Použitie dihydroimidazolónov pri liečení epilepsie u psov

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka substituovaných dihydroimidazolónov, predovšetkým l-(4-chlórfenyl)-4-(4-morfolinyl)-2,5-dihydro-lH-ímidazol-2-ónu (AWD 131-138) alebo jeho fyzíologicky prijateľných solí na použitie pri liečení epilepsie u psov.0002 Záchvatové choroby sú najčastejšími intrakraniálnymi ochoreniami ľudí azvierat,predovšetkým psov a mačiek (OLIVER 1980, SCHWARTZ-PORSCHE 1984, LÓSCHER et al. 1985, FREY 1989). U psov rovnako ako u ľudí majú záchvatové choroby odhadovanú morbiditu 0,5 - 1 (US Department of Health, Education and Welfare 1977, JANZ 1979,LÓSCHER et al. 1985, KERÄNEN and RIEKKINGEN 1988, FORRESTER et al. 1989,SRENK et al. 1994). Pre epilepsiu sa používajú rozličné Synonymá, opisujú však náhle,nadmemé prechodné paroxyzmálne neuronálne výboje v mozgovej kôre (LÓSCHER 1993,JAGGY and STEFFEN 199521). V pochopení základného mechanizmu bol urobený význarrmý pokrok. Bolo opísané porušenie rovnováhy medzi inhibičnými (BURNHAM 1989, LÓSCHER 1989) a excitačnými neurotransmitermi (MCNAMARA 1988,DINGLEDINE et al. 1990) (FENNER and HAAS 1989). Javí sa, že signiñkantnú úlohu v patogenéze epilepsie hrajú tiež zmenené funkcie receptorov iónových kanálikov a neurotransmiterov (OWENS and KRIEGSTEIN 2001).0003 Záchvaty sú klasifikované ako bud parciálne alebo generalizované Záchvaty stonickou, klonickoualebo tonicko-klonickou aktivitou, salebo bez straty vedomia(SCHWARTZ-PORSCHE 1984). Epilepsia je deñnovaná ako idiopatická, ak klinickými apatologickýmí vyšetreniami nie je možné definovat žiadne základné príčiny(CUNNINGHAM 1971, DE LAHUNTA 1983, MONTGOMERY and LEE 1983,SCHWARTZ-PORSCHE 1984 and CHRISMAN 1991). Symptomatícká epilepsia je spôsobená buď intrakraniálnou léziou alebo extraneurálnou, metabolickou poruchou(JAGGY and STEFFEN 1995 b and c, PODELL et al. 1995, JAGGY and HEYNOLD 1996). Upsov je idiopatická epilepsia diagnostikovaná vpribližne 45 prípadoch so záchvatovými chorobami (JAGGY and STEFFEN, 1995 a and c), a u 5,3 - 8,0 všetkých psov s ochorením nervového systému (SCHWARTZ-PORSCHE 1994, BERNARDINI and JAGGY 1998). Vo väčšine prípadov sa u psov s idiopatickou epilepsiou pozorujú generalizované záchvaty (80-90 ) (SCHWARTZ-PORSCHE 1984, LÓSCHER et al. 1985,BRAUND 1986, CENTER 1986, JAGGY and STEFFEN, 1995 c). môžu sa však tiež vyskytovať parciálne záchvaty (BREITSCI-IWERDT et al. 1979). Aktivita záchvatov u psovsidiopatickou epilepsiou zvyčajne začína vo veku 1-3 roky (CROFT 1965,CUNNINGHAM 1971, DE LAHUNTA 1983, FORRESTER et al. 1989, OLIVER and LORENZ, 1993). U niektorých plemien bola preukázaná dedičnost (OLIVER 1987,CHRJSMAN 1991, OLIVER and LORENZ, 1993, JAGGY and STEFFEN, 1995 a).0004 U psov je možne úspešne ako dlhodobú liečbu používať len niekoľko antiepileptických liečiv, ako je fenobaxbital, primidón abromid draselný (SCHWARTZ-PORSCHE 1984, FREY and SCHWARTZ-PORSCHE 1985, FREY 1986, SCHWARTZ-PORSCHE and JÚRGENS 1991, LÓSCHER 1994).0005 Avšak výsledok liečby nie je vo všetkých prípadoch uspokojivý. Približne v jednej tretine prípadov sa pozoruje farmakorezistencia (SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1982,FREY and SCHWARTZ-PORSCHE 1985, LÓSCHER et al. 1985, LÓSCHER andfenobarbitalu sa môžu vyskytnúť príslušné primidónové vedľajšie účinky, ako je nadmemý útlm, ataxia, kompulzívna stimulácia srdca, slabosť, polyfágia, polydipsia a polyúria(SCHWARTZ-PORSCHE et al. 1982 and LÓSCHER 