Syntéza substituovaných derivátov pyrazolín karboxamidínu

Číslo patentu: E 16994

Dátum: 27.01.2011

Autori: Barf Gerrit, Den Hartog Arnold, Loevezijn Van Arnold, Lange Josephus

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

SYNTÉZA SUBSTITUOVANÝCH DERIVÁTOV PYRAZOLÍN KARBOXAMIDÍNU0001 Tento vynález sa týka organickej chémie, predovšetkým postupu pre prípravu zlúčeniny derivátov pyrazoIín-karboxamidínu, známych ako potentných 5-HTs antagonistov. vynález sa týka aj nových medzistupňov týchto zlúčenín.0002 Deriváty suIfonylpyrazolín-karboxamidínu ako potentní 5-HTe antagonisti boli prvý raz zverejnené vo W 0 2008/034863, súvisiace (hetero)arylsulfonylpyrazolín karboxamidíny s rovnakým farmaceutickým účinkom boli zverejnené vo W 0 2009/115515, Metódy syntézy zverejnené v týchto patentových prihláškach majú primerané výnosy, ale nie sú celkom vhodné pre syntézu na stupnici požadovanej pre liečivá v klinickom vývoji, nie to ešte na stupnici požadovanej pre predávané liečivá.0003 Zámerom tohto vynálezu bol vývoj novej metódy syntézy derivátov sulfonylpyrazolínkarboxamidínu so zlepšenou atómovou efektivitou Trost, B.M. Science 1991, 254,1471 Sheldon, R.A. Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1233 a vyšším výnosom v porovnaní so známymi metódami, s použitím bežne dostupných alebo dosiahnuteľných stavebných blokov za miernych reakčných podmienok, a s obmedzením použitia a uvoľňovania0004 Zistilo sa, že nová atómovo efektívnejšia metóda syntézy vyprodukovala(aryI)deriváty sulfonylpyrazolín-karboxamidínu v podstatne vyšších výnosoch než známe metódy za miernejších podmienok a s vylepšeným výnosom. vynález sa wka procesu pre prípravu zlúčeniny so vzorcom (I)alebo tautoméru, stereoizoméru, alebo farmaceutický akceptovateľnej soli ktoréhokoľvek z vyššie uvedených, pričom- R 1 je vybraný z vodiku alebo alkyI(C.-4) skupiny, voliteľne substltuovanej jedným až tromi fluoridovými ligandmi alebo hydroxy skupinou,- R 2 predstavuje vodík alebo aIkyl(C 1.4) skupinu, voliteľne substituovanú jedným až tromi fluoridovými ligandmi, hydroxy skupinu, benzyloxymetyl skupinu, amino skupinu, monometyl amino skupinu, dimetylamino skupinu alebo Boc-, Fmoc- aleboCbz-chránenú amino skupinu, ktorej aIkyl(C) skupina môže obsahovat keto 1skupinu, suIfonyI skupinu alebo atóm N, O alebo S,- R 3 predstavuje vodík alebo alkyl(C) skupinu, voliteľne substituovanú jedným až tromi fluoridovými ligandmi, hydroxy skupinu, benzyloxymetyl skupinu, amino skupinu, monometyl amino skupinu, dimety|amino skupinu alebo Boc-, Fmocalebo Cbz-chránenú amino skupinu, ktorej alkyl(C 1.4) skupina môže obsahovať keto skupinu, suIfonyI skupinu alebo atóm N, O alebo S, alebo R 1 a R 2, spolu s atómami uhlíka označenými a a b tvoria Cas-cykloalkylový kruh,voliteľne substituovaný jedným až tromi fluoridovými ligandmi, hydroxy skupinou alebo alkyl(C) skupinou, alebo, R 2 a R 3, spolu s atómom uhlíka označeným b tvoria C-cykIoaIkylový kruh,voliteľne substituovaný jedným až štyrmi fluoridovými Iigandmi, jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo hydroxy skupinou, aleboR a R 3, spolu s atómom uhlíka označeným b tvoria CM-heterocykloalkylový kruh,voliteľne substituovaný jedným až štyrmi fluoridovými ligandmi, jednou alebo dvomi metylovými skupinami, benzyl