Cynnamylpiperazinové deriváty a jejich soli

Číslo patentu: 217261

Dátum: 15.07.1984

Autori: Grimová Jaroslava, Kopicová Zdenka, Protiva Miroslav

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález se týká nových 1-cinnamyl-4-(aminoacetyl)piperazinových derivátů a jejich solí, v jejichž molekulách je aminoskupina tvořena anilinovým, propionanilidovým a 4-hydroxy(nebo propienoxy)-4-aryl-piperidinovým zbytkem, přičemž v arylu může být substituce atomem chloru, fluoru nebo trifluormethylen. Látky podle vynálezu jsou nenarkotickými analgetiky, které mají v testech vyvolávání bolesti mechanickým nebo chemickým drážděním podobnou účinnost jako aminofenazon. Látky podle vynálezu lze připravit ze známého 1-cinnamylpiperazinu acylací chloracetylchloridem a následujícími substitučními reakcemi získaného 1-cinnamyl-4-(chloracetyl)piperazinu s anilinem nebo 4-hydroxy-4-arylpiperidiny
syntézy mohou být uzavřeny případnou acylací volné hydroxyskupiny nebo skupiny NH propionylchloridem.

Text

Pozerať všetko

Autorvynilczu PROTIVA MIROSLAV ing. dr. lux-sc., KOPICOVÁ 29 mm RNDr. .CSc., onxmovl JARQSLÄVA MUDr. CSc., PRAHAvynález ao týká nových 1-cínnam 3 l-4-(aminonchtyl)piperazinových dorivátů 1 jejich aoli, V jejichž molekulàch je minoekupina tvořeno onilinovýu, propionanílidovým o 4 ~hydroxy(nnbo propionoxy)-4 ~ory 1 piperiúínovým zbytkou, přičemž v orylu můžo být eubatituće ntomom chloru, fluoru nebo ~ A trífluornethylen. Látky podla vynälezu jaou nonarkotíckýui nnalgetiky, ktoré maji v testoch vyvolávání bolesti mechanickým nebo chemickým drâžděním podobnou účinnost jako amínofonozon. Látky podle vynáldzu lzo připravit zo známého 1-cinnamylpiperaainu ocylaci chloracetylchloridem i nàabodujícini aubatitučními ronkccmí ziskuného 1 hcinnnmyl-4-(ch 1 oracety 1)piperazinu s anilinem nebo 4-hydroxy-4-arylpíporiñiny syntezy mohou být uzavřeny přípndnouacylací volné hydroxyskupíny nebo skupiny NH pro píonylchloríion.Tento vynález se týká nových cinnomylpiperazínových derivátů obecného vzoree Ive kterém R 1 značí fenyl a R 2 otom vodiku nebo propionyl, nebo ve kterém celý zbytek NR 1 R je subetituovoný píporidyl obecného dílčího vzorce IIve kterém R 3 je atom vodiku nebo propionyl, R 4 je atom vodiku nebo trifluormethyl a R 5 je tom vodíku, chloru nebo fluoru, a jejich furmoceuticky nezávadných soli s anorganickými nebo organickými kyaelinamí.Látky podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli jsou nenarkotickými anelgetiky, která mají v testech mechanické a chemické annlgosie poďebný stupeň účinnosti jako amino. fenozon současně však nemají jeho vedlejši účinky. Tyto vlastnosti je-činí použitelnýmijako lěčivo. Vlastnosti látek podle vynálezu lze deložit těmito kenkretními daty Iwdrochloríd l-cinnamyl-4-/N-(propionanilido)acetyl/píperozin je velmi málotoxický. Jeho akutní jeúovatost u myší je vyjidřena střední smrtnou dávkou při orálnimpodání, LD 5 o cco l 5/kg. Orální dávka 183 mg/kg je střední účinnou dávkou látky v testumechanické analfezíe u myší (tlučka). v testu chemické anelgezie (drâždční íntroperitoneál ní aplikaci kyseliny octové u myši) je ED 5 o 74 mg/kg p.o. v tomtoteatu je nová látka üčinnější než amínofennzon (ED 5 ° 104 mg/kg p.o.).Dihydrochloríd 1-cinnumyl-4-(44 fonyl-4-hydroxypiperidinoocetyl)piperazinu má LD 5 ° u myší cen 0,6 g/kg p.o. Při orálním pecání je Enso v testu mechanické onalgezie 205 mg/kg,v testu chemické anulgezie 113 mg/kg.má orální LD 5 o u myší přibližně 0,5 g/kg. V testu chemické anulgezie je orální ED 5 o 62 mg/kg, takže látka je téměř dvakrát tak účinná jako amlnofenazon. vDímuleinát l-cinnamyl-4-(4-fenyl-4-prepionoxypiperídinoacetyl)piperazinu má erální LD 5 o u myší rovněž přibl. 