Způsob přípravy derivátů 1-hydroxyaporfinů

Číslo patentu: 219347

Dátum: 15.07.1985

Autor: Hartenstein Johannes

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Způsob přípravy derivátů 1-hydroxyaporfinů obecného vzorce I ve kterém znamená R1, R3 a R4 stejné nebo rozdílné substituenty, znamenající nižší alkylové skupiny obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodně alkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkylové skupiny obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, s výhodou fenylalkylové skupiny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, nebo substituenty R3 a R4 mohou společně tvořit methylenový nebo ethylenový můstek, a R2 znamená atom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodně až 3 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, s výhodou fenylalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické karboxylové kyseliny obsahující až 8 atomů uhlíku, s výhodou od monosytné nebo dvojsytné kyseliny obsahující až 5 atomů uhlí ku, od aromatické kyseliny nebo od aralifatické kyseliny karboxylové obsahující 8 až 15 atomů uhlíku, s výhodou od fenylalkankarboxylové kyseliny obsahující 8 až 11 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že sloučenina tetrahydroisochinolinu obecného vzorce II ve které mají substituenty R1, R2, R3 a R4 shora uvedený význam, se oxidují v přítomnosti silné kyseliny a vanadylchloridu v molárním poměru 1 : 3, vztaženo na tetrahydroisochinolin, přičemž reakce probíhá v přítomnosti chemicky inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od 70 °C do teploty místnosti a výhodně se reakce provádí s molárním přebytkem silné kyseliny.