skupinou alebo hydroxy skupinou,- R 4 predstavuje vodík alebo alkyl(C 1.4) skupinu, voliteľne substituovanú jedným až tromi fluoridovými ligandmi alebo hydroxy skupinou, alebo R 4 predstavuje monocyklickú arylovú alebo heteroarylovú skupinu voliteľne substituovanú jedným až piatimi substituentmi Q, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybrané zo halogén,trifluorometyl, trifluorometoxy, kyano, 01-3 -alkyl, Cm-alkoxy, hydroxy, amino,acetyl, acetamido, trifluoroacetamido, -CONHZ, -SO 2 NH 2 alebo -CO 2 H, alebo R 3 a R 4, spolu s atómami uhlíka označenými b a c tvoria Cwcykloalkylový kruh,voliteľne substituovaný jedným až štyrmi fluoridovými Iigandmi, jednou alebo dvomi metylovými skupinami alebo hydroxy skupinou, alebo R 3 a R 4, spolu s atómami uhlíka označenými b a c tvoria Cu-heterocykloalkylový kruh, voliteľne substituovaný jedným až štyrmi fluoridovými Iigandmi, jednou alebo dvomi metylovými skupinami,benzyl skupinou alebo hydroxy skupinou,- R 5 predstavuje vodík alebo metyl,- R 5 je vybraný z atómu vodiku, alebo alkyl(C 14) skupiny, voliteľne substituovanej jedným až tromi fluoridovými ligandmi alebo hydroxy skupinou,- R 7 predstavuje monocyklickú, alebo kondenzovanú-bicyklickú aromatickú alebo hetero-aromatickú skupinu, ktorej skupiny nie sú substituované alebo sú substituované jedným až piatimi substituentmi Q, tak ako je to definované vyššie,alebo R 7 predstavuje Z-aryl-etenyl skupinu alebo 2-aryl-etynyl skupinu, alebo R 7 predstavuje piperidinylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až štyrmi fluoridovými ligandmi alebo CF 3 skupinou, alebo R 7 predstavuje 2,3-dihydroindolylovú skupinu alebo benzimidazol-2-ón skupinupričom R 1, R 2, R 3, R a R 5 majú také významy, ako sú uvedené vyššie, s izotiokyanatanom so vzorcom R 6-NCS, pričom Re má taký význam ako je uvedené vyššie, pre získanie substituovaného 4,5-dihydro-(1 H)-pyrazol-1-amidu kyseliny karbotiovej so vzorcom (llla) alebo tautoméru substituovanej 4,5-dihydro-(1 H)-pyrazol-1 kyseliny karboximidotiovej so vzorcom (III°)(ii) reakcia ziskanej zlúčeniny so vzorcom (Illa) alebo (lllb), s alkyiačným reagentom so všeobecným vzorcom R-L, pričom R predstavuje lineárnu (C,5)-aIkylovú skupinu a L predstavuje odstupujúcu skupinu, sú vhodne vybrané zo Br, Cl alebo I, pre získanie zlúčeniny so vzorcom (IV)(iii) reakcia ziskanej zlúčeniny so vzorcom (IV) s derivátom sulfonamidu so vzorcom R 7 SO 2 NH 2, pričom R 7 má taký význam ako je uvedené vyššie, pre získanie zlúčeniny so vzorcom (l)0005 V kroku (i) sú reaktanty, ako voľné bázy alebo soli daného, rozpustené vo vhodnom rozpúšťadle, vhodne polárnom rozpúšťadle, najvhodnejšie (C,.g)-aIkohole, alebo zmesi daného, voliteľne obsahujúcom vodu. Reakcia je vhodne vykonávaná pri zvýšenej teplote, najvhodnejšie pri refluxnej teplote, počas približne 1-16 hodín, vhodne od približne 2,5 do približne 5 hodín.0006 Aj v kroku (ii) reaktanty, ako voľné bázy alebo soli daného, sú rozpustené vo vhodnom rozpúšťadle, vhodne polárnom rozpúšťadle, takom ako acetonitril, metyl elyl ketón, a (Cid-alkohole, alebo zmesi polárnych rozpúšťadiel, najvhodnejšie metanolealebo acetonitrile. Reakcia je vhodne vykonávaná pri zvýšenej teplote, ale môže byt vykonávaná aj pri izbovej teplote. Je uprednostňovaná teplota