0,5 g/kg. V testu chemické anolgezie je orálni ED 5 o 153 mg/kg.Postupy přípravy látek podle vynálezu jsou popsňny v přiklndech provedení. Vychází se při nich ze známého 1-cinnamylpiperazinu (T.Irikura o spol., J.MedChem. ll, Ból, l 2 § 8) který se v prvé řadě reokci s chlorncetylchleridem v chloroformu při teplotě místnoatipřevede na hydrechlorid chloracetylderivátu vzorce IIIRozklaiem roztokem notríunhydrogenkarbonàtu sezíská kryatalícká báze III, kteráse v eurověn tovu podrobí reakcím s aminy. Tak například reakçí s aniliuhm v vroucímbenzenu se ziaká příslušný oni 1 inoocety 1 Cev 51. Rookceníchlorocetylierivátu vzorceBolg. 577.977 u.s. 2.973.363 Brit. 881.893), 4 ~(4-fluokfonyl)piperídin-4 ~eLnm (üuland. přihl.65/10107 Chou, Abdtr. gj, 7154, łjáš) 8 4 í 4-chlor~ 3 ~trifluormethylteüyl)PĺpGrí ~ din~ 4-olaą (K.Šinde 1 oř aopoł. Collect.Čzecn.Chem.Commun.j§, 3879 L 2 lJ) ve vroucĺm chlaroformu oo zíokojí piporidinovúioríváty obecného vzorce I. Z látek obecného vzorce 1, jejichž otrukturo vykozujo přítomnost volné OH nebo NH skupiny, lze působením propíonylchlorídu připravít pŕíalušnć propionové estery nebo N-propíonylaeríváty, které jsou rovněž předmě ton vynílezu.Látky obecného vzorce I jaou bizickć povahy a noutralizaci kyaelinumi poskytují soli, z nichž něktozć dobäo krystalují n jeou vhodné k prováuční farmakologických testů u k přípravě lćkovýcn foron. Iientíta všech látok dále uváděnych byla zajištěná jednak analyooni, jednak všemi typy obvyklých apekter(UF, IČ, 1 H~NMR, hnotnoatni).zo nícháni vaří 2 hod pod zpětnýn chladičem a potom ee ponechá v klidu přes noc při teplotě níntnoati. Vyloučený hydrochlorid produktu se zfiltruje, rozloží se 50 ml 10-roztoku hydroxidu aoàného a báze se izoluje oxtrakci benuenem. Zpracováním extraktu se získá 2,2 5 (73 ) produktu tujícího při 14 àož 144 C. Po kryataliznci z benzenu tuje anolytícký vzorek při 144 až 146 °c.Výçhozi là(ch 1 oracetyl)-4-cinnomylpíperazin je novou látkou a přípraví se tímtozpůeoboo K nichanćnu roztoku 14,3 g 1-cínnonylpiporuzinu v 90 ml chloroformu se během20 minut při 5 Az 10 C přikape 8,0 g cbloracotylchloridu. Směa ae míchá 3 hod při teplotě níetnoetá ą ponochí se v klidu 43 n.a. Vyloučený hydrochloridprouuktu (17,0 g, 73 ) se zra« truje a přokryetoluje z chlorofornu teplota tání 174 až 177 C (jihnuti při lll C u nové ztuhnuti na jahlice). Rozkladem hydrochloridu naaýcenýn roztokom nutriumhydrogenknrbonátuo oxtŕokcí benzonen se ziaká surová pevnú báze 3 teplotou tání 98 už 104 .C, ktoré Io dílo uäíví boz čištění.K roztoku 6,2 g 1-(anilínoacetyl)-4-cinnomylpíperuzinu ve směsi 100 ul benzenu a 1 O nl chlorofornu ee zo níchání při 30 C přikapo roztok 1,75 g propionylchloriou v 10 nl benzonu. Sněo ao poton vaří 2 hod pod zpětnýn