedeně směsi rozpouätědel nečistoty kvantitatívnč rozpustí a po ochlazení se čistý bílý kryatalický hydrochlorid 2-methyl-5/2-tolyl/-chinazolonu-4 odsaje a promyje aoetonem. Yýtěžek 220,0 g, tj. 76,7 teorie. Produkt je ohromatograficky čiatý.

MPK / Značky

Značky: čištění, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-222765-zpusob-cisteni-2-methyl-3-2-tolyl-chinazolonu-4.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4</a>

Podobne patenty