medzi približne 40 °C a približne 50 °C. Najvhodnejšia jereakčná teplota 50 °C. Reakčný čas je medzi približne 1 a približne 5 hodín. Preferované alkylačné reagenty so všeobecným vzorcom R-L, pričom R predstavuje lineárnu (01.3) 3alkylovú skupinu a L predstavuje odstupujúcu skupinu, sú vhodne vybrané zo Br, Cl alebo I, sú metylhalogenidy. Najvhodnejšl je metyljodid.0001 V kroku (iii) reaktanty, ako voľné bázy alebo soli daného, sú rozpustené vo vhodnom rozpúšťadle, vhodne polámom rozpúšťadle, najvhodnejšie acetonitrile. Reakcia je vhodne vykonávaná pri zvýšenej teplote, vhodne pri refluxnej teplote, počas približne 16-72 hodín, vhodne počas približne 10 až do približne 16 hodin.0008 Vynález sa týka racemátov, zmesí diastereomérov ako aj individuálnych stereoizomérov zlúčeniny so vzorcom (I). Vynález sa týka aj E izoméru, Z izoméru a E/Z zmesi zlúčeniny so vzorcom (l) a ich solí. Vynález sa týka aj racemátov, zmesí diastereomérov ako individuálnych stereoizomérov zlúčeniny so vzorcom (llla), (l|l°) a (IV) a soľných foriem zlúčeniny so vzorcom (lll°), (Illb) a (IV).0009 Vynález sa týka aj procesu pre prípravu zlúčeniny so vzorcom (l) pričom- R 2 predstavuje vodik alebo aIkyl(C.3) skupinu, voliteľne substituovanú jedným až tromi fluoridovými ligandmi alebo hydroxy skupinou,- R 3 predstavuje vodik alebo aIky|(C 1-3) skupinu, voliteľne substituovanú jedným až tromi fluoridovými ligandmi alebo hydroxy skupinou, alebo R 1 a R 2, spolu s atómami uhlíka označenými a a b tvoria Csg-cykloalkylový kruh,alebo, R 2 a R 3, spolu s atómom uhlíka označeným b tvoria Cu-cykloalkylový kruh,voliteľne substituovaný jedným až štynni fluoridovými ligandmi alebo hydroxy skupinou, alebo R 2 a R 3, spolu s atómom uhlíka označeným b tvoria CH-heterocykloalkylový kruh,voliteľne substituovaný metylovou alebo benzylovou skupinou alebo hydroxy skupinou,- R., predstavuje vodik alebo alkyl(C 1-7) skupinu, alebo R 4 predstavuje monocyklickú arylovú alebo heteroarylovú skupinu voliteľne substituovanú jedným až tromi substituentmi Q, tak ako je to definované vyššie, alebo R 3 a R 4, spolu s atómami uhllka označenými b a c tvoria Ces-cykloalkylový kruh,alebo R 3 a R 4, spolu s atómami uhlíka označenými b a c tvoria Cu-heterocykloalkylový kruh, voliteľne substituovaný metylovou alebo benzylovou skupinou,- Re je vybraný z vodíku alebo aIkyI(C 1-3) skupiny, voliteľne substituovanej jedným až tromi fluoridovými ligandmi,- R 7 predstavuje monocyklickú, alebo kondenzovanú-bicyklickú aromatickú alebo hetero-aromatickú skupinu, ktorej skupiny nie sú substituované alebo sú substituované jedným až piatimi substituentmi Q, tak ako je to definované vyššie,alebo R 7 predstavuje 2-aryl-etenyl skupinu alebo 2-aryl-ethynyl skupinu, alebo R 7 predstavuje piperidinylovú skupinu, alebo R 7 predstavuje 2,3-dihydroindolylovú skupinu alebo benzimidazol-2-ón skupinu

MPK / Značky

MPK: C07D 409/04, C07D 231/06, C07D 513/10, C07D 231/54, C07D 491/107, C07D 409/12

Značky: derivátov, syntéza, substituovaných, karboxamidínu, pyrazolín

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/49-e16994-synteza-substituovanych-derivatov-pyrazolin-karboxamidinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Syntéza substituovaných derivátov pyrazolín karboxamidínu</a>

Podobne patenty