Text

Pozerať všetko

40 Zveřejněno 3 D 14 82 ÚŘAD mo WNÁLEZY .(45) Vydáno 15 07 85(3,2) 311 33. Právo přednosti od 22 12 77Uvedený vynález se týká způsobu přípravy clerivátů l-hydroxyaportinu oxidací derlłvátů 7-hydroxy-1,2,3,éwtetrahydroisochinolínu. Pripravované produkty jsou cennými Inezíprodukty pro prípravu například farInaceutik..Příprava aporfinů pomocí fen-olickć oxidační cyklizace 7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochínolínů byla již dříve popsána. Tak například oxidací jj-kodaminu následujícího obecného vzorce IIIaprostřednictvím tetraacetátu olova, se získá jj-tla a 4 ý-acetoxy-0-acetyltaliporíinviz Chem. Pharm. Bull., 23, 2578 1975.. Oxí~ dací ikkodarninu tríľluoridem jvanadylu v metyléndichłoridu/TVPA víz S. M. Kupchana kolektiv, j. 011 g. Chem., 41, 4049 1976 se získala komplexní IsIněs produktů, z nichž bylo možno izolovat pourze ij-talikmidin o obecném vzorci III-ve výtěžku, který včinil 38 0/0. Při použití boranového komplexu kodaminu sice vzrůstá výtěžek irtalikmidínu na 8 D 0/0, ale tento .způsob vyžaduje .použití dalších dvou výrołbních kroků.V patentu Německé spolkové republiky č. 2625116 se také popisuje oxidační cykliz-ační reakce .strukturálně anal-ogidkých tetrahydroisochinolinů za použití trifluoridu vanadylu jaľko oxidačního čínidla. Tato reakce však vede k derivátům aporfinu, které jsou hydroxylovány ve 4. poloze. Trífluorid vanadylu tedy nezpůsobuje pouze 0 x 1 219347dawční cykli-zační realkci, ale současně i hydroxylaci na nearomatické části kruhového systému. Tato reakce by měla být očekávána také v tomto případě.Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekavatelně lzjišltěno, že deriváty 7-hydroxy-1,2,3,Ai-tetrahydroisochinolinu mohou být oxidovány trichloridsem vanadylu snadno a úplně, a že bez zavádění ochranné skupiny na atom dusíku poskytují l-hydroxyaporfiny, které nejsou hydroxylovány na alifatické části kruhovéh-o systému.Polstupem podle uvedeného vynálezu je možno připravit deriváty l-hydroxya-po-rfinů obecného vzorce IR 1, R 3 a R 4 stejné nebo rozdílné sub.stituenty, znamenajicí nižší alkylové skupiny obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodné alkylové skupiny obsahující až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkylové skupiny obsahující 7 až 15 atomů uvhlívku, s výhodou fenylalkylové skupiny obsahující 7 až 10 atomü uhlíku, nebo substítuenty R 3 a R 4 mohou společně tvořit methylenový nebo ethylenový můstek, aR 2 znamená atuom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, výhodné až 3 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, s výhodou fenylalkylovou skupinu obsahující 7 až 1 U atomů uhlíku nebo acylovou skupinu odvozen-ou od alifavtické karboxylorvé kyseliny obsahující až 8 atomü uhlíku, s výhodou od monosytné nebo dvojsytné kyseliny obsahující až 5 atomů uhlíku, od aromaticke kyseliny nebo od aralifatické kyseliny karboxylové obsahující 8 až 15 atomů uhlíku, s výhodou od fenylalkankarboxylové kyseliny obsahující 8 až 11 atomů uhlíku.Podstata tohoto způslobu prípravy derivátů l-hydroxyaporfinů výše uvedeného obecného vzorce I spočíva podle vynálezuv tom, že sloučenina tetrahydroisochinolinu obecného vzorce Ilve které sulbstituenty R 1, R 2, R 3 a R 4 mají shora uvedený význam, se oxidují v přítomnosti silné kyseliny a vanadylchloridu v molárním poměru 1 3, vztaženo na tatrahydroisochinolin, přičemž reakce vprobíhá v prítomnosti chemicky inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí od -70 °C do teploty okolí, a ve výhodném provedení se reakce provádí s molárním přebytkem silné kyseliny.Výše uvedeným inertnim rozpouštěcllem je ve výhodném provedení postupu podle uvedené-ho vynálezu methylxenchlorid, chloroform, dichlorethan nebo tetrachlormethan.Rovněž je výhodné provádět uvedenou reakci podle vynálezu při teplotě v rozmezí od -20 °C do 5 °C.Ve výhodném provedení podle vynálezu se chlorid vanadylu používá V množství od 211,3 do 2,5 mol na mol tetrahydroisochinoinu.Použitou kyselinou je ve výhodném -provedení postupu podle vynálezu kyselina trifluoroctová.K výhodám postupu podle vynálezu patří to, že 7-hydroxy-1,2,314-tetrahydroisochlnolinové deriváty .mohou být oxidoíväny trlchloridem vanadylu velmi snadno a úplně, přičemž není nutné zavádění ochranné -skupiny na atom dusíku. vzniklé l-hydroxyaporfiny nej-sou přitomv hyd-roxylovány na alifatické části kruhového systému, což je opět výhoda. Trichlorid vanadylu má kromě toho výhodu v tom, že je levný a díky jeho dobré rolzpwstnosti v organických rozpoušltědlech se s nim velmi snadno manipuluje ve velkém merítku.Mimoto, csloulčeniny, které lze získat postupem podle uvedeného vynálezu, jsou cennými meziprodukty pro prípravu například farmaceutik.Postup podle uvedeného vynálezu je ze 