chludičem. Po ochlazeni so vyloučoný eurový hydrochlorio zfiltruje, rozloží so vodný anoniakon o surová bázo se izolujo oxtrakcí benzonem. Vyčiati so chromàtogrofií na 130 g kyeličníku hlinitého (neutrální, aktivita Il). Ziská ae 5,7 g (79 ) hologenní ołojovitá báze. Neutralizací roztoku báze v ocetonu roztokom chlorovodíku v etheru oo připroví hyiroehlorid tajíci zo rozkladu při 210 až 215 C (othanol). Neutrolízací báze kyselinou naleinovou v ethonolu se ziskú hydŕogonnoloinát, teplota tání 146 až 148 C (ethn nol).K míchanćou roztoku 4,9 8 4-fonylpiperidin-łvolu v 50 nl ohlorofornu oo behoo 30 ín přikope roztok 7,2 g 1-(ehlorocotyl)-4-cionooylpiporozinu ve 30 Il chloroforlu. Soěo oo veri 4 hod pod zpětnýu chladičoI,oipoří oe vo yokuu, zbytok oc rozloií 100 Il 10.roztoku uydroxiiu ooioího o oxtrohujo oe chloroformou. Zprocovánío extraktu oo ziekú 7.2 3 (67 ) produktu tajicího při § 35 oi 140 C. Rokryotolizoci oo ončoi othonolu o otheru eo ziekú~onolytícký proiukt o toplotou tini 137,5 oi 139,5 0. Bozi lze pŕovćot oeutrąlízací chlorovodiken jednak na nonohydrochloríd tojíci při 225,5 oi 227 G zo rozklodu (othonol-other), jednok na iíhydrlchlorii, ktorý kryetolujo ze ouěoi 97 otho nolu A otheru joko monohydrát, teplote tání 254 oz 255 °C.K roztoku 5.45 3 4-(4-fluortenyl)piperidin-4-olu v 50 nl chloroformu so přidú roztok 7,7 g 1-(chloroceťyl)-4-einnonylpiperozinu V 45 nl chlozofornu o eněe oo zproeuje podobné, Jak je to popsono v příklodu 3. Zieká eo 9,1 g (75 ) kryotolickó bázo, kurt po kryetolízovúní z ocetonu toje při 145.5 už 147 C. meutrolizočníni renkegmi lze připravít tyto solí bis(hydrogenllleinlt)-monohyďrlt, teplota tání 94 oz 97 C (othanol~ether) iíhydroohloríd-nonohyirát, teplota tání 243 až 245,5 C za rozk 1 odu(95 ďthanol).Příklai 5 1-Cinnunyl-4-14-chlor-3-trifluoroothylfonyl)-4-bydrokmpiperidino/ocotylpiporazin Roakco 2,3 3 4-(4-chlor-3-trifluornothylfenyl)piperidín-4-olu e 2,4 3 1-Šehlor ocetyl)-4 ~cinnamy 1 piporazinu ve 25 ml vrouçiho chloroformu poskytuje podobnł jakov přoieělých příkladeeh 2,6 g (54 ) surová báze, ktorá kryotaluje z benzonu a tojo pri 156 až 158 °G. Noutralizncí kyselinou noleinovou poskytuje bio(hydrogInno 1 einút) o teplotou tíní 151 až 154 C (aoeton-ethup).K roztoku 5,2 g 1-cinnonyl-4-/(4-hydroxy-4-renylpiporidíno)-ocotyl/äiporozinu o 1,0 g tríothylonínuv 25 Il chlorofornu oo zo níchćni n vnčjäího chlazení vodou přikopo 2,5 g propionylohloríĺu. Snio oo nicht 6 hod při teplote níotnooti, ponechá oo v kliiu přoe noc, potom oo protřopo oo 150 nl nooyeenćho ŕoztoku-uhlíčitanu Qrooelneho o oxtrohuje oo chlororornoo. Extrokt oo prooyjo vodou, vyeusi oironoo hoŕočnatýo o odpařf. Zbytek oe chromatograrujo na eloupei 250 g kyolíčniku hlinítoho. Eluei benzonon, ko kterćnu oo přidú É 5 chlorofornu, oe zíokí 2,8 g (ÁB 5) hooogenni olejovitě báze.meutrolízucí kyselinou naleinovou v aeotonu oo ziokú biI(hyirogonooleinút) e toplotou tání 184 až 186 c (ethanol).

MPK / Značky

Značky: jejich, deriváty, cynnamylpiperazinové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/5-217261-cynnamylpiperazinove-derivaty-a-jejich-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Cynnamylpiperazinové deriváty a jejich soli</a>

Podobne patenty