1995). Často sa pozoruje zvýšenie pečeňových enzýmov (LÓSCHER 1995). Liečenie bromidom draselným môže spôsobovať únavu, anorexiu, obstipáciu, gastritídu a lézie kože (LÓSCHER 1995).0006 Na liečenie epilepsie u psov sa nemôžu použiť žiadne antiepilcptické liečivá, ako je gabapentin alebo larnotrigine, zdôvodu nepostačujúceho polčasu (LÓSCHER 1994),dokonca ani vtedy, ak by boli schopné upsov úspešne potláčat záchvaty vyvolané konvulzívnymi toxínmi (toxínmi spôsobujúcimi kŕče) ako je pentyléntetraziol (PTZ). Ďalším príkladom takýchto liečiv je abecarnil (Löscher et al., 1990), oktorom sa preukázala, že potláča záchvaty vyvolané vplyvom PTZ, ale ktorý sa nemôže použiť na liečenie epilepsie. V súčasnosti dostupne živočíšne modely sa teda môžu použit v podstate na testovanie, či príslušné liečivo môže alebo nemôže vykazovať potenciál stať sa antikonvulzívnym prostriedkom, takéto testy však nemôžu predikovať klinickú účinnost liečiva. Problém krátkeho polčasu je dokonca ďalej zhoršený skutočnosťou, že pasážčrevarni je u psov rýchlej šia než u človeka.0007 Pred nedávnom sa začala klinická štúdia testovania antiepileptickej aktivity phenytoinu, jedného z najstarších antikonvulzívnych prostriedkov, podávaného vo formulácii s predĺženým uvoľňovaním. Táto štúdia však nepreukázala postačujúcu aktivitu. Tentovýsledok sa dal očakávať z dôvodu rýchlej pasáže črevom u psov, z tohto dôvodu je použitieforrnulácií spredĺženým uvoľňovaním neúspešne. Ďalšia klinická štúdia upsov sa uskutočnila spoužitim vigabatrinu (Specia 1 e et al., 1991). Táto zlúčenina bola zvolená zdôvodu jej mechanizmu účinku. Mechanizmus účinku zahmuje ireverzibilnú inhibícíu metabolickej dráhy kyseliny gamma-aminobutánovej. Vzhľadom na ireverzibilnú povahu alebo mechanizmus sa teda očakávalo, že toto liečivo bude vykazovať aktivitu nezávisle od prítomnosti dlhého polčasu. Je známe, že jednoduché dávky íreverzibilne blokujú metabolickú degradáciu kyseliny gamrna-aminobutánovej. Avšak táto štúdia bola neúspešnáz dôvodu neprij ateľných vedľajších účinkov tohto liečiva u psov.0008 Vzhľadom na tieto informácie je zrejmá potreba nových antiepileptíckých liečiv pre psy. Je potrebné, aby takéto nové liečivá boli účinné pri liečení epilepsie u psov trpiacich epilepsiou (t.j. pacientov). Takéto liečivá by mali byt tiež účinné predovšetkým upsov trpiacich epilepsiou, ktoré nemožno liečiť dostupnou medikáciou. Okrem toho je potrebné,aby takéto liečivá vykazovali lepší profil vedľajších účinkov, t.j. mali by po liečbe poskytovať menej vedľajších účinkov.0009 AWD 131-138 1-(4-ch 1 órfenyl)-4-(4-morfolinyl)-2,5-dihydro-lH-imidazol-2-ón je nove liečivo s antikonvulzívnymi a anxiolytickými účinkami (Rostock et al., 1998 a-d W 0 97/09314). Ukázalo sa tiež, že liečivo zvyšuje prahovú úroveň chemicky vyvolaného záchvatu v intravenóznom pentyléntetrazolovom (PTZ) teste záchvatu u myši a psov. U psov 20 mg/kg p.o. zvyšovalo prahovú úroveň záchvatu o 39 a 40 mg/kg p.o. zvyšovalo prahovú úroveň záchvatu o 118 (Bialer et al., 1999). Aktivita prahovej úrovne záchvatu upsov vteste PTZ zostávala stabilná počas liečby pri použití 5 mg/kg dvakrát denne p.o. počas 4 týždňov (Bialer et al., Epilepsy Research, vol. 43 2001 11-58). Avšak,ako už bolo uvedené, tento model nie je prediktorom klinickej aktivity liečiva upsov trpiacich epilepsiou. V tomto PTZ teste sa liečivá podávali orálne a v defmovanom časovom bode po podani liečiva sa PTZ podával infúzne i.v. až do vyvolania prvého