219347- .substituenty R 1, R 3 a/nebo R 4 znamenají methylové, ethylové, fenylové nebo benzylové zbytky, přičemž R 3 -a R 4 mohou tspolečně tvořit methylenový nebo ethylenový zbytek,- substituent R 2 znamená atom vodíku nebo ethylový, propylový, fenyl-ový, benzzylový, formylový, acetylový, trifluoracetylo-vý, benzoylový, methoxykarbonylový nebo ethoxykarbonylový zbytek.Nejdůležitější a nejzajímavější sloučeniny,které ÍłZB získat -postupem podle uvedeného vynálezu, obsahují následující zbytky ~ R 1, R 3, R 4 .sou methylovými skupinaminebo R 3 a R 4 tvoří společně methylenový zbytek, aV případě oxidace i-N-trifluoracetylnorkodlaminu to znamená sloučeninu odpovídající obecnému vzorci ll, ve které je suIbstituent R, R 2 R 1, methyl a R 2 r ~COCF 3 chloridem vanadylu bylo zjištěno chromatogratickou analýzou reakční směsi v tenké vrstvě, že reakce proběhla při teplotě -15 °C V čase pouhých 5 minut prakticky kvantitativně, bez vytvoření bočnich produktů.Při praktickêm provádění postupu podle uvedeného vynálezu se deriváty 7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydvroisoc-hinolinu obecného vzorce II rozpustí v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek a reagují v přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu a ve výhodném provedení podle vynálezu V přebytku silné kyseliny při teplotě od -70 °C do teploty okolí, a ve výhodném provedení při teplotě od -20 °C do -5 °IC ,s nejméně ekvivalentním množstvím, a ve výhodném provedení s přebytkem chloridu vanadylu.jako příklad kyselín, kterých je .možno použít v postupu podl-e uvedeného vynálezu, je možno ovést anorganické kyseliny,jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromo-vodíková a kyselina chloristá, a rovněž tak silné organické kyseliny. Tyto kyseliny m-ohou současně sloužit jako rozpouštědla.V případě potřeby může být chlorid vanadylu použit v chemicky inertnim rozpouštědle, které rozpouští tetrahydroinsochinolin.Po přidání chloridu vanadylu dochátzí k okamžitému vybarvení reakční směsi do tmavozeleno-tmavomodrého odtstĺnu.Kontrola průběhu reakce metodou chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že oxidační cyklizace probihá prakticky kvantitativně po 5 až 15 minutách.Reakční produkt se může izolovat odpařením reak-čiíí směsi ve vakuu a zbytek může být rozdělen mezi vodu a organické rozpouštědlo us přípa-dným zalkalizováním čpavke-m nebo uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem sodným. Zpracováním extraktu, které se provádí ob-vyklým způsobem se ziská surový produkt, který může být čištěn krystalizací a/nebo chromatograficky.Pro úpravu produktu je obzvláště výhodné použití kyseliny trifluoroctové. V případě této varianty izpůsobu podle vynálezu se může reakční produkt obecného vzorce I,pokud obsahuje bazický dusíkový at-om sublstituent R 2 není acylj, izolovat v čisté formě jako snadno krystalizující sůl kyseliny trifluorootové a sůl může být čištěna jako taková. Z toho důvodu se reakční směs po odstripolvání kyseliny triflu-oroctové a případného rozpouštědla rozpustí ve vodě a extrahuje se chloroformem, ve kterém jsou trilfluoroctany překvapivě snadno rozpustné.Tento shora popsaný postup umožňuje zejména lsnadně oddělování produktu od .solí vanadu. Soli vanadu totiž »vytvářejí při zásaditých raeakčních podmínkách sraženiny,které značné -ztěžují oddělování a izolací produktu.jako výchozí látky pro postup podle uvedeného vynálelzu se ,používají 7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny, přičemž tyto látky mohou být připraveny postupy popsanými v literatuře viz j. Org. Chem., 41,4050, pozn. 6 1976 a používají se jako enantiomery nebo jako směs enantiomerů.Za ú«čelem ilustrace postupu podle vynálezu jssou v dalším textu uvedeny příklady provedení.V postupu podle tohoto příkladu se nejprve rozzpustí 0,9 gramu tj. 2,63 mol i-7-hydroxý-6-metoxy-Z-metyl-veratryl-LZ,3,4-tetrahydroisochinolinu Hij-kodaminu příprava vřz Tetrahedron, 23 2563/1967 v 10 mililitrech kyseliny trifluoroctové a ochladí se na teplotu ~ 1 U °C.Přitom se vylučuje vlhkost. Při této teplotě a během časového úseku přibližně 1 minuty se v atmosféře dusíku a za neustálého promíchávání při-dává po kapkách roztok, který je tvořen 0,6 mililitru (1,1 g-ram,6,4 milimol trichloridu vanady.lu rozpouštěného v 5 milili-trech bezvodého metylénchloridu. Reakční směs se okamžitě vybarví na temně modrý odstín.Po ukončení přídavků druhé reakiční složky se při teplotě -10 °C pokračuje dalších 10 minut v promíchávání neak-ční -směsi. Poté se při .teplotě okolí a vve vakuu oddestilují kyselina trifluoroctová a rozgpouštědlo. Zbytek po destilaci se smísí -s ledovou vodou a extrahuje se chloroformem. Po vysušení extraktu prostřednictvím bezvodého síranu sodného, odstranění rozpouštědla ve vakuu a krystalizaci zbytku tz -roztoku aceton/éter se získá 840 miligramů tj 70 teoretického výtěžku) j-J-l-hydroxy 219347-2,9,10-trimietoxyaporfinu ve formě krystalického, »červenohnědého trifluoroctanu. Teplota tání produktu 193 až 200 °C.Další podíl trifluoroctanu o hmotnosti 100 miligramů je možno zí.skat z matečného rozt-oku. Celkový výtěžek krysta 1 ic.kého produktu činí 78,5 0/0 teoretického množství.Při úpravě roztoku amoniakem a po krystalizaci z roztoku etanol/dietyléter se získa i-rtalikmildin ve formě černavých škryustalů.Teplota tání produktu 183 až 186 °C. Hmotové spektrum Mt 341Srovnávací pokus reakce s trifluoridem vanadyluPři tomto srovnávacím pokusu se nejprvn smísí 0,9 gramu 2,63 milimol i-7-hydroxy-B-metoxy-Z-metyl-l-vieratryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v 10 mililitrech kyseliny trifluorocrtové a mísí se po kapkách při teplotě -10 °C za neu-stálého míchání a vpod ochrannou atmosférou plynu během 5 minut s roztokem, který je tvořen 800 miligramy 6,4 milimol vtrifluoridu vanadylu rozpuštěného v 50 mililitrech kyseliny trifluoroctové.Reakční směs se dále -promíchavá po dobu 5 minut při teplotě -10 °C a portom se upraví způsobem popsaným výše. Krystalizací iz roztoku aceton/dietyléter se získa produkt S teplotou tání 185 až 195 °C.Chromatografickou analýzou na tenké vrstvě rozpouštědlo chloroform-metanol v poměru 95 5 objemových nolsič silikagel deltekce pomocí síranu ceritého/kyselina sírová bylo vzjišitěno, že vedle iytalikmidinu došlo ke zvzniku další sloučeniny s podobnou hodnotou RI. Přítomnost směsi sestávajíci v ,podstatě ze dvou látek byla též prokázána na základě spektrálních záznamů jaderné magnetické rezonance DMSO-D 6 a hmotové spektrometrie. Ion druhé sloučeniny má hodnotu m/e 357, její molekulova hmotnost je tedy o 16 jednotek vyšší.Na základě chemických a spektrálních vlastností byla latka identifikována jako iylł-hydroxytalikmidin.1 gram 3 milimol iLN-norkodaminu příprava viz I. Org. Ch-em., 41, 4049/1976 se roazpustí v 10 mililitrech kyseliny Itrífluoroctové a mĺlsĺ se po kapkách při teplotě -10 stupňů Celsia s .rolztokem 0,35 mililitru 0,57 gramu, 3,3 milimol trichlorldu vanadylu rozpuštěného V 5 mililitrech bezvodého metylénchlori-du. Mínsení .se provádí pod -ochrannou atmosférou plynu. Reakční směs se dalších 15 minut promíchäzvá při teplotě -l 0 stupňů Celsia. Po odpařeni reakční směsi, které se .provádí ve vakuu a při teplotě místnosti, se zbytek pňemístí do vody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se upraví obvyklým způsobem.Kryzstalizací z acetonu se získa 730 millgramů 55 výtěžek teoretické výtěžnosti reakce i -1-hydroxy-2,9,1 ~ 0-trimetoxy-N-noraporfinu ve formě trifluoroctanu. Teplota taní produktu 198 až 209 °C. Hmotovvé spektrum 327 M-CF 3 COOH Absorpce v infračervené oblasti 1670 cm Iaderná magnetické rezonance DMSO«a 5V postupu podle tohoto «přik 1 adu vse rozpustí 3 gramy 7,1 milimol i-N«trifluoracetyl-7 Jhydroxy-G-metoxy-l-veratryl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu viz . Org. Chem.,41, 4049/1976 v 30 mililitrech kyseliny trifluoroctové. Tento roztok se v průběhu 2 minut mísí po lkapkach při teplotě -10 °C pod atmosférou dusíku s roztokem 1,65 milllitru 3,03 gramu, 17,46 milimol) chloridu vanadylu v 15 mililitrech bezvodého metylénchloridu. Chromatografickou separací na tenké vrstvě se prokazuje, že už .po 5 minutách není v reakvčni směsi přítomno žádne množství výchozí látky.Reakční produkt .se upraví stejným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1 a krystalizací z roztoku aceton-disetyléter se získa ve dvou částech 2,64 gramu krystalického i-Natrifluoracetyl-1-hydroxy-2,9,10-trimetoxy-N-noraporfinu ve formě temně hnědých krystalů. To znamená, že výtěžek reakce tvoří 88 teoretického množství. Teplota tání produktu 210 až 222 °C. i2 gramy (4,9 milimol iJ-N-trlfluoracetyl-7-hydroxy-G-mietoxy-l- 3,4-metyléndioxybenzyl-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolinu ve směsi s 10 mililitry kyseliny tritluoroctové a 10 mililitry bezvodého metyłénchloridu se mísí po kapkäch při tieplotě -10 °C s roztokem 0,94 mililitru 1,73 gramu, 10 milimol chloridu vanadylu v 10 mililitrech berzvodébo metylénchloridu. Chromatografickou analýizou na tenké vrstvě se prokazuje, že již po 5 minutách veškerá výchozí látek zreagovala.Reakční .produkt se odpaří ve vakuu a rekrystalizací z roztoku metanol-aceton-voda se získa i-N-trifluoracetyl-l-hydr-oxy-Z-metoxy-SJO-metyléndioxy-N-noraporfin

MPK / Značky

Značky: 1-hydroxyaporfinů, derivátů, způsob, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-219347-zpusob-pripravy-derivatu-1-hydroxyaporfinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob přípravy derivátů 1-hydroxyaporfinů</a>

Podobne patenty