záchvatu, ako sú klonické zášklby. Dávka PTZ potrebná na vyvolanie takýchto zášklbov, odstupňovaná podľa telesnej hmotnosti, je definovaná ako konvulzívna prahová úroveň. Účinky liečiva sa hodnotili porovnaním konvulzívnej prahovej úrovne u liečivom liečených zvierat s prahovou úrovňou v kontrolných experimentov s liečbou len vehikulom. Účinok liečiva je vyjadrený ako percentuálne zvýšenie konvulzívnej prahovej úrovne. Zatiaľ čo toto je model udávajúci určitú aktivitu pri záchvate, ako je správanie, PTZ nevyvoláva epilepsiu u psov,čím limituje predikciu takýchto modelov pri chorých zvieratách. Okrem toho, vzhľadom nastriktnú koreláciu medzi podávaním testovaného liečiva a infúziou PTZ, údaje nenaznačujú,či testované liečivo môže poskytovať postačujúce dlhodobé hladiny vplazme, tak aby chránili zviera pred záchvatmi počas dňa, ak sa podáva nie viac ako jedenkrát až trikrát0010 Mechanizmus účinku AWD 131-138 nie je až doteraz úplne vysvetlený. Veľmi nízka añnita pre benzodiazepínove väzbové miesto GABAA receptora sa zistila pri rozsiahlom skríningu receptorov. Elektrofyziologické štúdie spoužitím rozličných komplexov klonovaných ľudských GABA receptorov naznačujú, že AWD 131-138 pôsobí ako parciálny agonista snŕzkou añnitou na benzodiazepínovom receptore bez selektivity subtypu. Maximálna stímulácia dosiahnutá sAWD 131-138 dosiahla len 20 účinku diazepamu. Antagonista špecifického receptora, flumazenil, sa použil na stanovenie príspevku interakcie benzodiazepínového receptora pre farmakologickú aktivitu. Antikonvulzívna aktivita AWD 131-138 by mohla byt čiastočne antagonizujúca,aanxiolytická aktivita bola plne antagonizujúca pri spoločnom podávaní s flumazenom. Rozsah antagonizmu v teste záchvatu a úzkosti bol porovnateľný s účinkom Ílumazenilu na antikonvulzivnu a anxiolytickú aktivitu diazepamu. Tieto údaje naznačujú, že napriek nízkej afinite anízkej intrinzickej aktivite, interakcia AWD 131-138 s benzodiazepínovým receptorom môže byť hlavným mechanizmom farmakologickej aktivity. Avšak psychofarmakologický profil AWD 131-138 sa významne odlišuje od známych benzodiazepinových agonistov. V štúdii diskriminácie liečiva, opice neidentifikovali AWD 131-138 ako benzodiazepínu podobný, ako to identiñkovali pri midazolame a diazepame. Tento nedostatok benzodiazepínu podobnej psychofarmakológie pretrváva tiež pri vlastnom podávaní vzoru (paradigma), kde AWD 131-138, odlišný od celkových benzodiazepínových agonistov, nebol náhradou za kokain. Tento nedostatok benzodiazepínu podobnej psychofarmakológie môže súvisieť s čiastkovou agonistickou aktivitou s nízkou intrinzickou aktivitou. Taktiež sa zistilo, že AWD 131-138 vykazuje slabý účinok blokovania vápnikových kanálikov. Tento mechanizmus môže prispievať k antikonvulzívnej aktivite0011 Vo vedeckej publikácií W.B.Thomas, Veterinary clinics of north America Small animal practice, vol. 30 (1) 2000 183-206, je opísaných niekoľko antiepileptických režimov, z ktorých liečenie fenobarbitalom alebo bromidom je opísané ako použiteľné priidiopatickej epilepsii psov. Uvádza sa však, že liečenie psov fenobarbitalom je sprevádzané

MPK / Značky

MPK: A61K 31/5375, A61P 25/00

Značky: liečení, použitie, dihydroimidazolónov, epilepsie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/47-e4950-pouzitie-dihydroimidazolonov-pri-lieceni-epilepsie-u-psov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie dihydroimidazolónov pri liečení epilepsie u psov</a>

Podobne patenty